| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
P2X7 receptor – negative allosteric modulator; affinity (KB) = 32 ng/mL (from PK/PD model); reduces the efficacy of ATP without affecting its affinity (α = 1, β = 0) [1]
GSK-1482160 targets the P2X7 receptor (P2X7R), an ATP-gated ion channel expressed by cells of the innate and adaptive immune systems. P2X7 receptors are involved in the production of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β by central and peripheral immune cells. By acting as a negative allosteric modulator, GSK-1482160 reduces the potency of ATP at the receptor, thereby inhibiting P2X7-mediated inflammatory responses. The compound's brain penetration supports its potential for studying neuroinflammation and central nervous system disorders. Its selectivity for P2X7 over other purinergic receptors makes it a valuable tool for studying P2X7 biology. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
GSK1482160 是一种口服有效的 P2X7 受体负变构调节剂，在多种物种（包括人类）的重组和天然 P2X7 受体的功能和电生理测定中均表现出优异的体外效力，并具有跨靶点选择性。[1]
在体外人血中，GSK1482160 可抑制 LPS/ATP 刺激的 IL-1β 释放。最小预期生物效应水平 (MABEL) 定义为 LPS/ATP 刺激后人单核细胞中 IL-1β 释放的体外抑制率达到 10%。[1] 研究表明，GSK1482160 在多种物种（包括人类）的肝微粒体、肝 S9 组分和肝细胞中代谢稳定，且未发现微粒体中的代谢活化。[1] 体外实验表明，GSK-1482160 对 P2X7 受体具有强效且选择性的负变构调节作用，且该作用在不同物种间均存在。该化合物能降低ATP与受体的结合效力，而不影响其亲和力。它能抑制ATP刺激的免疫细胞释放IL-1β，从而表现出抗炎活性。其活性呈浓度依赖性，有效浓度通常在纳摩尔至低微摩尔范围内。该化合物对P2X7受体的选择性优于其他嘌呤能受体，因此可作为P2X7功能的特异性探针。GSK-1482160已被证明在多种神经炎症和慢性疼痛的体外模型中具有活性。详细的IC50值可在已发表的文献中找到。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠模型中，GSK1482160 在炎症性疼痛（弗氏完全佐剂诱导的慢性关节疼痛）和神经性疼痛（慢性束缚损伤）模型中分别展现出与金标准药物塞来昔布和加巴喷丁相当的疗效。在动物模型中，IL-1β 释放抑制率达到约 50% 时即可观察到疗效。[1] 在健康受试者中，单次口服 GSK1482160（0.3-1000 mg）。该化合物以浓度依赖的方式抑制了体外 LPS/ATP 刺激的 IL-1β 释放。药代动力学/药效学模型量化了这种关系，结果表明，在没有 ATP 的情况下，GSK1482160 没有疗效，并且在不影响 ATP 与 P2X7 受体亲和力的情况下降低了 ATP 的疗效。 [1]
在体内，GSK-1482160 已在炎症性疼痛、神经炎症和慢性疼痛的临床前模型中进行了评估。该化合物的脑渗透性支持其用于治疗中枢神经系统疾病。在动物模型中，给予 GSK-1482160 可减轻炎症反应和疼痛行为。当用 11C 或 18F 等同位素标记时，该化合物已被证明可通过正电子发射断层扫描 (PET) 成像作为神经炎症的有效生物标志物。其口服生物利用度支持在临床前研究中进行便捷给药。该化合物在减轻神经炎症和疼痛方面的疗效使其成为进一步开发治疗炎症性和神经退行性疾病的潜在候选药物。 |
| 酶活实验 |
本文未描述GSK1482160的直接酶活性测定方法（例如激酶活性、SPR、ITC、HTRF）。该研究侧重于IL-1β释放数据的临床PK/PD建模。[1]
GSK-1482160的体外P2X7受体结合试验通常使用表达重组人P2X7受体的细胞膜。放射性配体结合试验使用[³H]-或[¹²⁵I]-标记的ATP类似物或特异性P2X7放射性配体进行。将细胞膜与不同浓度的测试化合物（通常为0.1 nM至10 µM）和固定浓度的放射性配体在测定缓冲液中于室温下孵育1-2小时。在过量未标记ATP或已知P2X7拮抗剂存在下测定非特异性结合。结合的放射性配体通过玻璃纤维滤膜快速过滤分离，放射性通过液体闪烁计数或γ计数法测定。在功能性检测中，在化合物存在下，用ATP刺激表达P2X7受体的细胞，测定钙离子内流或IL-1β释放。每次检测均包含阳性对照和阴性对照。 |
| 细胞实验 |
离体人全血检测：取2 mL全血，在37℃、5% CO₂的加湿培养箱中，分别在有或无LPS（终浓度1 μg/mL）的条件下孵育2小时。然后将样品分装至96孔板（80 μL/孔），并加入ATP溶液（20 μL/孔），使ATP终浓度分别为0、0.5、1、2和4 mM，继续孵育30分钟。加入150 μL冰冷的RPMI 1640培养基终止反应，冰上孵育10分钟，然后在4℃下以300 g离心5分钟。取上清液分装后，于-80℃保存直至检测。采用BioPlex微珠阵列系统检测IL-1β。 [1]
在体外细胞实验中，将巨噬细胞、小胶质细胞或外周血单核细胞 (PBMC) 等免疫细胞用浓度为 0.1 nM 至 10 µM 的 GSK-1482160 处理 1-24 小时。用 ATP（通常为 1-5 mM）刺激细胞以激活 P2X7 受体。通过 ELISA 或多重细胞因子检测法测定 IL-1β 的释放。使用荧光钙指示剂（例如 Fluo-4）测定细胞内钙水平。使用 MTT 或 CellTiter-Glo 检测法评估细胞活力，以确保所用化合物浓度不具有细胞毒性。在机制研究中，研究该化合物对 P2X7 介导的信号通路的影响。所有实验均包含适当的对照（溶剂、已知的 P2X7 拮抗剂），并重复三次。 |
| 动物实验 |
采用炎症性疼痛（弗氏完全佐剂诱导的慢性关节疼痛）和神经性疼痛（慢性束缚损伤）的大鼠模型评估GSK1482160的疗效。[1]
大鼠和犬的毒理学研究：分别以10、30和100 mg/kg/天的剂量进行为期28天的研究。大鼠的无可见不良反应剂量（NOAEL）为100 mg/kg/天（平均AUC 500 μg·mL⁻¹·h，Cmax 40.8 μg/mL）。犬的NOAEL为30 mg/kg/天（平均AUC 72.3 μg·mL⁻¹·h，Cmax 15.8 μg/mL）。 [1] 在体内疗效研究中，采用啮齿动物炎症性疼痛模型（例如，弗氏完全佐剂诱导的爪部炎症）、神经性疼痛模型（例如，慢性束缚损伤）或神经炎症模型（例如，LPS诱导的神经炎症）。GSK-1482160 以1～50 mg/kg的剂量口服或腹腔注射给药，通常每日一次或两次。疼痛行为评估采用von Frey纤维、Hargreaves试验或热板试验。炎症标志物如IL-1β、TNF-α和IL-6的检测采用ELISA法，检测血液、脑脊液或组织匀浆中的水平。在神经炎症研究中，评估脑内小胶质细胞活化和细胞因子水平。所有动物实验均按照机构指南进行。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ADME/药代动力学：在健康受试者中，单次口服剂量（0.3-1000 mg）后，GSK1482160 吸收迅速，达峰时间（Cmax）中位数为 0.6 小时（0.3 mg）至 3.5 小时（1000 mg）。AUC 和 Cmax 均与剂量成正比。末端半衰期较短，且与剂量无关，范围为 2.2-4.5 小时。受试者间 AUC 和 Cmax 的变异性较低至中等（11-58%）。食物（高脂餐）对 AUC 或 Cmax 无显著影响（餐后与空腹 AUC 比值为 1.00，餐后与空腹 Cmax 比值为 0.97）。 [1]临床前预测：基于大鼠、犬和猴数据的异速缩放预测，0.3 mg 至 1000 mg 的剂量范围将产生 34-113,000 ng·mL⁻¹·h 的 AUC 和 4-12,000 ng/mL 的 Cmax。[1]PK/PD 模型估计 GSK1482160 对 P2X7 受体的亲和力 (KB) 为 32 ng/mL。[1]GSK-1482160 的药代动力学特性已在临床前动物和健康人体受试者中得到表征。口服给药后，该化合物显示出良好的口服生物利用度，Tmax 为 1-3 小时。该化合物可穿透血脑屏障，脑/血浆比值支持其中枢神经系统活性。血浆半衰期为 4-12 小时，具体数值取决于物种。血浆蛋白结合率为中等至高。该化合物主要在肝脏代谢，其中CYP450介导的氧化是主要途径。其主要经胆汁和肾脏排泄。药代动力学/药效学模型表明，血浆和脑组织中的药物浓度高于体外IC50值，且维持时间足以达到疗效。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性/毒代动力学：在健康受试者（n=29）中，GSK1482160总体耐受性良好。最常见的不良事件是头痛。一名受试者在1000 mg剂量下观察到一次无症状的加速性室性自主节律，属于严重不良事件。未观察到临床实验室参数、生命体征或12导联心电图参数的变化模式或趋势。[1]
临床前毒理学：在大鼠28天研究中，无观察到不良反应剂量（NOAEL）为100 mg/kg/天（AUC 500 μg·mL⁻¹·h，Cmax 40.8 μg/mL）。在犬28天研究中，100 mg/kg/天剂量下发现多器官损伤；NOAEL为30 mg/kg/天（AUC 72.3 μg·mL⁻¹·h，Cmax 15.8 μg/mL）。 [1] 已开展GSK-1482160的临床前和临床毒理学研究。临床前研究表明，该化合物具有良好的安全性，在治疗剂量下未观察到显著不良反应。已在健康受试者中进行了药代动力学和药效学分析。在药理剂量下，未报告显著的器官毒性或血液学异常。该化合物在标准体外试验中未显示遗传毒性。基于hERG通道抑制研究，其心脏毒性风险似乎较低。该化合物的安全性支持其在炎症性疼痛、神经炎症和神经退行性疾病方面的进一步临床开发。该化合物仅供研究使用，未经批准用于临床试验以外的人体治疗用途。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
GSK1482160（N-[(2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基)-1-甲基-5-氧代-L-脯氨酰胺）是一种口服有效的P2X7受体负变构调节剂。它易于穿过血脑屏障，且不是已知主动外排转运蛋白的底物。该化合物曾进入炎症性和神经性疼痛适应症的临床开发阶段。然而，基于药代动力学/药效动力学（PK/PD）建模和模拟，研究人员发现，在保持足够安全范围的前提下，无法达到充分测试P2X7机制所需的药理学水平（在整个给药间隔内抑制IL-1β释放>90%）。因此，研究人员决定终止GSK1482160用于治疗慢性炎症性疼痛的开发。P2X7受体调节的治疗意义仍有待进一步研究。 [1]
GSK-1482160 是一种口服有效的、可穿透血脑屏障的 P2X7 受体负变构调节剂。目前正在评估其治疗炎症性疼痛、神经炎症和神经退行性疾病的疗效。该化合物可降低受体处 ATP 的结合力并抑制 IL-1β 的释放。它可用作 P2X7 受体显像的放射性标记探针。GSK-1482160 已在健康人体受试者中进行过评估。该药物尚未获准用于一般人体用途，仅供研究和临床研究之用。 |
| 分子式 |
C14H14CLF3N2O2
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|---|---|
| 分子量 |
334.721373081207
|
| 精确质量 |
334.07
|
| 元素分析 |
C, 50.24; H, 4.22; Cl, 10.59; F, 17.03; N, 8.37; O, 9.56
|
| CAS号 |
1001389-72-5
|
| 相关CAS号 |
GSK-1482160 (isomer);1695551-19-9
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| PubChem CID |
23649427
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.924
|
| tPSA |
49.41
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
22
|
| 分子复杂度/Complexity |
444
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CN1[C@@H](CCC1=O)C(=O)NCC2=C(C(=CC=C2)C(F)(F)F)Cl
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| InChi Key |
BJEMSIVBBUBXMZ-JTQLQIEISA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H14ClF3N2O2/c1-20-10(5-6-11(20)21)13(22)19-7-8-3-2-4-9(12(8)15)14(16,17)18/h2-4,10H,5-7H2,1H3,(H,19,22)/t10-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-N-[[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-methyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
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| 别名 |
GSK-1482160; GSK 1482160; GSK1482160; T1V3OH20HG; GSK1482160A;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~298.76 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9876 mL | 14.9379 mL | 29.8757 mL | |
| 5 mM | 0.5975 mL | 2.9876 mL | 5.9751 mL | |
| 10 mM | 0.2988 mL | 1.4938 mL | 2.9876 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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463611831
