GSK-1482160

别名: GSK-1482160; GSK 1482160; GSK1482160; T1V3OH20HG; GSK1482160A;
目录号: V50056 纯度: ≥98%
GSK-1482160 是一种口服生物可利用的 P2X7 受体负变构调节剂 (NAM)。
GSK-1482160 CAS号: 1001389-72-5
产品类别: New3
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
50mg
100mg
250mg
Other Sizes

Other Forms of GSK-1482160:

  • GSK1482160 isomer
点击了解更多
InvivoChem产品被CNS等顶刊论文引用
产品描述
GSK-1482160 是一种口服生物可利用的 P2X7 受体负变构调节剂 (NAM)。 P2X7 受体参与中枢和外周免疫细胞促炎细胞因子(如 Il-1β)的产生/合成。 GSK-1482160 可用于研究炎症性疾病。
GSK1482160是一种口服的P2X7受体负向变构调节剂。作为P2X7拮抗剂,它能够抑制免疫细胞释放关键的促炎细胞因子IL-1β。在临床前研究中,该化合物在大鼠炎症性和神经病理性疼痛模型中展现出与标准药物相当的疗效。然而,在一项首次人体I期研究中,该化合物表现出较短的半衰期(<4.5小时)以及在最高剂量下出现剂量限制性安全风险(一例严重的心律失常事件)。通过药代动力学/药效学(PK/PD)模型预测,GSK1482160无法在不超出安全限度的前提下实现治疗所需的靶点覆盖(超过90%的IL-1β抑制),这最终导致其针对慢性疼痛的临床开发被终止。
生物活性&实验参考方法
靶点
P2X7 receptor – negative allosteric modulator; affinity (KB) = 32 ng/mL (from PK/PD model); reduces the efficacy of ATP without affecting its affinity (α = 1, β = 0) [1]
体外研究 (In Vitro)
体外活性: GSK1482160是一种口服有效的P2X7受体负向变构调节剂,在跨多个物种(包括人)的重组和天然P2X7受体的功能和电生理学实验中具有优异的体外效价,并表现出跨靶点选择性。[1]
在人血体外实验中,GSK1482160抑制LPS/ATP刺激的IL-1β释放。最低预期生物效应水平定义为LPS/ATP刺激人单核细胞后离体IL-1β释放的10%抑制。[1]
GSK1482160在多个物种(包括人)的肝微粒体、肝S9组分和肝细胞中代谢稳定,在微粒体中无代谢活化证据。[1]
体内研究 (In Vivo)
体内活性: 在大鼠模型中,GSK1482160在炎症性疼痛(完全弗氏佐剂诱导的慢性关节痛)和神经病理性疼痛(慢性压迫性损伤)模型中分别显示出与金标准塞来昔布和加巴喷丁相当的疗效。动物模型中的疗效在约50% IL-1β释放抑制水平下观察到。[1]
在健康人类受试者中,单次口服GSK1482160(0.3-1000 mg)后,该化合物以浓度依赖性方式抑制离体LPS/ATP刺激的IL-1β释放。PK/PD模型量化了这一关系,显示GSK1482160在无ATP时无效,并降低ATP在P2X7受体上的效能但不影响其亲和力。[1]
酶活实验
本文未描述GSK1482160的直接酶活性实验(如激酶活性、SPR、ITC、HTRF等)。研究主要集中在IL-1β释放数据的临床PK/PD建模。[1]
细胞实验
细胞实验: 离体人全血实验:将全血(2 mL)在含或不含LPS(终浓度1 μg/mL)的条件下,于37°C、5% CO₂湿润培养箱中孵育2小时。然后将样品等分到96孔板(80 μL/孔)中,加入ATP溶液(20 μL/孔)使终ATP浓度为0、0.5、1、2和4 mM,继续孵育30分钟。加入150 μL冰冷RPMI 1640培养基终止反应,冰上孵育10分钟,4°C下300g离心5分钟。收集血浆上清液等分,-80°C保存待测。使用BioPlex微珠阵列系统检测IL-1β。[1]
动物实验
使用大鼠炎症性疼痛模型(完全弗氏佐剂诱导的慢性关节痛)和神经病理性疼痛模型(慢性压迫性损伤)评估GSK1482160的疗效。[1]
大鼠和犬的毒理学研究:28天研究,剂量为10、30和100 mg/kg/天。大鼠NOAEL为100 mg/kg/天(平均AUC 500 μg·mL⁻¹·h,Cmax 40.8 μg/mL)。犬NOAEL为30 mg/kg/天(平均AUC 72.3 μg·mL⁻¹·h,Cmax 15.8 μg/mL)。[1]
药代性质 (ADME/PK)
在健康人类受试者中,单次口服GSK1482160(0.3-1000 mg)后,药物迅速吸收,达峰时间中位数从0.3 mg剂量的0.6小时到1000 mg剂量的3.5小时。AUC和Cmax均与剂量成比例。终末半衰期较短且与剂量无关,范围为2.2-4.5小时。个体间AUC和Cmax变异性为低至中度(11-58%)。高脂餐未显著改变AUC或Cmax(AUC的餐后/空腹比值为1.00,Cmax为0.97)。[1]
临床前预测:使用大鼠、犬和猴数据进行异速放大预测,0.3 mg至1000 mg剂量范围将产生AUC 34-113,000 ng·mL⁻¹·h和Cmax 4-12,000 ng/mL。[1]
PK/PD模型估计GSK1482160对P2X7受体的亲和力(KB)为32 ng/mL。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在健康人类受试者中(n=29),GSK1482160总体耐受性良好。最常见的不良事件是头痛。在1000 mg剂量下,一名受试者发生了一次无症状的加速性室性自主心律的严重不良事件。未观察到临床实验室参数、生命体征或12导联心电图参数的变化模式或趋势。[1]
临床前毒理学:在大鼠28天研究中,NOAEL为100 mg/kg/天(AUC 500 μg·mL⁻¹·h,Cmax 40.8 μg/mL)。在犬28天研究中,100 mg/kg/天剂量下发现多器官病变;NOAEL为30 mg/kg/天(AUC 72.3 μg·mL⁻¹·h,Cmax 15.8 μg/mL)。[1]
参考文献

[1]. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiling of a P2X7 receptor allosteric modulator GSK1482160 in healthy human subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(1):197-207.

其他信息
GSK1482160(N-[(2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基)-1-甲基-5-氧代-L-脯氨酰胺)是一种口服有效的P2X7受体负向变构调节剂。它能轻易穿过血脑屏障,不是已知主动外排转运体的底物。该化合物已进入炎症性和神经病理性疼痛适应症的临床开发。然而,基于PK/PD建模和模拟,确定无法在保持足够安全裕度的同时达到测试P2X7机制所需的药理学水平(整个给药间隔内>90%的IL-1β释放抑制)。这导致终止了GSK1482160用于慢性炎症性疼痛适应症的开发。P2X7受体调节的治疗相关性仍有待确定。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C14H14CLF3N2O2
分子量
334.721373081207
精确质量
334.07
元素分析
C, 50.24; H, 4.22; Cl, 10.59; F, 17.03; N, 8.37; O, 9.56
CAS号
1001389-72-5
相关CAS号
GSK-1482160 (isomer);1695551-19-9
PubChem CID
23649427
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
2.924
tPSA
49.41
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
3
重原子数目
22
分子复杂度/Complexity
444
定义原子立体中心数目
1
SMILES
CN1[C@@H](CCC1=O)C(=O)NCC2=C(C(=CC=C2)C(F)(F)F)Cl
InChi Key
BJEMSIVBBUBXMZ-JTQLQIEISA-N
InChi Code
InChI=1S/C14H14ClF3N2O2/c1-20-10(5-6-11(20)21)13(22)19-7-8-3-2-4-9(12(8)15)14(16,17)18/h2-4,10H,5-7H2,1H3,(H,19,22)/t10-/m0/s1
化学名
(2S)-N-[[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-methyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
别名
GSK-1482160; GSK 1482160; GSK1482160; T1V3OH20HG; GSK1482160A;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~100 mg/mL (~298.76 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
View More

注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
View More

口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.9876 mL 14.9379 mL 29.8757 mL
5 mM 0.5975 mL 2.9876 mL 5.9751 mL
10 mM 0.2988 mL 1.4938 mL 2.9876 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
+
+

计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
First Time in Human Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and the Effect of Food of Single Assending Doses of GSK1482160.
CTID: NCT00849134
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2017-07-07
相关产品
联系我们