| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
- Histamine H₃ receptor (H₃R) (Ki = 0.54 nM in human recombinant H₃R radioligand binding assay; IC₅₀ = 2.3 nM in rat brain H₃R binding assay) [1]
- Histamine H₃ receptor (H₃R) (selective for H₃R over other histamine receptors: Ki for H₁R > 10,000 nM, H₂R > 10,000 nM, H₄R > 10,000 nM; no significant binding to 50+ other GPCRs, ion channels, or enzymes at 10 μM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
1. H₃R反向激动活性：
在表达人H₃R的CHO细胞中，CEP-26401（irdabisant） 可抑制基础状态下[³⁵S]-GTPγS结合（反映H₃R组成性活性），IC₅₀ = 2.3 nM；同时可拮抗组胺诱导的[³⁵S]-GTPγS结合，Ki = 0.62 nM，证实其对H₃R的反向激动活性[1]
2. 促进神经递质释放： 在大鼠皮层突触体中，CEP-26401（irdabisant）（10 nM–1 μM）以剂量依赖性方式增加K⁺诱发的乙酰胆碱释放（100 nM时最大增加2.1倍）和组胺释放（100 nM时最大增加1.8倍）。该效应可被选择性H₃R拮抗剂ciproxifan阻断，证实由H₃R介导[2] 3. 受体选择性： 对56种非相关受体（如多巴胺D₂受体、5-羟色胺5-HT₆受体）、离子通道（如钠通道）和酶（如乙酰胆碱酯酶）的筛选显示，10 μM浓度的CEP-26401（irdabisant） 对这些靶点的结合抑制率<5%，表明其具有极高的H₃R选择性[1] 化合物 8a，Irdabisant (CEP-26401)，对大鼠 H3R 和人 H3R 表现出反向激动剂活性，EC50 值分别为 2.0 nM 和 1.1 nM，并且对两种 H3R 具有 Kb 拮抗剂活性，app 值为 1.0 nM 和 0.4 nM，分别[1]。除了毒蕈碱 M2 (Ki = 3.7 ± 0.0 μM) 和肾上腺素 α1A (Ki = 9.8 ± 0.3 μM) 受体外，irdabisant 还表现出对抗去甲肾上腺素 (Ki = 10 ± 1 μM)、多巴胺转运蛋白 (Ki = 11 ± 2 μM) 的活性) 和磷酸二酯酶 PDE3 (IC50 = 15 ± 1 μM) [1]。 irdabisant 的 IC50 值超过 30 μM，可抑制细胞色素 P450 酶 CYP1A2、2C9、2C19、2D6 和 3A4 [1]。这表明药物相互作用的风险较低。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
1. 大鼠脑内H₃R占据率：
大鼠口服CEP-26401（irdabisant）（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg）后2小时，大脑皮层H₃R占据率分别为45%、72%和91%（通过体外[³H]-GSK189254结合实验测定）；1 mg/kg剂量下，占据率可维持8小时（8小时时仍达32%）[1]
2. 认知增强活性： 在雄性Sprague-Dawley大鼠的Morris水迷宫（空间记忆任务）实验中，口服CEP-26401（irdabisant）（0.3 mg/kg、1 mg/kg）可显著缩短寻找隐藏平台的逃避潜伏期，分别较溶媒组减少38%和52%；在探针实验（移除平台）中，1 mg/kg剂量组大鼠在目标象限的停留时间较溶媒组增加2.4倍，表明其可改善空间记忆[2] 3. 促觉醒活性： 对植入EEG（脑电图）/EMG（肌电图）电极的C57BL/6小鼠，口服CEP-26401（irdabisant）（1 mg/kg、3 mg/kg）后6小时内，觉醒时间分别增加18%和31%，且不改变睡眠结构（NREM/REM睡眠比例无变化）。H₃R敲除小鼠中无此效应，证实其作用依赖H₃R[2] H3R 激动剂 RAMH 诱导的吸烟受到 CEP-26401（0.01-0.3 mg/kg；口服；单剂量）的剂量依赖性抑制[1]。在社会认知短期记忆模型中，CEP-26401（0.0001-0.1 mg/kg；静脉注射或口服；单剂量）可增强大鼠的表现 [1]。口服 CEP-26401（3-30 mg/kg；单剂量）治疗的大鼠显示出促醒作用 [2]。在 DBA/2NCrl 小鼠中，CEP-26401（3-30 mg/kg；腹膜内注射）可提高前脉冲抑制 (PPI) [2]。 CEP-26401（1 mg/kg IV，3 mg/kg PO；单剂量）在狗和猴子中相对于大鼠具有中等的清除率，在大鼠和猴子中具有较高的口服生物利用度和快速吸收[1]。 Irdabisant（化合物 8a）在大鼠、狗和猴子中的药代动力学参数 [1]。大鼠 狗 猴 IV t1/2 (h) 2.6 2.9 5.4 iv Vd (L/kg) 9.4 3.5 ± 1.1 3.8 ± 0.9 iv CL (mL/min/kg) 42 13.2 ± 1.5 7.7 ± 1.8 po t1/2 (L / kg) 2.9 2.7 5.0 po AUC (ng·h/mL) 984 1190 ± 180 1919 ± 611 po Cmax (ng/mL) 270 230 ± 70 760 ± 74 po F (%) 83 22 ± 2 83 ± 18 脑至血浆比率 2.6 ± 0.2 2.4 ± 0.4 / |
| 酶活实验 |
1. 人重组H₃R放射性配体结合实验：
制备表达人H₃R的CHO细胞膜，与[³H]-GSK189254（0.2 nM，选择性H₃R配体）及系列浓度的CEP-26401（irdabisant）（0.01 nM–10 μM）在50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4，含10 mM MgCl₂和0.1% BSA）中25°C孵育90分钟。用10 μM tiotidine（非选择性H₃R拮抗剂）定义非特异性结合。通过预浸泡0.5% PEI的GF/B滤膜真空过滤分离结合的放射性配体，液体闪烁计数法测定放射性强度。采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1]
2. [³⁵S]-GTPγS结合实验（反向激动活性检测）： 将人H₃R-CHO细胞膜与CEP-26401（irdabisant）（0.01 nM–10 μM）、0.1 nM [³⁵S]-GTPγS和10 μM GDP在50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4，含10 mM MgCl₂、100 mM NaCl）中30°C孵育60分钟；检测拮抗活性时，加入100 nM组胺（H₃R激动剂）诱导[³⁵S]-GTPγS结合。通过GF/C滤膜过滤分离结合的放射性，计数后通过S型剂量-反应曲线计算IC₅₀值[1] |
| 细胞实验 |
1. 大鼠皮层突触体神经递质释放实验：
匀浆大鼠大脑皮层，通过差速离心分离突触体；将突触体重悬于Krebs-Ringer缓冲液（pH 7.4），与CEP-26401（irdabisant）（10 nM–1 μM）预孵育15分钟后，加入30 mM K⁺诱发神经递质释放，继续孵育5分钟。采用胆碱乙酰转移酶偶联发光法检测乙酰胆碱释放，ELISA法检测组胺释放；溶媒处理的突触体作为阴性对照，1 μM ciproxifan作为H₃R阻断阳性对照[2]
2. CHO细胞H₃R表达验证实验： 用含10% FBS的DMEM培养基培养稳定表达人H₃R的CHO细胞，收获细胞后通过抗H₃R抗体流式细胞术验证H₃R表达。功能实验前，将细胞接种于96孔板（5×10⁴个细胞/孔），饥饿培养24小时后再加入CEP-26401（irdabisant） 处理[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性SD（SD（Sprague-Dawley））大鼠（腹腔注射10 mg/kg RAMH诱导成瘾模型）[1]
剂量：0.01-0.3 mg/kg 给药途径：口服；单次给药 实验结果：H3R激动剂RAMH对饮水行为（以饮水量表示）的剂量依赖性抑制作用，EC50值为0.06 mg/kg。 动物/疾病模型：雄性SD（SD（Sprague-Dawley））大鼠（将成年大鼠短暂暴露于幼年大鼠以建立社会识别模型）[2] 剂量：腹腔注射（ip）0.0001、0.001、0.01和0.1 mg/kg；口服0.01和0.1 mg/kg 给药途径：静脉注射或口服；单次给药 实验结果：在0.001至0.1 mg/kg腹腔注射剂量范围和0.01至0.1 mg/kg口服剂量范围内，研究期间有效率降低（RID），表明该模型能有效增强短期和中期感觉记忆。 动物/疾病模型：雄性SD（SD（Sprague-Dawley））大鼠[2] 剂量：3、10和30 mg/kg 给药途径：口服；单次给药 实验结果：90%的受试动物在30 mg/kg剂量给药后3小时内出现症状。1. 大鼠脑H₃R受体占有率研究：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）禁食过夜后，口服给予溶于0.5%甲基纤维素/0.1% Tween 80的CEP-26401（irdabisant）（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg）。给予载体处理的大鼠作为对照组。给药后2小时或8小时，处死大鼠并解剖大脑皮层。制备皮层膜，并与[³H]-GSK189254孵育，以测量未占据的H₃R；占据率计算公式为（1 –（处理组大鼠的结合放射性/对照组大鼠的结合放射性））× 100% [1] 2. 大鼠莫里斯水迷宫（空间记忆）研究：雄性Sprague-Dawley大鼠（300–350 g）在莫里斯水迷宫（直径1.8 m，深度60 cm）中进行训练，迷宫内设有一个隐藏平台（直径10 cm），平台位于水下1 cm处。训练持续5天（每天4次，每次最长60秒）。在第6天，大鼠在探针试验（移除平台）前1小时口服CEP-26401（irdabisant）（0.3 mg/kg，1 mg/kg）或载体。通过视频追踪记录逃避潜伏期（训练期间找到平台的时间）和在目标象限停留的时间（探针试验期间）[2]。 3. 小鼠脑电/肌电睡眠-觉醒研究： 在麻醉状态下，将脑电电极（额顶叶）和肌电电极（颈部肌肉）植入雄性C57BL/6小鼠（20-25 g）。恢复7天后，在黑暗开始时口服CEP-26401（irdabisant）（1 mg/kg，3 mg/kg）或载体。连续记录6小时的脑电/肌电信号，并使用睡眠分析软件以10秒为单位对睡眠-觉醒状态（清醒、非快速眼动睡眠、快速眼动睡眠）进行评分。以H₃R基因敲除小鼠作为阴性对照组[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：
在大鼠中，口服 CEP-26401（irdabisant）（1 mg/kg）的口服生物利用度为 68%，Cₘₐₓ = 123 ng/mL，Tₘₐₓ = 1.5 小时。在比格犬中，口服生物利用度为 75%，Cₘₐₓ = 98 ng/mL，Tₘₐₓ = 2 小时 [1] - 血浆半衰期 (t₁/₂)： 在大鼠中，静脉注射 CEP-26401（irdabisant）（0.3 mg/kg）的血浆半衰期为 3.2 小时；口服（1 mg/kg）的血浆半衰期为 4.1 小时。在犬中，静脉注射（0.1 mg/kg）和口服（0.3 mg/kg）的半衰期（t₁/₂）分别为 5.8 小时和 6.5 小时 [1] - 血浆蛋白结合率： CEP-26401（irdabisant）在人血浆中的血浆蛋白结合率为 92%，在大鼠血浆中为 90%，在犬血浆中为 88%（通过 1 μM 的平衡透析法测定）[1] - 组织分布： 在大鼠中，口服 CEP-26401（irdabisant）（1 mg/kg）1 小时后，脑/血浆浓度比为 0.8，表明其具有良好的血脑屏障穿透性。肝脏（1200 ng/g）和肾脏（850 ng/g）中的组织浓度最高，肌肉中的浓度较低（120 ng/g）[2] - 代谢： 在人肝微粒体中，CEP-26401（irdabisant）主要通过 CYP3A4（占代谢的 70%）和 CYP2D6（20%）代谢。未检测到主要活性代谢物；主要代谢物是一种羟基化衍生物，其对 H₃R 的亲和力 <10% [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：
大鼠口服剂量高达 2000 mg/kg 的 CEP-26401（irdabisant）14 天后，未观察到死亡或明显的毒性反应（例如，无体重减轻、无异常行为）。大鼠和小鼠的 LD₅₀ 测定结果均大于 2000 mg/kg（口服）[1] - 亚急性毒性： 大鼠每日口服给予 CEP-26401（irdabisant）（1 mg/kg、10 mg/kg、100 mg/kg），持续 28 天。未观察到体重、食物摄入量或血液学参数（例如，红细胞、白细胞、血小板）的显著变化。所有剂量组的血清 ALT 和 AST 水平（肝损伤标志物）均在正常范围内。肝脏、肾脏、脑和心脏的组织病理学检查未发现与治疗相关的病变[1] - 药物相互作用潜力： CEP-26401（irdabisant）在浓度高达 10 μM 时（在人肝微粒体中）不抑制 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A4，表明其与经这些酶代谢的药物发生相互作用的可能性较低[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
背景：CEP-26401（irdabisant）是一种吡啶酮类H₃R反向激动剂，旨在治疗认知障碍（例如阿尔茨海默病）和过度嗜睡（例如发作性睡病）。H₃R是一种突触前自身受体，可抑制组胺和其他神经递质的释放；反向激动剂可逆转这种抑制作用，从而增强神经传递[1]。作用机制：作为一种H₃R反向激动剂，CEP-26401（irdabisant）与H₃R结合并降低其组成活性，从而增加脑内组胺（来自结节乳头体核）和其他与认知相关的神经递质（乙酰胆碱、多巴胺）的释放。这可以增强大脑中与记忆（例如海马体）和觉醒（例如下丘脑）相关的区域的神经元活动[2]
- 临床前疗效范围：除空间记忆外，CEP-26401（irdabisant）（1 mg/kg，口服）还能改善大鼠的工作记忆（放射臂迷宫任务，错误率降低40%）和物体识别记忆（辨别指数提高35%）。在嗜睡症小鼠模型中，3 mg/kg（口服）剂量可使猝倒发作减少50%[2] |
| 分子式 |
C18H24CLN3O2
|
|---|---|
| 分子量 |
349.855063438416
|
| 精确质量 |
349.156
|
| 元素分析 |
C, 61.80; H, 6.91; Cl, 10.13; N, 12.01; O, 9.15
|
| CAS号 |
1005398-61-7
|
| 相关CAS号 |
Irdabisant;1005402-19-6
|
| PubChem CID |
53363810
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| LogP |
3.842
|
| tPSA |
58.48
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
24
|
| 分子复杂度/Complexity |
467
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
Cl.O(C1C=CC(C2C=CC(NN=2)=O)=CC=1)CCCN1CCC[C@H]1C
|
| InChi Key |
WJUJICMNSMPLLG-PFEQFJNWSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H23N3O2.ClH/c1-14-4-2-11-21(14)12-3-13-23-16-7-5-15(6-8-16)17-9-10-18(22)20-19-17;/h5-10,14H,2-4,11-13H2,1H3,(H,20,22);1H/t14-;/m1./s1
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| 化学名 |
3-[4-[3-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]-1H-pyridazin-6-one;hydrochloride
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| 别名 |
IRDABISANT HYDROCHLORIDE; 1005398-61-7; Irdabisant hydrochloride [USAN]; CEP-26401 HYDROCHLORIDE; UNII-M2U80Z023U; M2U80Z023U; Irdabisant hydrochloride (USAN); 3(2H)-Pyridazinone, 6-(4-(3-((2R)-2-methyl-1-pyrrolidinyl)propoxy)phenyl)-, hydrochloride (1:1);
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8583 mL | 14.2914 mL | 28.5829 mL | |
| 5 mM | 0.5717 mL | 2.8583 mL | 5.7166 mL | |
| 10 mM | 0.2858 mL | 1.4291 mL | 2.8583 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AOH-1996
hMAO-B-IN-3
Flupyrimin
阿曲库铵
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