| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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Compound 6j (7-((5-(methyl(prop-2-yn-1-yl)amino)pentyl)oxy)chroman-4-one) is a novel rasagiline-clorgyline hybrid designed and synthesized as a dual inhibitor targeting monoamine oxidase-B (MAO-B) and amyloid-β (Aβ) aggregation for the treatment of Alzheimer‘s disease. It features a chromanone moiety, a five-carbon flexible linker, and a propargylamine group. Among all synthesized hybrids, compound 6j demonstrated the most potent and selective inhibition of hMAO-B with an IC₅₀ of 4 nM and a selectivity index (SI) greater than 25,000, outperforming the reference drug rasagiline. It also exhibited moderate inhibition of Aβ₁₋₄₂ aggregation (40.78% at 25 μM). The compound was identified as a competitive and reversible MAO-B inhibitor with low cytotoxicity, good neuroprotective effects, and favorable pharmacokinetic properties, including good oral bioavailability (36.1%) and the ability to penetrate the blood-brain barrier. [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
化合物6j表现出强效的hMAO-B抑制活性，IC₅₀为4.0 ± 0.6 nM，显著强于参考化合物雷沙吉兰（IC₅₀ = 141.7 ± 6.3 nM）和异烟肼（IC₅₀ = 7,410 ± 340 nM）。该化合物对hMAO-A无显著抑制（IC₅₀ > 100 μM），选择性指数大于25,000。[1]
化合物6j对Aβ₁₋₄₂自诱导聚集表现出中等的抑制活性，在25 μM下的抑制率为40.78 ± 6.27%，与参考化合物姜黄素（46.1 ± 6.71%）相当。硫磺素T荧光实验证实了其抗聚集活性，透射电镜分析显示，加入化合物6j后，样品中Aβ₁₋₄₂聚集物明显减少。[1] 化合物6j在平行人工膜渗透性实验（PAMPA-BBB）中表现出良好的血脑屏障通透性，Pe值为10.25 ± 0.68 × 10⁻⁶ cm/s，高于高BBB渗透阈值（3.78 × 10⁻⁶ cm/s），预测为CNS⁺活性。[1] 使用Lineweaver-Burk双倒数作图法进行的动力学研究表明，化合物6j是hMAO-B的竞争性抑制剂，所有直线在Y轴上相交。可逆性实验显示，将酶-化合物复合物稀释至0.1× IC₅₀和1× IC₅₀后，酶活性分别恢复至约82%和45%，证实其为可逆性抑制。[1] 使用人MAO-B晶体结构（PDB代码2V61）进行的分子对接研究表明，化合物6j的炔丙胺基团朝向FAD辅因子，并与Tyr435形成“芳环-H”相互作用，而色满酮部分占据入口空腔，通过范德华力和疏水相互作用与Leu171、Cys172、Ile198、Ile199、Ile316、Tyr326、Trp119和Phe168等残基相互作用。[1] hMAO-B-IN-2（化合物 6j）在 15 分钟内表现出强烈的抑制作用，hMAO-B 的 IC50 值为 4. nM，hMAO-A 的 IC50 值为 6.04 nM [1]。可逆的 MAO-B 抑制剂称为 hMAO-B-IN-2（30 分钟）。化合物 6j 稀释至 0.1 × IC50 和 1 × 50 后，MAO-B 酶活性分别恢复至约 82% 和 45%[1]。 hMAO-B-IN-2（25 μM，48 小时）[1] 证明了对 MAO-B 的显着抑制活性和对 Aβ 自动诱导聚集的良好抑制性能 (40.78 ± 6.27%)。在剂量为 25 μM 时，hMAO-B-IN-2（0-100 μM，24 小时）似乎没有危险 [1]。 hMAO-B-IN-2（0-25 μM，24 小时）以剂量依赖性方式增强细胞存活并具有针对神经退行性疾病的神经保护特性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
hMAO-B-IN-2（化合物 6j）（Sprague-Dawley 大鼠；3 mg/kg IV；10 mg/kg PO；一次）的药代动力学特性被认为是可接受的 [1]。雄性Sprague-Dawley大鼠的hMAO-B-IN-2药代动力学参数[1]。 AUC0-inf (μg/ L*h) 247.74 ± 11.48 268.49 ± 69.72 CL (L/h/kg) 3.33 ± 0.15 F (%) 36.10% 参数 IV (3 mg/kg) PO (10 mg/kg) T1/ 2 (h) 1.02 ± 0.17 1.33 ± 0.16 Tmax (h) 0.3 Cmax (μg/L) 639.29 ± 89.06 142.17 ± 72.21
化合物6j在SH-SY5Y细胞中对6-羟基多巴胺诱导的毒性表现出神经保护作用。当SH-SY5Y细胞用6-羟基多巴胺（200 μM）处理时，细胞活力显著下降。将细胞与递增浓度的化合物6j（1.563、3.125、6.25、12.5、25 μM）共孵育后，细胞存活率呈浓度依赖性逐渐增加，与参考化合物雷沙吉兰效果相当。[1] 本文未描述化合物6j的直接体内药效学研究（如在阿尔茨海默病动物模型中的药效），研究聚焦于体外和离体（基于细胞）评估。[1] |
| 酶活实验 |
hMAO抑制实验（荧光法Amplex Red法）： 使用荧光法Amplex Red试剂盒测试所有合成化合物对hMAO-A和hMAO-B的抑制活性。使用重组人MAO酶，以对酪胺为底物。将各待测化合物溶于DMSO，用PBS缓冲液稀释至不同终浓度（DMSO < 0.1%）。将待测化合物与hMAO-A（或hMAO-B）及底物混合，在96孔黑色微孔板中于37°C避光孵育15分钟。使用多检测微孔板荧光读数仪在激发/发射波长545/590 nm处测定荧光。数据表示为三次独立实验的均值±SD。从浓度-反应曲线计算IC₅₀值。化合物6j对hMAO-B的IC₅₀为4.0 ± 0.6 nM。[1]
可逆性实验： 将化合物6j以10× IC₅₀和100× IC₅₀的浓度与hMAO-B酶（0.75 mg/mL）在37°C预孵育30分钟。同时进行不加化合物的平行对照。然后将酶-化合物混合物稀释100倍至终浓度为0.1× IC₅₀和1× IC₅₀。测定残余酶活性。当稀释后酶活性恢复至约50-90%时，确认可逆性抑制。帕吉林作为不可逆性参考抑制剂。[1] 动力学研究： 为确定抑制机制，进行了酶动力学研究。将hMAO-B与不同浓度的化合物6j（2.5、5和10 nM）及递增浓度的对酪胺底物（0.05-3.0 mM）孵育。从初始反应速率构建Lineweaver-Burk双倒数图。所有直线在Y轴上的交点表明为竞争性抑制。[1] |
| 细胞实验 |
细胞毒性测定
细胞类型： SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞 [1] 测试浓度： 0、6.25、12.5、25、50、100 μM 孵育时间：24 小时 实验结果：在 25 μM 浓度下未显示毒性。 SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞活力实验（MTT法）： 人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞在含胎牛血清、青霉素（100 U/mL）和链霉素（100 μg/mL）的DMEM中，于37°C、5% CO₂条件下培养。将细胞以10,000个/孔的密度接种于96孔板。加入不同浓度的化合物6j（6.25、12.5、25、50、100 μM）或雷沙吉兰，孵育24小时。然后加入20 μL MTT溶液，在37°C继续孵育4小时。移除培养基，加入200 μL DMSO溶解甲臜晶体。在570 nm波长处测定吸光度，参考波长为630 nm。化合物6j在25 μM及以下浓度未显示显著细胞毒性。[1] 神经保护实验： SH-SY5Y细胞用6-羟基多巴胺（200 μM）处理诱导神经毒性。将化合物6j以1.563、3.125、6.25、12.5和25 μM的浓度与6-羟基多巴胺共孵育24小时。通过MTT法测定细胞活力。化合物6j呈浓度依赖性地逐渐增加细胞存活率，表现出与雷沙吉兰相当的神经保护作用。[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： SD（SD（Sprague-Dawley））大鼠（雄性，220±20 g）[1]
剂量： 3 mg/kg（静脉注射），10 mg/kg（口服） 给药途径： 静脉注射，口服（药代动力学/PK/PK 分析） 实验结果： 具有可接受的药代动力学/PK/PK 特性，表现出较高的最大浓度、合适的半衰期和良好的口服生物利用度。 Sprague-Dawley大鼠药代动力学研究： 雄性Sprague-Dawley大鼠（220 ± 20 g，每种给药途径n = 3）通过静脉注射（3 mg/kg）或口服灌胃（10 mg/kg）给予化合物6j。在适当的时间间隔（给药后0.083、0.17、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、36和48小时）收集血样。通过离心分离血浆，储存于-20°C。使用两倍体积的0.5%甲酸乙腈溶液沉淀血浆蛋白。离心（14,000 rpm，14分钟）后，上清液通过LC-MS/MS分析。使用DAS 2.0软件计算药代动力学参数。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
化合物6j在雄性Sprague-Dawley大鼠中表现出以下药代动力学参数：[1]
静脉注射给药（3 mg/kg）： 半衰期（t₁/₂）= 1.02 ± 0.17 h；Cmax = 639.29 ± 89.06 μg/L；AUC₀₋ᵢₙf = 247.74 ± 11.48 μg•h/L；清除率（Cl）= 3.33 ± 0.15 L/h/kg。[1] 口服给药（10 mg/kg）： 半衰期（t₁/₂）= 1.33 ± 0.16 h；达峰时间（Tmax）= 0.3 h；Cmax = 142.17 ± 72.21 μg/L；AUC₀₋ᵢₙf = 268.49 ± 69.72 μg•h/L；口服生物利用度（F%）= 36.10%。[1] 血脑屏障通透性： 在PAMPA-BBB实验中，化合物6j的Pe值为10.25 ± 0.68 × 10⁻⁶ cm/s，超过了高BBB渗透阈值（3.78 × 10⁻⁶ cm/s），表明该化合物能够穿透血脑屏障，预测为CNS⁺。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
化合物6j在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中显示低细胞毒性。在6.25、12.5、25、50和100 μM浓度下，细胞活力在25 μM及以下浓度时保持在80%以上，未观察到显著毒性。在最高测试浓度（100 μM）下，细胞活力仍约为75%，表明其安全性特征良好。[1]
本文未报告急性毒性研究（如LD₅₀测定）、肝毒性、肾毒性或长期毒性数据。该化合物仅供研究使用，作为潜在的阿尔茨海默病治疗药物需进一步开发。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
化合物6j（化学名称：7-((5-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)戊基)氧基)色满-4-酮）是一种雷沙吉兰-氯吉兰杂合体，通过多步反应合成。合成过程包括7-羟基色满-4-酮与α,ω-二溴烷烃（1,5-二溴戊烷）的烷基化反应，随后与N-甲基炔丙胺进行亲核取代。该化合物为黄色油状物，收率89%，通过¹H NMR、¹³C NMR和HRMS表征。[1]
分子对接研究表明，化合物6j与hMAO-B结合时，炔丙胺基团朝向FAD辅因子，与Tyr435形成“芳环-H”相互作用。色满酮部分占据入口空腔，与疏水残基（Leu171、Cys172、Ile198、Ile199、Ile316、Tyr326、Trp119、Phe168）相互作用。与雷沙吉兰相比，化合物6j在入口空腔中表现出额外的相互作用，这有助于其更高的结合亲和力和选择性。[1] 在使用猪脑脂质作为膜模型的PAMPA-BBB实验中，化合物6j显示出高BBB通透性（Pe = 10.25 × 10⁻⁶ cm/s），被归类为能够穿透血脑屏障的CNS⁺化合物。[1] 化合物6j是竞争性、可逆性MAO-B抑制剂，这相比不可逆抑制剂在长期阿尔茨海默病治疗中更具优势，因为可降低与永久性酶失活相关的不良反应风险。[1] |
| 分子式 |
C18H23NO3
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|---|---|
| 分子量 |
301.380125284195
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| 精确质量 |
301.167
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| CAS号 |
2454459-87-9
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| PubChem CID |
162671381
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
2.6
|
| tPSA |
38.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
400
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1OC2=CC(OCCCCCN(C)CC#C)=CC=C2C(=O)C1
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| InChi Key |
CLKPCTKGZGRHKG-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H23NO3/c1-3-10-19(2)11-5-4-6-12-21-15-7-8-16-17(20)9-13-22-18(16)14-15/h1,7-8,14H,4-6,9-13H2,2H3
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| 化学名 |
7-[5-[methyl(prop-2-ynyl)amino]pentoxy]-2,3-dihydrochromen-4-one
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| 别名 |
hMAO-B-IN-2; hMAO-B-IN2; CHEMBL4790537; 2454459-87-9; orb1689350; BDBM50565155;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.3181 mL | 16.5904 mL | 33.1807 mL | |
| 5 mM | 0.6636 mL | 3.3181 mL | 6.6361 mL | |
| 10 mM | 0.3318 mL | 1.6590 mL | 3.3181 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AOH-1996
hMAO-B-IN-3
Flupyrimin
阿曲库铵
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