insulin lispro   中文名称: 赖脯人胰岛素

Insulin receptor (IR). Insulin lispro binds to and activates the insulin receptor (IR), a receptor tyrosine kinase. Binding of insulin to the extracellular alpha-subunits of IR induces conformational changes that activate the intracellular tyrosine kinase domain, leading to autophosphorylation and subsequent phosphorylation of downstream substrates (IRS proteins). This initiates signaling cascades including PI3K-Akt and MAPK pathways, promoting glucose uptake, glycogen synthesis, lipogenesis, and protein synthesis, while inhibiting gluconeogenesis and lipolysis.

在无细胞结合实验中，赖脯胰岛素与胰岛素受体的结合亲和力与人胰岛素相似。胰岛素受体（IR）结合亲和力通常使用放射性标记的[¹2⁵I]-胰岛素进行竞争性结合实验来测定。将过表达人胰岛素受体（例如，CHO-IR）的细胞膜或纯化的可溶性IR胞外结构域与不同浓度的未标记赖脯胰岛素和固定浓度的[¹2⁵I]-胰岛素孵育。通过过滤分离结合的放射性物质，并根据置换曲线计算IC₅0/Ki值。赖脯胰岛素与常规人胰岛素具有相似的受体结合特性。

赖脯胰岛素可促进培养细胞（例如 3T3-L1 脂肪细胞或 L6 肌管细胞）对葡萄糖的摄取和代谢。在葡萄糖摄取实验中，细胞经血清饥饿处理后，用赖脯胰岛素（0.01-100 nM）处理 15-30 分钟。加入 2-脱氧-[3H]-葡萄糖或荧光标记的 2-NBDG，并测量摄取量。赖脯胰岛素刺激葡萄糖摄取的 EC50 值通常在亚纳摩尔范围内。通过蛋白质印迹法检测，赖脯胰岛素还能激活胰岛素受体自身磷酸化和下游 Akt 磷酸化。在 INS-1 β 细胞中，胰岛素本身并不直接增强胰岛素分泌（负反馈），但赖脯胰岛素类似物可能具有改变的反馈特性。

胰岛素受体结合亲和力采用竞争性放射性配体结合分析法测定。人胰岛素受体（B亚型）固定在固相载体上（例如，96孔板或闪烁邻近分析（SPA）微珠）。将孔板与0.1-1 nM [¹2⁵I]标记的人胰岛素（示踪剂）和浓度递增的未标记赖脯胰岛素（0.001-1000 nM）在室温下孵育2-4小时。洗涤去除未结合的示踪剂，并使用γ计数器或闪烁计数器测量结合的放射性。特异性结合通过减去非特异性结合（过量未标记胰岛素，10 uM）计算得出。IC₅0值通过非线性回归确定，Ki值使用Cheng-Prusoff方程计算。

葡萄糖摄取实验采用由前脂肪细胞分化而来的3T3-L1脂肪细胞进行。分化的脂肪细胞在低糖DMEM培养基中饥饿培养2-4小时。用KRPH缓冲液（20 mM HEPES，pH 7.4）洗涤细胞，并在37℃下与赖脯胰岛素（0.01-100 nM）孵育20分钟。随后加入2-脱氧-D-[3H]-葡萄糖（0.5 uCi/孔，50 uM），孵育10分钟。用含20 uM细胞松弛素B的冰冷PBS终止摄取反应。裂解细胞，并通过闪烁计数法测定放射性。在20 uM细胞松弛素B存在下测定非特异性摄取。EC50值由剂量反应曲线计算得出。

在啮齿动物或大型动物中，采用低血糖钳夹技术评估体内胰岛素活性。在正常血糖钳夹研究中，将清醒的、插管的大鼠或犬以恒定速率（例如，1-10 mU/kg/min）静脉输注赖脯胰岛素，同时以可变速率输注葡萄糖以维持正常血糖（血糖水平约为100 mg/dL）。维持正常血糖所需的葡萄糖输注速率（GIR）反映了胰岛素敏感性。与常规人胰岛素相比，赖脯胰岛素起效更快，作用持续时间更短，因此适用于餐后血糖控制。在糖尿病动物模型（链脲佐菌素诱导的糖尿病）中，皮下注射赖脯胰岛素（0.1-1 U/kg）可在30分钟内迅速降低血糖。

赖脯胰岛素皮下注射后吸收迅速，30-70分钟即可达到血药浓度峰值，而普通人胰岛素则需60-120分钟。皮下注射后，赖脯胰岛素的绝对生物利用度为55%至77%，剂量范围为0.1至0.2单位/公斤。腹部注射的吸收速度比手臂或大腿注射更快，但各注射部位的总暴露量相似。达峰时间（Tmax）约为60分钟。赖脯胰岛素的作用持续时间（3-5小时）比普通人胰岛素（5-8小时）短。它主要在肝脏和肾脏中通过胰岛素降解酶代谢。消除半衰期约为1小时。肾功能损害可能会影响其清除率，但其相对吸收速度仍然快于人胰岛素。

赖脯胰岛素的不良反应包括低血糖（最常见）、低钾血症、注射部位反应（脂肪萎缩、瘙痒、皮疹）和体重增加。低血糖是最严重的不良反应，可表现为出汗、心悸、意识混乱、癫痫发作或昏迷。赖脯胰岛素的过敏反应罕见，但可能包括过敏性休克。与常规人胰岛素相比，赖脯胰岛素由于作用持续时间较短，夜间低血糖的发生率较低。临床试验表明，赖脯胰岛素严重低血糖的发生率与常规人胰岛素相似或更低。低血糖发作期间不应使用赖脯胰岛素。

[1]. Insulin lispro: a review of its use in the management of diabetes mellitus. Drugs. 2007;67(3):407-34.

胰岛素经过修饰，其β链的第28位和第29位氨基酸分别被赖氨酸和赖氨酸取代。它用于控制2型糖尿病患者的血糖水平。
另见：赖脯胰岛素（注：已移至此处）。

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赖脯胰岛素是首个速效胰岛素类似物，以优泌乐®（礼来公司）的商品名上市。它于1996年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。赖脯胰岛素与中效或长效胰岛素（例如，甘精胰岛素、地特胰岛素、低精蛋白NPH胰岛素）联合用于1型糖尿病的基础-餐时胰岛素治疗。在2型糖尿病中，当与磺脲类药物联用时，赖脯胰岛素可单独使用，无需与长效胰岛素联用。赖脯胰岛素也有与赖脯胰岛素鱼精蛋白预混制剂（优泌乐混合75/25、优泌乐混合50/50）。与人胰岛素不同，赖脯胰岛素可在餐前立即注射，从而提供更大的给药便利性和灵活性。

C158H234N40O42S2.C99H155N25O35S4

5813.61785999995

5811.691

133107-64-9

16132438

White to off-white solid powder

2310

84

89

185

405

13000

52

[H]/N=C(/NCCC[C@@H](C(NCC(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N1[C@H](C(N[C@H](C(=O)O)[C@H](O)C)=O)CCC1)=O)CCCCN)=O)[C@H](O)C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1)=O)CC1=CC=CC=C1)=O)CC1=CC=CC=C1)=O)=O)NC([C@@H](NC(CNC([C@@H](NC([C@H](C(C)C)NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@H](C(C)C)NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC(CNC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@H](C(C)C)NC([C@H](CC1=CC=CC=C1)N)=O)=O)CC(=O)N)=O)CCC(=O)N)=O)CC1N=CNC=1)=O)CC(C)C)=O)CS)=O)=O)CO)=O)CC1N=CNC=1)=O)CC(C)C)=O)=O)CCC(=O)O)=O)C)=O)CC(C)C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1)=O)CC(C)C)=O)=O)CS)=O)=O)CCC(=O)O)=O)\N.CC[C@@H]([C@@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(=O)O)CC(=O)N)=O)CS)=O)CC1=CC=C(O)C=C1)=O)CC(=O)N)=O)CCC(=O)O)=O)CC(C)C)=O)CCC(=O)N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1)=O)CC(C)C)=O)CO)=O)CS)=O)NC([C@@H](NC([C@H]([C@H](O)C)NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@H](C(C)C)NC([C@H]([C@H](CC)C)NC(CN)=O)=O)=O)CCC(=O)O)=O)CCC(=O)N)=O)CS)=O)CS)=O)=O)CO)=O)C

WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N

InChI=1S/C158H234N40O42S2.C99H155N25O35S4/c1-79(2)57-104(181-131(213)86(15)173-136(218)102(50-53-125(211)212)179-152(234)127(84(11)12)194-148(230)107(60-82(7)8)184-145(227)113(67-95-70-166-78-172-95)189-150(232)115(74-199)176-123(208)73-170-134(216)116(75-241)191-140(222)105(58-80(3)4)182-144(226)112(66-94-69-165-77-171-94)188-138(220)101(48-51-119(161)204)178-146(228)114(68-120(162)205)190-153(235)126(83(9)10)193-132(214)98(160)61-89-31-21-18-22-32-89)139(221)185-110(64-92-40-44-96(202)45-41-92)142(224)183-106(59-81(5)6)147(229)195-128(85(13)14)154(236)192-117(76-242)135(217)169-71-121(206)174-100(49-52-124(209)210)137(219)177-99(38-29-55-167-158(163)164)133(215)168-72-122(207)175-108(62-90-33-23-19-24-34-90)141(223)186-109(63-91-35-25-20-26-36-91)143(225)187-111(65-93-42-46-97(203)47-43-93)149(231)196-129(87(16)200)155(237)180-103(37-27-28-54-159)156(238)198-56-30-39-118(198)151(233)197-130(88(17)201)157(239)240;1-12-46(9)77(121-73(134)36-100)97(156)122-76(45(7)8)95(154)108-56(25-29-75(137)138)80(139)105-54(23-27-70(102)131)83(142)117-66(40-161)93(152)119-68(42-163)94(153)124-79(48(11)127)98(157)116-64(38-126)90(149)123-78(47(10)13-2)96(155)120-67(41-162)92(151)115-63(37-125)89(148)110-58(31-44(5)6)85(144)111-59(32-49-14-18-51(128)19-15-49)86(145)106-53(22-26-69(101)130)81(140)109-57(30-43(3)4)84(143)107-55(24-28-74(135)136)82(141)113-61(34-71(103)132)88(147)112-60(33-50-16-20-52(129)21-17-50)87(146)118-65(39-160)91(150)114-62(99(158)159)35-72(104)133/h18-26,31-36,40-47,69-70,77-88,98-118,126-130,199-203,241-242H,27-30,37-39,48-68,71-76,159-160H2,1-17H3,(H2,161,204)(H2,162,205)(H,165,171)(H,166,172)(H,168,215)(H,169,217)(H,170,216)(H,173,218)(H,174,206)(H,175,207)(H,176,208)(H,177,219)(H,178,228)(H,179,234)(H,180,237)(H,181,213)(H,182,226)(H,183,224)(H,184,227)(H,185,221)(H,186,223)(H,187,225)(H,188,220)(H,189,232)(H,190,235)(H,191,222)(H,192,236)(H,193,214)(H,194,230)(H,195,229)(H,196,231)(H,197,233)(H,209,210)(H,211,212)(H,239,240)(H4,163,164,167);14-21,43-48,53-68,76-79,125-129,160-163H,12-13,22-42,100H2,1-11H3,(H2,101,130)(H2,102,131)(H2,103,132)(H2,104,133)(H,105,139)(H,106,145)(H,107,143)(H,108,154)(H,109,140)(H,110,148)(H,111,144)(H,112,147)(H,113,141)(H,114,150)(H,115,151)(H,116,157)(H,117,142)(H,118,146)(H,119,152)(H,120,155)(H,121,134)(H,122,156)(H,123,149)(H,124,153)(H,135,136)(H,137,138)(H,158,159)/t86-,87+,88+,98-,99-,100-,101-,102-,103-,104-,105-,106-,107-,108-,109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,126-,127-,128-,129-,130-;46-,47-,48+,53-,54-,55-,56-,57-,58-,59-,60-,61-,62-,63-,64-,65-,66-,67-,68-,76-,77-,78-,79-/m00/s1

(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(1S)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;(4S)-4-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[(2S)-2-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。