Neurokinin-1 receptor
Fosaprepitant (1 mg/mL in 0.9 % sodium chloride injection solution) was combined in binary or tertiary fashion with therapeutic-dose preparations of a 5-HT3 antagonist (ondansetron, granisetron, palonosetron, or tropisetron) and/or a corticosteroid (dexamethasone sodium phosphate or methylprednisolone sodium succinate). For diluent compatibility assessment, fosaprepitant was also prepared 1 mg/mL in 0.9 % sodium chloride injection solution, water for injection, or 5 % dextrose injection solution. After 24-h storage under ambient conditions, samples were assayed for degradation[3].
Fosaprepitant is a neurokinin Type 1 receptor (NK1R) antagonist. It is a water-soluble prodrug of aprepitant. [1]

福沙匹坦（0.9%氯化钠注射液中的1mg/mL）以二元或三元方式与5-HT3拮抗剂（昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼或托烷司琼）和/或皮质类固醇（地塞米松磷酸钠或甲基泼尼松龙琥珀酸钠）的治疗剂量制剂联合使用。对于稀释剂相容性评估，还制备了1 mg/mL的福沙匹坦，溶于0.9%氯化钠注射液、注射用水或5%葡萄糖注射液中。在环境条件下储存24小时后，对样品进行降解分析[3]。

Fosaprepitant（30 mg/kg；腹腔注射；每日；持续 7 天）可减弱大鼠对吗啡的耐受性并增强其镇痛作用[1]。动物模型：Sprague-Dawley 大鼠[1] 剂量：30 mg/kg 给药方法：腹腔注射，每日，持续 7 天 结果：与对照组相比，吗啡的镇痛作用增强。

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在 Sprague-Dawley 大鼠中，单独皮下注射吗啡（10 mg/kg，每日两次）在第 1 天产生了显著的镇痛作用，但在第 4 天减弱，表明产生了耐受。 [1]
与对照组（生理盐水）相比，单独腹腔注射 fosaprepitant（30 mg/kg，每日一次）未产生任何显著的镇痛作用。 [1]
将 fosaprepitant（30 mg/kg，腹腔注射，每次吗啡注射前 30 分钟）与吗啡（10 mg/kg，皮下注射，每日两次）联合给药 7 天，显著减弱了吗啡耐受的发展。联合给药组在第 1 天 (P < 0.01) 和第 3 天 (P < 0.001) 显示出比单独吗啡组更高的镇痛效果（通过热板试验中的最大可能效应百分比 %MPE 测量），并且从第 1 天到第 4 天均高于对照组 (P < 0.001)。 [1]
脊髓（颈膨大）的免疫组织化学分析显示，与所有其他组相比，吗啡 + fosaprepitant 联合治疗组脊髓背角浅层（I-II层）中 P 物质 (SP) 的表达显著增加 (P < 0.001)。降钙素基因相关肽 (CGRP) 的表达在任何治疗组中均未发生显著改变。 [1]

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在 Sprague-Dawley 大鼠中，单独皮下注射吗啡（10 mg/kg，每日两次）在第 1 天产生了显著的镇痛作用，但在第 4 天减弱，表明产生了耐受。 [1]
与对照组（生理盐水）相比，单独腹腔注射 fosaprepitant（30 mg/kg，每日一次）未产生任何显著的镇痛作用。 [1]
将 fosaprepitant（30 mg/kg，腹腔注射，每次吗啡注射前 30 分钟）与吗啡（10 mg/kg，皮下注射，每日两次）联合给药 7 天，显著减弱了吗啡耐受的发展。联合给药组在第 1 天 (P < 0.01) 和第 3 天 (P < 0.001) 显示出比单独吗啡组更高的镇痛效果（通过热板试验中的最大可能效应百分比 %MPE 测量），并且从第 1 天到第 4 天均高于对照组 (P < 0.001)。 [1]
脊髓（颈膨大）的免疫组织化学分析显示，与所有其他组相比，吗啡 + fosaprepitant 联合治疗组脊髓背角浅层（I-II层）中 P 物质 (SP) 的表达显著增加 (P < 0.001)。降钙素基因相关肽 (CGRP) 的表达在任何治疗组中均未发生显著改变。 [1]

Sprague-Dawley 大鼠
\n30 mg/kg
\n腹腔注射，每日一次，持续 7 天

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\nSprague-Dawley 大鼠连续 7 天腹腔注射吗啡（10 mg/kg，每日两次）和/或福沙匹坦（30 mg/kg，每日一次）。采用热板试验评估疼痛阈值。通过免疫组织化学方法评估这些大鼠脊髓中 SP 和降钙素基因相关肽 (CGRP) 的表达。[2]

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\n福沙匹坦（也称为 MK-0517 和 L-758,298）是阿瑞匹坦的水溶性磷酸前药，静脉注射后，在普遍存在的磷酸酶的作用下，可在 30 分钟内转化为阿瑞匹坦。由于福沙匹坦能迅速转化为活性形式（阿瑞匹坦），115 mg 福沙匹坦的 AUC 值与口服 12 mg 阿瑞匹坦的 AUC 值相同，预计福沙匹坦的止吐效果也与阿瑞匹坦相似。临床研究表明，福沙匹坦可作为阿瑞匹坦口服胶囊的静脉替代疗法。一项针对健康受试者的研究表明，在最终药物浓度为 1 mg/ml 时，115 mg 福沙匹坦的耐受性良好，且其 AUC 值与 125 mg 阿瑞匹坦具有生物等效性。美国FDA、欧盟和澳大利亚当局已批准在为期3天的口服阿瑞吡坦治疗方案中，于第1天给予115 mg剂量的福沙吡坦，并在第2天和第3天继续口服阿瑞吡坦。福沙吡坦可能是一种有效的口服阿瑞吡坦的肠外替代疗法。需要进一步研究以明确福沙吡坦在预防化疗引起的恶心呕吐（CINV）方面的作用，并确定可替代口服阿瑞吡坦的最佳给药方案[2]。

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\n动物：使用雄性Sprague-Dawley大鼠（n=24，约250 g）。[1]
\n分组和给药：将大鼠分为四组（每组n=6）。第一组（对照组）：皮下注射生理盐水，每日两次。第二组（吗啡组）：皮下注射硫酸吗啡（10 mg/kg），每日两次。第三组（福沙匹坦组）：每日一次腹腔注射福沙匹坦（30 mg/kg）。第四组（联合用药组）：每日一次腹腔注射福沙匹坦（30 mg/kg）和皮下注射吗啡（10 mg/kg），每日两次。联合用药组中，每次吗啡注射前30分钟注射福沙匹坦。治疗持续7天。[1]
\n疼痛评估（热板试验）：使用设定温度为52.5°C的热板装置评估镇痛效果。试验于上午进行，分别在注射生理盐水、福沙匹坦或吗啡后40分钟进行（对应于吗啡的峰值效应时间）。记录达到行为终点（舔舐后爪或跳跃）的潜伏期（以秒为单位），并设定40秒的截止时间以防止组织损伤。该测试以5-7分钟的间隔重复三次，并取平均潜伏期。测试每隔24小时进行一次。数据经标准化处理，并以最大可能效应百分比（%MPE）表示。[1]
\n组织采集和分析：第8天，对大鼠进行麻醉和灌注。取出颈髓。切取横切片（20 µm），并进行免疫组织化学处理，以检测浅层背角（I-II层）中P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）的表达。进行图像分析以量化免疫反应性。 [1]
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\n动物：本研究使用雄性Sprague-Dawley大鼠（n=24，体重约250 g）。[1]
\n分组和给药：将大鼠分为四组（每组n=6）。第一组（对照组）：皮下注射生理盐水，每日两次。第二组（吗啡组）：皮下注射硫酸吗啡（10 mg/kg），每日两次。第三组（福沙匹坦组）：腹腔注射福沙匹坦（30 mg/kg），每日一次。第四组（联合用药组）：同时注射福沙匹坦（30 mg/kg，腹腔注射），每日一次，以及吗啡（10 mg/kg，皮下注射），每日两次。在联合用药组中，每次注射吗啡前30分钟注射福沙匹坦。治疗持续7天。 [1]
\n疼痛评估（热板试验）：使用设定温度为 52.5°C 的热板装置评估镇痛效果。试验于上午进行，分别在注射生理盐水、福沙匹坦或吗啡后 40 分钟进行（对应于吗啡的峰值效应时间）。记录达到行为终点（舔舐后爪或跳跃）的潜伏期（以秒为单位），并设定 40 秒的截止时间以防止组织损伤。试验以 5-7 分钟的间隔重复三次，并取平均潜伏期。试验每隔 24 小时进行一次。数据经标准化处理，并以最大可能效应百分比 (%MPE) 表示。[1]
\n组织采集和分析：在第 8 天，对大鼠进行麻醉和灌注。取出颈髓。切取20 µm厚的横切片，进行免疫组织化学染色，以检测脊髓背角浅层（I-II层）中P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）的表达。采用图像分析法对免疫反应性进行定量分析。[1]

吸收、分布和排泄
阿瑞吡坦主要通过代谢消除；阿瑞吡坦不经肾脏排泄。阿瑞吡坦可分泌至大鼠乳汁中。尚不清楚该药物是否会分泌至人乳中。

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代谢/代谢物
阿瑞吡坦主要由CYP3A4代谢，少量由CYP1A2和CYP2C19代谢。已在人血浆中鉴定出七种活性较弱的阿瑞吡坦代谢物。

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生物半衰期
9-13小时

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福沙吡坦是阿瑞吡坦的水溶性磷酰胺前药。静脉给药后，它迅速转化为阿瑞吡坦，在大鼠体内的半衰期约为30分钟。 [1]
该前药设计可使NK1受体在中枢神经系统（CNS）中保持高且持久的占有率（作者引用的一项人体PET成像研究报告称，给药后120小时受体占有率为41-75%）。[1]
值得注意的是，存在潜在的药代动力学相互作用：阿瑞匹坦（活性代谢物）由CYP3A4代谢。吗啡在啮齿动物体内通过CYP3A4进行N-去甲基化。同时给药可能会增加神经系统中吗啡的浓度，从而导致观察到的增强效应。[1]

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福沙匹坦是阿瑞匹坦的水溶性磷酰胺酯前药。静脉注射后，它能迅速转化为阿瑞匹坦，在大鼠体内的半衰期约为30分钟。 [1]
该前药设计可使NK1受体在中枢神经系统（CNS）中保持高且持久的占有率（作者引用的一项人体PET成像研究报告称，给药后120小时受体占有率为41-75%）。[1]
值得注意的是，存在潜在的药代动力学相互作用：阿瑞匹坦（活性代谢物）由CYP3A4代谢。吗啡在啮齿动物体内通过CYP3A4进行N-去甲基化。同时给药可能会增加神经系统中吗啡的浓度，从而导致观察到的增强效应。[1]

蛋白结合
95%+

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据报道，福沙匹坦在大鼠中的近似LD₅₀为>200 mg/kg。[1]

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据报道，福沙匹坦在大鼠中的近似LD₅₀为>200 mg/kg。[1]

[1]. Role of fosaprepitant, a neurokinin Type 1 receptor antagonist, in morphine-induced antinociception in rats. Indian J Pharmacol. 2016 Jul-Aug; 48(4): 394-398.

[2]. Fosaprepitant: a neurokinin-1 receptor antagonist for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Rev Anticancer Ther . 2008 Nov;8(11):1733-42.
[3]. Compatibility of intravenous fosaprepitant with intravenous 5-HT3 antagonists and corticosteroids. Cancer Chemother Pharmacol . 2013 Sep;72(3):509-13.

福沙匹坦是一种吗啉衍生物，是(3-{[(2R,3S)-3-(4-氟苯基)-2-羟基吗啉-4-基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)膦酸的(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醚。它具有止吐药、神经激肽-1受体拮抗剂和前药的作用。它属于吗啉类、三唑类、环状缩醛类、磷酰胺类和(三氟甲基)苯类。它是福沙匹坦(2-)的共轭酸。
福沙匹坦是一种静脉注射的止吐药。它是阿瑞匹坦的前药。它有助于预防化疗引起的急性及迟发性恶心呕吐。
福沙匹坦是一种P物质/神经激肽-1受体拮抗剂。福沙匹坦的作用机制是作为神经激肽1受体拮抗剂。
福沙匹坦二甲葡胺是福沙匹坦的二甲葡胺盐形式，是阿瑞匹坦的水溶性N-磷酸化前药，具有止吐活性。静脉注射后，该药物迅速转化为阿瑞匹坦，并选择性地与中枢神经系统（CNS）中的人P物质/神经激肽1（NK1）受体结合。福沙匹坦是一种水溶性N-磷酸化前药，是P物质（SP；神经激肽1 (NK1)）拮抗剂阿瑞匹坦的前药，具有止吐活性。静脉注射后，福沙匹坦迅速转化为阿瑞匹坦，选择性地与中枢神经系统（CNS）中的人P物质受体结合并阻断其作用。这抑制了内源性P物质与受体的结合，从而预防了P物质引起的呕吐。
另见：阿瑞匹坦（具有活性部分）；福沙匹坦二甲葡胺（是其活性成分）。

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药物适应症
福沙匹坦适用于6个月及以上成人和儿童患者，与其他止吐药联合使用，用于预防首次和重复疗程中高致吐性癌症化疗（包括高剂量顺铂）引起的急性及迟发性恶心呕吐。它也适用于治疗首次和重复疗程中中致吐性癌症化疗引起的迟发性恶心呕吐。
预防6个月及以上成人和儿童患者接受高致吐性和中中致吐性癌症化疗引起的恶心呕吐。伊维门德150毫克作为联合疗法的一部分给药。
预防恶心和呕吐

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作用机制
动物模型研究表明，阿瑞匹坦可通过中枢作用抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐。动物和人体正电子发射断层扫描（PET）研究表明，阿瑞匹坦可穿过血脑屏障并占据脑内NK1受体。动物和人体研究表明，阿瑞匹坦可增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和皮质类固醇依他松的止吐活性，并抑制顺铂引起的呕吐的急性期和延迟期。总之，福沙匹坦的活性形式是NK1受体拮抗剂，因为它能阻断NK1受体发出的信号。因此，这降低了患者出现呕吐的可能性。

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药效学
福沙匹坦是阿瑞匹坦的前体药物。生物激活后，该药物作为P物质/神经激肽1 (NK1) 受体拮抗剂发挥作用，与其他止吐药联合使用，适用于预防与高致吐性癌症化疗的初始和重复疗程相关的急性及迟发性恶心和呕吐。阿瑞匹坦是人P物质/神经激肽1 (NK1) 受体的选择性高亲和力拮抗剂。阿瑞匹坦对血清素（5-HT₃）、多巴胺和皮质类固醇受体几乎没有亲和力，而这些受体正是现有化疗引起的恶心呕吐（CINV）疗法的靶点。

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福沙匹坦（葡甲胺盐）在临床上用于预防化疗引起的恶心呕吐（CINV）。[1]
本研究探讨了其作为阿片类镇痛辅助药物的用途潜力。其对吗啡耐受性的作用机制被认为是拮抗脊髓NK1受体，而NK1受体由P物质（SP）激活，SP是疼痛传递和中枢敏化中的关键神经肽。[1]
在联合治疗组中观察到的脊髓SP免疫反应性增加被解释为NK1受体阻断导致突触前末梢SP释放减少，进而造成SP积累的潜在结果。 [1] 吗啡与福沙匹坦之间的相互作用被认为具有协同作用，因为单独使用福沙匹坦没有镇痛作用。[1] 福沙匹坦（葡甲胺盐）在临床上用于预防化疗引起的恶心和呕吐（CINV）。[1] 本研究探讨了其作为阿片类镇痛辅助药物的潜力。其对吗啡耐受性的作用机制被认为是拮抗脊髓NK1受体，而NK1受体由P物质（SP）激活，SP是疼痛传递和中枢敏化中的关键神经肽。[1] 联合治疗组脊髓中SP免疫反应性的增加被解释为NK1受体阻断导致突触前末梢SP释放减少，进而造成SP积累的潜在结果。 [1] 吗啡和福沙匹坦之间的相互作用被认为具有协同作用，因为单独使用福沙匹坦没有镇痛作用。[1]

C23H22F7N4O6P

614.41

614.116

C, 44.96; H, 3.61; F, 21.64; N, 9.12; O, 15.62; P, 5.04

172673-20-0

Fosaprepitant dimeglumine; 265121-04-8

135413538

Solid powder

1.7±0.1 g/cm3

588.9ºC at 760 mmHg

310ºC

1.03E-14mmHg at 25°C

1.590

2.14

139.72

3

15

7

41

997

3

O=C1N=C(CN2[C@@H](C3=CC=C(F)C=C3)[C@@H](O[C@H](C)C4=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C4)OCC2)NN1P(O)(O)=O

BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N

InChI=1S/C23H22F7N4O6P/c1-12(14-8-15(22(25,26)27)10-16(9-14)23(28,29)30)40-20-19(13-2-4-17(24)5-3-13)33(6-7-39-20)11-18-31-21(35)34(32-18)41(36,37)38/h2-5,8-10,12,19-20H,6-7,11H2,1H3,(H,31,32,35)(H2,36,37,38)/t12-,19+,20-/m1/s1

[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl]-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-1-yl]phosphonic acid

L-758298; L 758298; L758298; MK0517; MK 0517; Ivemend; fosaprepitantum; UNII-6L8OF9XRDC; 6L8OF9XRDC; L 758298; L-758298; MK-0517

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。