| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
P2X7 receptor – negative allosteric modulator; affinity (KB) = 32 ng/mL (from PK/PD model); reduces the efficacy of ATP without affecting its affinity (α = 1, β = 0) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性: GSK1482160是一种口服有效的P2X7受体负向变构调节剂,在跨多个物种(包括人)的重组和天然P2X7受体的功能和电生理学实验中具有优异的体外效价,并表现出跨靶点选择性。[1]
在人血体外实验中,GSK1482160抑制LPS/ATP刺激的IL-1β释放。最低预期生物效应水平定义为LPS/ATP刺激人单核细胞后离体IL-1β释放的10%抑制。[1] GSK1482160在多个物种(包括人)的肝微粒体、肝S9组分和肝细胞中代谢稳定,在微粒体中无代谢活化证据。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
体内活性: 在大鼠模型中,GSK1482160在炎症性疼痛(完全弗氏佐剂诱导的慢性关节痛)和神经病理性疼痛(慢性压迫性损伤)模型中分别显示出与金标准塞来昔布和加巴喷丁相当的疗效。动物模型中的疗效在约50% IL-1β释放抑制水平下观察到。[1]
在健康人类受试者中,单次口服GSK1482160(0.3-1000 mg)后,该化合物以浓度依赖性方式抑制离体LPS/ATP刺激的IL-1β释放。PK/PD模型量化了这一关系,显示GSK1482160在无ATP时无效,并降低ATP在P2X7受体上的效能但不影响其亲和力。[1] |
| 酶活实验 |
本文未描述GSK1482160的直接酶活性实验(如激酶活性、SPR、ITC、HTRF等)。研究主要集中在IL-1β释放数据的临床PK/PD建模。[1]
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| 细胞实验 |
细胞实验: 离体人全血实验:将全血(2 mL)在含或不含LPS(终浓度1 μg/mL)的条件下,于37°C、5% CO₂湿润培养箱中孵育2小时。然后将样品等分到96孔板(80 μL/孔)中,加入ATP溶液(20 μL/孔)使终ATP浓度为0、0.5、1、2和4 mM,继续孵育30分钟。加入150 μL冰冷RPMI 1640培养基终止反应,冰上孵育10分钟,4°C下300g离心5分钟。收集血浆上清液等分,-80°C保存待测。使用BioPlex微珠阵列系统检测IL-1β。[1]
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| 动物实验 |
使用大鼠炎症性疼痛模型(完全弗氏佐剂诱导的慢性关节痛)和神经病理性疼痛模型(慢性压迫性损伤)评估GSK1482160的疗效。[1]
大鼠和犬的毒理学研究:28天研究,剂量为10、30和100 mg/kg/天。大鼠NOAEL为100 mg/kg/天(平均AUC 500 μg·mL⁻¹·h,Cmax 40.8 μg/mL)。犬NOAEL为30 mg/kg/天(平均AUC 72.3 μg·mL⁻¹·h,Cmax 15.8 μg/mL)。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在健康人类受试者中,单次口服GSK1482160(0.3-1000 mg)后,药物迅速吸收,达峰时间中位数从0.3 mg剂量的0.6小时到1000 mg剂量的3.5小时。AUC和Cmax均与剂量成比例。终末半衰期较短且与剂量无关,范围为2.2-4.5小时。个体间AUC和Cmax变异性为低至中度(11-58%)。高脂餐未显著改变AUC或Cmax(AUC的餐后/空腹比值为1.00,Cmax为0.97)。[1]
临床前预测:使用大鼠、犬和猴数据进行异速放大预测,0.3 mg至1000 mg剂量范围将产生AUC 34-113,000 ng·mL⁻¹·h和Cmax 4-12,000 ng/mL。[1] PK/PD模型估计GSK1482160对P2X7受体的亲和力(KB)为32 ng/mL。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在健康人类受试者中(n=29),GSK1482160总体耐受性良好。最常见的不良事件是头痛。在1000 mg剂量下,一名受试者发生了一次无症状的加速性室性自主心律的严重不良事件。未观察到临床实验室参数、生命体征或12导联心电图参数的变化模式或趋势。[1]
临床前毒理学:在大鼠28天研究中,NOAEL为100 mg/kg/天(AUC 500 μg·mL⁻¹·h,Cmax 40.8 μg/mL)。在犬28天研究中,100 mg/kg/天剂量下发现多器官病变;NOAEL为30 mg/kg/天(AUC 72.3 μg·mL⁻¹·h,Cmax 15.8 μg/mL)。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
GSK1482160(N-[(2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基)-1-甲基-5-氧代-L-脯氨酰胺)是一种口服有效的P2X7受体负向变构调节剂。它能轻易穿过血脑屏障,不是已知主动外排转运体的底物。该化合物已进入炎症性和神经病理性疼痛适应症的临床开发。然而,基于PK/PD建模和模拟,确定无法在保持足够安全裕度的同时达到测试P2X7机制所需的药理学水平(整个给药间隔内>90%的IL-1β释放抑制)。这导致终止了GSK1482160用于慢性炎症性疼痛适应症的开发。P2X7受体调节的治疗相关性仍有待确定。[1]
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| 分子式 |
C14H14CLF3N2O2
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|---|---|
| 分子量 |
334.721373081207
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| 精确质量 |
334.07
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| 元素分析 |
C, 50.24; H, 4.22; Cl, 10.59; F, 17.03; N, 8.37; O, 9.56
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| CAS号 |
1001389-72-5
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| 相关CAS号 |
GSK-1482160 (isomer);1695551-19-9
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| PubChem CID |
23649427
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.924
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| tPSA |
49.41
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
444
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CN1[C@@H](CCC1=O)C(=O)NCC2=C(C(=CC=C2)C(F)(F)F)Cl
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| InChi Key |
BJEMSIVBBUBXMZ-JTQLQIEISA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H14ClF3N2O2/c1-20-10(5-6-11(20)21)13(22)19-7-8-3-2-4-9(12(8)15)14(16,17)18/h2-4,10H,5-7H2,1H3,(H,19,22)/t10-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-N-[[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-methyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
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| 别名 |
GSK-1482160; GSK 1482160; GSK1482160; T1V3OH20HG; GSK1482160A;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~298.76 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9876 mL | 14.9379 mL | 29.8757 mL | |
| 5 mM | 0.5975 mL | 2.9876 mL | 5.9751 mL | |
| 10 mM | 0.2988 mL | 1.4938 mL | 2.9876 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。