| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
cdk2/cyclin A (IC50 = 1.5 μM); CDK2/cyclinE (IC50 = 3.6 μM); Cdk4/cyclin D1 (IC50 = 1 nM); cdk6/cyclin D3 (IC50 = 2 nM); CDK9/Cyclin T (IC50 = 28 nM); CDK5/p35 (IC50 = 0.832 μM); CDK1/cyclinB1 (IC50 = 2.4 μM); CDK7/Cyclin H/MAT1 (IC50 = 2.4 nM); Cdk5/p25 (IC50 = 1.2 nM)
Cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4 and CDK6) in complex with their cyclin partners (Cyclin D1 and Cyclin D3, respectively). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
勒罗西利布的生物学IC50值几乎是CDK4/cyclin D1和CDK9/cyclin T的30倍，使其成为CDK家族中对CDK9/cyclin T选择性最低的抑制剂。在CDK4/6依赖性细胞中，勒罗西利布在EC50约为20 nM时可引起强效且持久的G1期阻滞。用G1T38处理24小时后，CDK4/6依赖性WM2664细胞的G1期细胞比例呈剂量依赖性增加。将抑制浓度维持在300 nM时，其IC50值比生物学IC50值提高了300倍。与溶剂对照组相比，浓度在30至1000 nM之间的勒罗西利布可完全抑制WM2664细胞中RB的磷酸化长达一天。G1T38治疗仅需1小时即可降低RB的磷酸化水平，16小时后几乎完全抑制了RB的磷酸化。 G1T38 的 EC50 值低至 23 nM，即可对多种肿瘤细胞系（例如乳腺癌、黑色素瘤、白血病和淋巴瘤细胞系）的生长表现出强烈的抑制作用 [1]。
盐酸勒罗西尼 (G1T38) 是 CDK4/CyclinD1 和 CDK6/CyclinD3 的强效抑制剂，IC50 值分别为 1 nM 和 2 nM。它对 CDK4/6 的选择性远高于其他 CDK 和激酶。在基于细胞的实验中，勒罗西尼可降低视网膜母细胞瘤蛋白 (RB1) 的磷酸化水平，导致 G1 期细胞周期阻滞，并抑制多种 CDK4/6 依赖性致瘤细胞系的增殖。该化合物在Rb功能正常的细胞系中表现出较低的EC50值（<100 nM），而在Rb缺失细胞中则高于3 µM，证实了其靶向活性。该化合物对多种癌细胞系，尤其是依赖于CDK4/6-Rb通路的癌细胞系，均显示出强效的抗增殖活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在本HER2阳性乳腺癌模型中，接受Lerociclib治疗的小鼠在治疗21天后肿瘤缩小了8%，而对照组小鼠的肿瘤负荷在同一时期增加了577%。在MCF7异种移植模型中，每日接受100 mg/kg Lerociclib或palbociclib治疗的小鼠在10天内肿瘤消退，而接受载体治疗的小鼠则无此现象。在接受10、50和100 mg/kg lerociclib治疗的组中，治疗27天后均观察到肿瘤生长抑制（抑制率分别约为12%、74%和90%）。每日口服palbociclib治疗后，在10、50和100 mg/kg剂量组中分别观察到18%、66%和87%的肿瘤生长抑制。值得注意的是，在 50 mg/kg 剂量下，lerociclib 的疗效远优于 palbociclib。在 ER+ ZR-75-1 乳腺癌异种移植模型中，50 mg/kg 剂量的 lerociclib 和 palbociclib 显示出相似的疗效。lerociclib 单独使用在该非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤模型中效果显著，经治疗的小鼠肿瘤生长抑制率 (TGI) 达到 77%，总肿瘤生长延迟达到 60% [1]。
在体内，lerociclib 在临床前模型中显示出与其他 CDK4/6 抑制剂相当或更优的肿瘤疗效。每日口服 lerociclib 可显著且持久地抑制 HER2/neu 基因工程小鼠模型 (GEMM) 和 MCF7 乳腺癌异种移植模型中的肿瘤生长。该化合物作为单药或与其他疗法（例如内分泌疗法（如氟维司群）和靶向药物）联合使用时，均表现出强大的抗肿瘤活性。其良好的药代动力学特性支持每日一次或两次口服给药方案，从而实现持续的靶点抑制和肿瘤生长抑制。目前，该化合物正在进行针对晚期乳腺癌和其他实体瘤患者的临床试验。 |
| 酶活实验 |
采用微流控激酶检测技术对G1T38与CDK家族激酶的生化活性进行了分析。化合物在ATP的Km浓度下，以12点剂量反应模式进行单次重复测试。磷酸受体底物肽的浓度为1 μM。所有实验均以星形孢菌素作为参考化合物。
采用体外生化实验评估CDK4/6激酶活性。将重组CDK4/CyclinD1或CDK6/CyclinD3酶与肽底物和ATP在不同浓度的lerociclib存在下孵育。通过定量放射性磷酸盐（例如，使用33P-ATP）掺入底物或使用基于发光的检测方法（例如，ADP-Glo）来测定激酶活性。IC50值通过非线性回归分析从剂量反应曲线计算得出。通过对化合物与多种激酶进行反应来评估其选择性。 |
| 细胞实验 |
为了评估细胞周期效应，我们用 G1T38 处理 HS68、WM2664（CDK4/6 依赖型）和 A2058（CDK4/6 非依赖型）细胞系。处理后，分析细胞的细胞周期分布。为了评估 G1T38 对 RB 磷酸化的影响，我们用不同剂量的 G1T38 处理 WM2664 细胞 24 小时，或用 300 nM G1T38 处理不同时间点。处理后，收集细胞并制备全细胞提取物。测定总蛋白浓度。将蛋白样品进行热变性，通过 SDS-PAGE 电泳分离，然后转移至硝酸纤维素膜。封闭膜后，与针对磷酸化 RB (Ser807/811)、总 RB 和 α-微管蛋白（内参）的一抗在 4℃ 下孵育过夜。与荧光二抗孵育后，对膜进行成像。为了评估抗增殖活性，将多种肿瘤细胞系接种于96孔板中。24小时后，用G1T38处理孔板，G1T38的浓度范围为10 μM至1 nM，共设置9个浓度点。4天或6天后，按照制造商的建议，使用发光细胞活力检测法测定细胞活力。使用多功能酶标仪读取孔板并分析数据。
在CDK4/6依赖性癌细胞系（例如MCF7（乳腺癌）和其他Rb功能正常的细胞系）中评估细胞活性。用不同浓度（通常为0.001-10 µM）的lerociclib处理细胞72小时或更长时间。使用MTT、MTS或CellTiter-Glo检测法测量细胞增殖。用碘化丙啶染色后，通过流式细胞术分析细胞周期分布，以评估G1期阻滞。视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 的磷酸化可通过蛋白质印迹法进行检测，使用磷酸化特异性抗体（例如，p-Rb Ser780/Ser807/811）来确认靶点结合和通路调控。细胞凋亡可通过 caspase-3/7 激活或 Annexin V 染色进行检测。 |
| 动物实验 |
小鼠：在雌性MMTV-NEU小鼠中测试了Lerocyclib (G1T38)（100 mg/kg，药物饲料）。在治疗开始时评估小鼠的体成分，并记录体重（以克为单位）用于计算总体毒性。将NSCLC PDX CTG0159肿瘤移植到雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到150至300 mm³时，将小鼠随机分配到治疗组，并开始给药。连续28天口服Lerocyclib (G1T38)（剂量为100 mg/kg）或赋形剂。将H1975 NSC肺腺癌模型移植到雌性NCI Ath/nu小鼠体内。当肿瘤平均大小达到100-150 mm³时，将小鼠随机分配到治疗组。在研究期间，小鼠分别口服阿法替尼（20 mg/kg）、厄洛替尼（70 mg/kg）或勒罗西尼（50 或 100 mg/kg），可单独使用或联合使用（勒罗西尼+厄洛替尼或勒罗西尼+阿法替尼）。在小鼠肿瘤负荷达到 1500 mm³ 之前，每周测量两次肿瘤大小。
在乳腺癌（例如 MCF7、患者来源的异种移植瘤）和其他 CDK4/6 依赖性肿瘤的小鼠异种移植模型中研究体内疗效。勒罗西尼以不同剂量（例如 50-200 mg/kg）每日一次或两次口服给药。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤生长情况，并计算肿瘤体积。研究结束时，切除肿瘤并称重。通过免疫组织化学或蛋白质印迹法评估肿瘤组织中的药效学标志物，包括Rb磷酸化和Ki-67表达。在血浆和肿瘤组织中测量药代动力学参数，以建立药代动力学/药效学关系。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在荷瘤小鼠中，单次口服100 mg/kg G1T38后，肿瘤组织中的药物浓度比血浆中的药物浓度高17倍。48小时后，肿瘤组织中仍可检测到药物（浓度约为65 ng/ml），而此时血浆中未检测到药物。G1T38在血浆中的半衰期相对较短，重复给药后在小鼠体内的蓄积量极低。在连续7天每日给药的小鼠中，末次给药后24小时，G1T38的血浆浓度约为11 ng/ml（约22 nM）。相比之下，在相同条件下，帕博西尼的血浆浓度约为300 ng/ml（约600 nM）。在连续28天每日给药的比格犬中，药代动力学测定未发现G1T38的蓄积。
盐酸勒罗西尼（G1T38）具有口服生物利用度，分子量为547.52 g/mol。该化合物的分子式为C26H36Cl2N8O。它可溶于DMSO，应以粉末形式储存于-20°C下长达3年，或在4°C下储存2年。在溶剂中，可在-80°C下储存6个月，或在-20°C下储存1个月。与其他一些CDK4/6抑制剂相比，该化合物具有良好的药代动力学特征，半衰期更短，这可能意味着骨髓抑制作用的降低。详细的药代动力学参数，包括半衰期、Cmax、AUC和口服生物利用度，均可从临床前和临床研究中获得。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在连续28天每日接受G1T38治疗的C57BL/6小鼠中，中性粒细胞数量呈剂量依赖性下降，28天后，100 mg/kg剂量组观察到最大下降48%。该下降幅度与帕博西尼（palbociclib）引起的下降幅度相似。在同一小鼠研究中，G1T38在任何剂量下治疗7天后12小时均未引起髓系祖细胞（Mac1+ Gr1+）增殖（通过EdU掺入法测定）的减少，而帕博西尼在50和100 mg/kg剂量下导致髓系祖细胞增殖减少超过50%。在一项为期28天的比格犬重复给药GLP毒理学研究中，口服G1T38导致造血功能呈剂量依赖性下降，包括骨髓细胞减少和淋巴细胞耗竭。然而，在临床相关剂量下，这些影响不足以将给药时间限制在28天以内。未报告感染或出血发生率增加。停药后造血抑制作用可逆。在比格犬中，G1T38 治疗的前 14 天，中性粒细胞计数呈剂量依赖性快速下降，但在第 14 至 25 天达到稳定状态，停药后即可迅速恢复。临床前安全性数据表明，由于其半衰期较短且药代动力学特性优化，lerociclib 与其他 CDK4/6 抑制剂相比，具有良好的安全性，骨髓抑制作用降低。毒理学研究表明，该化合物在治疗剂量下通常耐受性良好。CDK4/6 抑制剂的常见不良反应包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症和疲劳。具体的毒理学特征可从临床前和临床研究报告中获得。该化合物仅供研究使用，未经相关监管部门批准，不得用于人体治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
勒罗西利（Lerociclib）正在临床试验NCT02983071中进行研究（G1T38，一种CDK 4/6抑制剂，与氟维司群联合用于治疗激素受体阳性、Her2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌）。勒罗西利是一种口服生物利用度高的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4型（CDK4）和6型（CDK6）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，勒罗西利选择性地抑制CDK4和CDK6，从而抑制G1期早期视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，阻止CDK介导的G1-S期转换，导致细胞周期阻滞。这可以抑制DNA复制并减少肿瘤细胞增殖。 CDK4 和 CDK6 是丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中表达上调，并在调控细胞周期从 G1 期进入 S 期以及肿瘤细胞增殖方面发挥关键作用。G1T38 是一种新型、高效、选择性强且口服生物利用度高的 CDK4/6 小分子抑制剂。其设计旨在最大程度地减少靶向骨髓抑制等不良反应，从而有望实现每日持续给药，而无需像帕博西尼那样需要停药。G1T38 在广泛的激酶组筛选中显示出高选择性，并在 CDK4/6 依赖性肿瘤模型（包括乳腺癌和非小细胞肺癌）中表现出强效的抗增殖活性。该化合物已完成一项 Ia 期健康志愿者研究 (NCT02821624)，目前正在一项 Ib/IIa 期临床试验中与氟维司群联合用于 ER+/HER2- 乳腺癌患者 (NCT02983071)。
勒罗西尼 (G1T38) 是一种第二代 CDK4/6 抑制剂，已在临床试验中研究用于治疗晚期乳腺癌和其他实体瘤。目前尚未获批用于临床。该化合物已显示出良好的安全性，骨髓抑制作用降低，这可能使其能够持续给药并改善患者预后。勒罗西尼正在开发成为 HR+/HER2- 乳腺癌的潜在治疗选择，可作为单药或与氟维司群等内分泌疗法联合使用。其独特的药代动力学特性使其区别于其他 CDK4/6 抑制剂，例如帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利。 |
| 分子式 |
C26H36CL2N8O
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|---|---|
| 分子量 |
547.523042678833
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| 精确质量 |
546.238
|
| 元素分析 |
C, 57.04; H, 6.63; Cl, 12.95; N, 20.47; O, 2.92
|
| CAS号 |
2097938-59-3
|
| 相关CAS号 |
Lerociclib;1628256-23-4
|
| PubChem CID |
129896913
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
91.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
750
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
IUIVDLVJNPANBY-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C26H34N8O.2ClH/c1-18(2)32-10-12-33(13-11-32)20-6-7-22(27-16-20)30-25-28-15-19-14-21-24(35)29-17-26(8-4-3-5-9-26)34(21)23(19)31-25/h6-7,14-16,18H,3-5,8-13,17H2,1-2H3,(H,29,35)(H,27,28,30,31)2*1H
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| 化学名 |
2'-((5-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7',8'-dihydro-6'H-spiro[cyclohexane-1,9'-pyrazino[1',2'
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| 别名 |
G1T38 dihydrochloride G 1 T 38 dihydrochloride G-1-T-38
dihydrochloride G1T38 2HCl G 1 T 38 2HCl G-1-T-38 2HCl Lerociclib
HCl Lerociclib hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~5 mg/mL (~9.13 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8264 mL | 9.1321 mL | 18.2642 mL | |
| 5 mM | 0.3653 mL | 1.8264 mL | 3.6528 mL | |
| 10 mM | 0.1826 mL | 0.9132 mL | 1.8264 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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