Somatostatin receptors

BIM 23014，Lanreotide/兰瑞肽，100 nM； 0-48小时）增加了辐射引起的细胞凋亡[1]。服用兰瑞肽后，GH3 细胞集落形成单位以剂量依赖性方式减少。兰瑞肽剂量为 1、10、100 和 1000 nM 时，细胞存活率分别为 75%、56%、39% 和 27%。 IC50[1] 为 57 nM。在体外，lenreotide 抑制分泌生长激素的垂体腺瘤细胞的生长和激素释放[2]。

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GH3细胞对Lanreotide和γ辐射的剂量反应[1]
如图1A所示，用Lanreotide处理导致GH3细胞集落形成单位的剂量依赖性减少。Lanreotide的剂量分别为1、10、100和1000 nM的细胞存活率分别为75%、56%、39%和27%。IC50（50%抑制细胞生长）为57 nM.辐射存活曲线如图1B所示。GH3细胞具有典型的辐射剂量-反应存活曲线，在剂量低于5 Gy和高剂量下的直线。SF在2 Gy（SF2，每日分次放疗中常用的剂量）为40%。

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兰瑞肽对GH3细胞辐射反应的影响[1]
将GH3细胞在组织培养皿中放置过夜。辐射存活曲线如图2所示。单独使用兰瑞肽治疗，剂量为100或1000 nM为48 与未经治疗的对照组相比，没有辐射的h使克隆存活率降低了5-10%。不含兰瑞肽的单独辐射产生了剂量依赖性生存曲线，SF2为48-55%。用100剂量的兰瑞肽治疗 nM为48 h之前（48小时前和24小时前） h前拉瑞肽）或辐射时（0 h前拉瑞肽）产生的存活曲线略有向下偏移，并在7-10的剂量下分离 从单独辐射而不使用兰瑞肽产生的存活曲线中得出的Gy（图2A）表明，兰瑞肽增强了GH3细胞的辐射反应。SF 10 单独辐射的Gy分别为0.0006、0.00022、0.00040和0.00042，48 h前，24 h前和0 h预先接触兰瑞肽（图2C）。然而，治疗1000 nM兰瑞肽没有改变辐射存活曲线的形状和斜率，表明在这些实验条件下没有辐射防护（或辐射增敏）作用（图2B）。

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兰瑞肽和辐射对细胞凋亡和细胞周期分布的影响[1]
48岁时处于亚G1期、G1期、S期和G2/M期的细胞百分比 h分别为1.4±0.2、73.2±1.0、8.4±1.0和16.9±1.8%。治疗100 单独使用nMLanreotide导致亚G1、G1、S和G2/M期分布分别为2.28±0.3、73.8±1.1、7.72±0.8和16.2±0.5%，表明与未处理的对照组相比，使用Lanreotide治疗对细胞周期特征没有显著影响，除了凋亡的亚G1细胞从1.4%适度增加到2.28%。治疗10 Gy辐射导致G1期细胞比例从73.2%下降到48 h.与此同时，G2/M期细胞从辐射前的16.9%增加到48℃时的35.7% 照射后h，细胞在G2/M期停滞长达168 h不得释放。亚二倍体细胞群代表凋亡细胞，在辐射后从基线1.4%稳步增加到168℃时的峰值约12% h（图3）。用辐射和兰瑞肽联合治疗GH3细胞产生了与没有兰瑞肽的受照射细胞相似的细胞周期特征，除了凋亡亚G1比例的增加。如图3所示，在48 照射后h，凋亡的亚G1细胞从单独照射的4.9%增加到照射与48、24和0的组合的8.6、9.3和13.4% h分别暴露于兰瑞肽前，与单独辐射相比增加了77-173%（P<0.01）。168 放疗后h，单独放疗的亚G1细胞分数为12%，放疗加兰瑞肽的亚G1淋巴细胞分数为20-22%，增加了67-83%（P<0.01）。

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所有分析的腺瘤均表达至少一种生长抑素受体亚型mRNA。77%的腺瘤中鉴定出SSTR2 mRNA，69%的腺瘤中检测到SSTR1和SSTR3，60%的腺瘤中识别出SSTR5。生长抑素和兰瑞肽抑制佛波酯（PMA）刺激条件下的细胞增殖（10/13个腺瘤），以及胎牛血清（3/3个瘤）或IGF-I刺激（2/2个腺瘤）后的细胞增殖。相反，在生长抑素存在或不存在的情况下，GHRH或毛喉素治疗对腺瘤细胞的DNA合成没有显著影响（分别为2/2和4/4腺瘤）。钒酸盐预处理逆转了生长抑素对PMA诱导的DNA合成的抑制作用，表明酪氨酸磷酸酶参与了这种作用（2/2腺瘤）；生长抑素治疗后，两个腺瘤中酪氨酸磷酸酶活性的直接诱导证实了这一点。生长抑素和兰瑞肽显著抑制了佛波酯、毛喉素、GHRH和KCl依赖性的培养基中GH分泌的增加。此外，在微荧光分析中，40mm KCl去极化诱导的电压敏感钙通道活性显著降低（5/5腺瘤）。
结论：这些数据表明，生长抑素和Lanreotide在体外抑制人GH分泌垂体腺瘤细胞的增殖和激素释放，并表明酪氨酸磷酸酶的激活可能代表介导抗增殖作用的细胞内信号，抑制电压依赖性钙通道和腺苷酸环化酶活性可能控制GH分泌[2]。

给予兰瑞肽/Lanreotide（2.5–10 mg/kg；皮下注射；每天一次，持续 5 天）可抑制肿瘤生长[1]。

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GH3肿瘤对Lanreotide的剂量反应[1]
将已建立GH3异种移植物肿瘤的裸鼠组皮下注射2.5、5、10、20或50 mg/kg兰瑞肽每日一次，持续5天。剂量基于先前利用兰瑞肽体内给药的研究（Prevost等人，1994年；Melen-Mucha等人，2004年）。如图4所示，兰瑞肽对GH3肿瘤生长具有钟形剂量依赖性作用，最佳剂量范围很窄。最大的肿瘤生长抑制作用（即最长的TGD时间13.1±4.7天）发生在每日10 当每日兰瑞肽剂量较高时（即20和50 mg/kg）或更低（2.5和5 mg/kg）大于10 lanreotide对GH3肿瘤生长的影响减弱。

在这些研究中，与未经治疗的对照组小鼠相比，所有测试剂量的Lanreotide均未导致体重显著下降（数据未显示）。此外，用兰瑞肽治疗的荷瘤小鼠的总体外观和日常活动没有明显变化。

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Lanreotide每日一次与每日两次的剂量方案比较[1]
为了确定兰瑞肽剂量方案对肿瘤生长的重要性，我们比较了每日单次剂量（qd）和每日两次剂量（bid）后的肿瘤大小。携带GH3肿瘤的裸鼠皮下注射兰瑞肽，剂量为2.5、5或10 mg/kg，连续5天，每天一次或每天两次（间隔8小时）。如图5所示，每天一次或每天两次以相同剂量治疗的组之间没有统计学上的显著差异（P=0.3-0.9）。然而，Lanreotide在10 在所有研究的剂量方案中，mg/kg每日一次产生的TGD时间最长（4.9±2.1天）（P<0.05）。值得注意的是，这比5天后的（1.1±3.1天）要长 mg/kg，每日两次。类似地，单次每日剂量为5 mg/kg qd产生的TGD时间比2.5 mg/kg bid。这些数据表明，在相同的总日剂量下，单剂量兰瑞肽产生的肿瘤生长抑制作用至少与分次给药方案一样多。因此，进一步的研究采用了单次每日给药方案。

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兰瑞肽与分次放疗的联合治疗[1]
为了研究兰瑞肽对放射治疗肿瘤反应的影响，用以下药物治疗已建立GH3肿瘤的裸鼠：1）10 每日mg/kg兰瑞肽，持续5天；2）连续5天每天局部肿瘤放疗，剂量为250、200或150 cGy/每日分数；3）兰瑞肽和上述局部肿瘤放疗的组合；或4）作为未经治疗的对照，每天皮下注射生理盐水（0.005ml/g体重）。在联合治疗中，注射兰瑞肽20 辐射前分钟。数据如图6所示（肿瘤生长曲线）。单独服用Lanreotide，剂量为10 mg/kg适度抑制GH3肿瘤的生长，4×TGD时间为4.5至8.3天（与相关对照组相比，P=0.3-0.06）。单独分次局部肿瘤放疗可显著抑制肿瘤生长，并在250天内产生35.1±5.7天的TGD时间 cGy分数，21.7±5.5 200天 cGy分数为16.7±1.7天，持续150天 cGy组分。兰瑞肽与250、200或150辐射的组合 cGy/fraction持续5天抑制肿瘤生长，产生的TGD时间与单独辐射相似（P>0.05）。此外，与单独的分次放射治疗相比，兰瑞肽和分次放射的联合治疗不会导致动物体重进一步下降。

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Lanreotide联合放射治疗的预给药[1]
为了研究预给药兰瑞肽是否可以调节辐射对肿瘤生长的影响，用以下药物治疗患有GH3异种移植物肿瘤的裸鼠：1）10 每日mg/kg兰瑞肽，持续10天； 2) 150 连续5天每天进行cGy局部肿瘤放疗；3）10 mg/kg兰瑞肽5天，然后联合服用兰瑞肽和150 连续5天每天进行cGy辐射。一组携带肿瘤的小鼠每天皮下注射生理盐水10天，也作为未经治疗的对照。如图7所示，剂量为10 10天的mg/kg剂量适度抑制了肿瘤生长（4×TGD，8.3±8.3天，与对照组相比P=0.06）。局部肿瘤放疗150 cGy抑制肿瘤生长，TGD时间为15.5.0±8.8天（与对照组和单独使用兰瑞肽相比P<0.05）。在该治疗方案中，兰瑞肽预给药和放疗的联合治疗导致TGD时间为15.1±8.6天，与单独放疗产生的TGD时间（15.5±8.8天；P>0.05）相似。在单独放射治疗组和联合治疗组中，有两只小鼠的肿瘤完全消退，60天后研究终止时没有肿瘤再生。此外，就体重减轻、一般外观、皮肤反应或小鼠活动水平而言，单独使用兰瑞肽和与辐射联合使用不会产生任何明显的全身毒性迹象（数据未显示）。

细胞凋亡分析[1]
细胞类型： GH3
测试浓度： 100 nM
孵育时间： 48 小时， 24 小时或辐射前立即（0 小时）
实验结果：与单独辐射相比，凋亡亚 G1 比例增加。

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体外克隆形成试验[1]
GH3细胞对Lanreotide和辐射治疗的剂量反应通过克隆形成试验进行了表征。用0.05%胰蛋白酶-EDTA溶液分离GH3细胞，计数并在60 mm培养皿，稀释度为100-100 000 新鲜生长培养基中的细胞/培养皿一式三份。将Lanreotide 以0-1000的最终浓度添加到平板中 nM.细胞用0-10 室温下使用剂量率为300的137Cs源的Gy cGy/min。暴露于兰瑞肽或γ射线后，取出培养基，用PBS溶液洗涤培养皿两次，并装满新鲜的生长培养基。37℃孵育后 在°C下放置21天，细胞用0.25%结晶紫染色。在解剖显微镜下计数含有≥50个细胞的菌落，并绘制存活曲线。镀覆效率（PE）计算为生长成集落的镀覆细胞的百分比。存活分数（SF）定义为干预后存活的细胞分数，即菌落数/（菌落数×PE）。[1]
对于辐照实验，最终浓度为100或1000  nM的Lanreotide （通过图1所示的实验确定）在48、24或0时加入 辐射前h。细胞用0-10 室温下使用Cs-137γ辐照器在兰瑞肽存在下进行Gy辐照。辐射后，将预先暴露于兰瑞肽24小时或0小时的细胞在含兰瑞肽的培养基中再孵育24或48小时 h分别。在总共48小时的暴露后，去除含兰瑞肽的培养基，用PBS溶液洗涤培养皿两次，然后填充新鲜的生长培养基。在没有接触兰瑞肽的情况下照射的盘子也用PBS清洗了两次，并重新装满了新鲜的培养基。将细胞孵育21天以形成集落。

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细胞凋亡和细胞周期分析[1]
将GH3细胞置于60 mm培养皿（50万个细胞/皿）培养过夜。Lanreotide在100 在48℃时加入nM h, 24 h、 或在辐射前立即（0小时）。用10 室温下的Gyγ辐射。收集48、72、96和168个细胞 照射后h，用冷PBS加5 mM EDTA。将细胞重新悬浮在冷的PBS-EDTA溶液中，并用冷的100%乙醇固定。孵育30天后 在室温下，细胞被造粒，并用100 μg/ml RNase A在PBS-EDTA溶液中30分钟 在室温下保持min。加入碘化丙啶（PI）至终浓度为50 μg/ml。用FACScan流式细胞仪分析DNA含量。计算亚G1期（凋亡）、G1期、S期和G2/M期细胞的百分比。未经任何处理的对照细胞在168天内显示出一致的细胞周期分布 h（数据未显示）。

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细胞治疗[2]
GH分泌腺瘤细胞以1×105的密度铺在24孔板上。24小时后，细胞被血清和生长因子饥饿24小时。随后，细胞用受试物质处理16小时。在孵育时间结束时，在某些情况下，当有少量细胞可用时，取出一等分培养基进行GH测定，然后在增殖试验前加入2µCi/ml的[3H]-胸苷4小时。然而，在可能的情况下，对细胞增殖和GH释放进行了独立治疗。

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增殖试验[2]
如前所述（Florio等人，1992），通过[3H]-胸苷摄取试验测量DNA合成活性。简而言之，按照指示处理的细胞被胰蛋白酶消化（在37°C下15分钟），在10%三氯乙酸（TCA）中提取，并在真空下通过玻璃纤维过滤器过滤。然后在真空下用10%和5%TCA和95%乙醇依次洗涤过滤器。然后在闪烁计数器中计数TCA不溶部分。

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体外生长激素释放测量[2]
如前所述，GH是通过商业免疫放射分析法测量的（Giusti等人，2002）。将细胞培养基在磷酸盐缓冲盐水（PBS）缓冲液中从1:10稀释到1:100，以更好地评估GH含量。来自同一实验的所有样品都在同一测定中进行了测量。结果以µg/孔表示。对照数据的绝对和百分比变化以平均值±SEM的形式报告。

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PTP测定[2]
细胞在6-cm培养皿中以50%的融合率铺板，在37°C的无FCS培养基中在CO2培养箱中与受试物质预孵育1小时。然后用PBS洗涤细胞，在含有0.32 m蔗糖、10 mm Tris、pH 7.5、5 mm EGTA、1 mmol/l EDTA的缓冲液中机械刮擦，并超声处理。然后将细胞裂解液在4°C下以15000 g离心60分钟，重新悬浮在含有250 mm HEPES、pH 7.2、140 mm NaCl、1%NP40和苯甲基磺酰氟（PMSF）以及亮肽作为蛋白酶抑制剂的缓冲液中，并使用Bradford（1976）的方法以牛血清白蛋白为标准和Bio-Rad试剂测定蛋白质含量。PTP测定中使用了20微克对照或处理过的膜。在分光光度测定中，使用合成底物对硝基苯基磷酸酯（p-Npp）进行PTP测定。p-Npp是一种通用的磷酸酶底物，在Ser/Thr磷酸酶抑制剂存在的情况下，它对PTP具有特异性（Pan等人，1992）。将膜在30°C下在80µl体积中预孵育5分钟，其中含有20µl 5×反应缓冲液[250 mm HEPES，pH 7.2，50 mm二硫苏糖醇（DTT），25 mm EDTA和500 nm微囊藻毒素-亮氨酸-精氨酸，以色列耶路撒冷阿拉莫实验室，作为Ser/Thr磷酸酶抑制剂]。通过加入20µl 50 mmp Npp开始反应，在30°C下进行30分钟，并通过加入900µl 0.2 N NaOH停止反应。在410nm处测量样品的吸光度，该吸光度与去磷酸化底物的量成正比。在该波长下，p-Npp的消光系数为1.78×104m/cm。

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单细胞水平细胞内钙浓度的测量[2]
将细胞铺在25毫米干净的玻璃盖玻片上，之前涂有聚赖氨酸（10µg/ml），然后转移到35毫米的培养皿中。24-48小时后，将细胞血清饥饿24小时。在实验当天，用平衡盐溶液（HEPES 10 mm，pH 7.4；NaCl 150 mm；KCl 5.5 mm；CaCl2 1.5 mm；MgSO4 1.2 mm；葡萄糖10 mm）洗涤细胞10分钟。然后在室温下用Fura-2五乙酰氧基甲酯（4µm）装载腺瘤细胞60分钟。荧光测量如先前报道的那样进行（Florio等人，1999b）。简而言之，将盖玻片安装在盖玻片室中，使用尼康40X/1·3 NA Fluor DL物镜，用倒置尼康膜片显微镜对fura-2荧光进行成像。用带石英聚光透镜的氙灯照射细胞。快门和包含两种不同激发滤光片（340nm和380nm）的滤光轮由计算机控制。发射的光穿过400nm二向色镜，在490nm处过滤，并由与光增强器连接的CCD相机收集。图像在连接到配备Quanticell软件 的计算机的图像处理器中数字化并求平均值。为了校准荧光信号，我们使用了负载Fura-2的细胞；Rmax和Rmin分别是饱和和零[Ca2+]i时的比值，是通过用含有CaCl2（10 mm）、洋地黄皂苷（2.5µm）和离子霉素（2µm）的盐溶液灌注细胞，然后用含有EGTA（10毫米）的无Ca2+盐溶液灌注而获得的。根据Grynkiewicz等人（1985）的方程，使用Quanticell软件，将获得的Rmax和Rmin值表示为灰度平均值，用于计算细胞内Ca2+浓度（[Ca2+]i）。

动物/疾病模型： 8周龄、体重20-25克的雄性裸鼠（GH3荷瘤裸鼠）[1]
剂量： 2.5、5、10 mg/kg
给药途径： 皮下注射；每日一次，连续5天
实验结果： 抑制肿瘤生长。

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小鼠异种移植瘤模型及治疗 [1]
8周龄、体重20-25克的雄性裸鼠经检测未发现携带特定病原体。这些小鼠在无特定病原体条件下正常饲养，并可自由摄取经消毒的食物和水。将5×10⁶个肿瘤细胞悬浮于100 μl Hank's溶液和Matrigel（1:1）混合液中，皮下注射至小鼠右侧腹部。每只小鼠接种一个肿瘤。当肿瘤平均体积达到120 mm³（80–200 mm³）时，将小鼠随机分配至不同的治疗组。每组使用5至8只小鼠。根据各实验的具体剂量，皮下注射兰瑞肽。对于放射治疗，将未麻醉的荷瘤小鼠置于独立的铅盒中，肿瘤从铅盒后部的开口处伸出。使用飞利浦RT-250 200 kVp X射线机（12.5 mA；半值层，1.0 mm铜）进行放射治疗，剂量率为138 cGy/min。根据各实验的具体规定，肿瘤接受局部照射，每日一次，每次剂量为150–250 cGy，连续照射5天。治疗前，由同一研究者使用游标卡尺测量肿瘤的长和宽；治疗后，每周测量三次，直至肿瘤体积至少达到治疗前体积的四倍（4×）。肿瘤体积的计算公式为：肿瘤体积（mm³）= π/6 × 长 × 宽²。肿瘤体积四倍（4×）所需时间通过最佳拟合回归分析确定。肿瘤生长延迟（TGD）时间（以天为单位）为治疗组肿瘤体积四倍所需时间与未治疗对照组肿瘤体积四倍所需时间的差值。每只动物的肿瘤体积四倍时间和TGD时间均单独计算，然后取各组的平均值。在某些实验中，如果肿瘤在实验结束时完全缩小到无法触及的程度，则记录为肿瘤完全消退。每周测量两次体重。

吸收、分布和排泄
兰瑞肽在注射部位形成药物储存库；因此，兰瑞肽的吸收分为两个阶段：1. 治疗最初几天，药物在皮下快速释放，未沉淀的药物迅速被吸收。2. 药物通过被动扩散从储存库缓慢释放。吸收与体重、性别和剂量无关。
<5%的兰瑞肽经尿液排泄，不到0.5%以原形经粪便排泄，提示胆汁排泄参与其中。
估计分布容积 = 15.1 L
估计清除率 = 23.1 L/h

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生物半衰期
半衰期约为22天

肝毒性
在兰瑞肽的预注册研究中，血清酶水平未发生明显变化，也未报告临床上明显的急性肝损伤。汇总分析显示，治疗期间血清ALT、AST或碱性磷酸酶水平总体上没有变化，也未出现具有临床意义的升高。与其他生长抑素类似物一样，兰瑞肽的长期治疗与较高的胆泥和胆结石发生率相关，这可能是由于抑制胆囊收缩和减少胆汁分泌所致。在长期研究中，20%至33%的兰瑞肽治疗患者发生了胆结石。在某些情况下，出现了症状性胆囊炎，并可能伴有轻度至中度的血清酶和胆红素升高。然而，大多数兰瑞肽相关的胆结石是无症状的。与奥曲肽不同，兰瑞肽和其他长效生长抑素类似物尚未被报道与临床上明显的肝损伤病例相关，无论是否存在胆结石或胆泥。尽管它们的使用更为有限，并且未用于许多奥曲肽曾用于治疗的临床情况（例如门静脉高压、食管静脉曲张出血和先天性高胰岛素血症患儿）。
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是临床上明显的肝胆损伤的罕见病因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
尚未研究兰瑞肽是否会分泌到母乳中。然而，由于其分子量高达 1096 道尔顿，因此可能难以分泌到母乳中，而且它是一种肽类药物，很可能在婴儿的胃肠道内被消化，所以不太可能在婴儿血清中达到具有临床意义的浓度。兰瑞肽已通过注射用于治疗先天性高胰岛素血症的新生儿；部分婴儿出现可逆性轻度肝酶升高。生产商指出，女性在使用长效兰瑞肽治疗期间以及末次给药后 6 个月内不应进行母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位患有肢端肥大症的女性接受了兰瑞肽缓释凝胶 120 mg 每月一次、卡麦角林 2 mg 每周一次和培维索孟 80 mg 每周一次的治疗。她对婴儿进行了母乳喂养（喂养程度未说明），并对其进行了 12 年的随访。她的孩子生长发育正常。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

[1]. Lanreotide promotes apoptosis and is not radioprotective in GH3 cells.Endocr Relat Cancer. 2009 Sep;16(3):1045-55.

[2]. Characterization of the intracellular mechanisms mediating somatostatin and lanreotide inhibition of DNA synthesis and growth hormone release from dispersed human GH-secreting pituitary adenoma cells in vitro.Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Jul;59(1):115-28.

兰瑞肽醋酸盐是生长抑素合成环状八肽类似物的醋酸盐。兰瑞肽与生长抑素受体（SSTR）结合，特别是与SSTR-2结合，也与SSTR-5结合，但亲和力较低。然而，与奥曲肽相比，该药抑制垂体释放生长激素的能力较弱。此外，兰瑞肽可迅速降低循环中总胰岛素样生长因子1（IGF-I）和游离胰岛素样生长因子1（IGF-I）的水平。该药通常以缓释微粒或Autogel制剂的形式给药，用于治疗肢端肥大症和缓解神经内分泌肿瘤的症状。
另见：兰瑞肽（注释已移至）兰瑞肽醋酸盐（注释已移至）。

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兰瑞肽是一种用于治疗肢端肥大症（一种由生长激素过量引起的激素紊乱疾病）以及神经内分泌肿瘤（尤其是类癌综合征）引起的症状的药物。该药是生长激素抑制剂——生长抑素的长效类似物。兰瑞肽由益普生制药公司生产，商品名为兰瑞肽醋酸盐，并以商品名Somatuline上市。它已在全球多个国家获得批准，包括英国、澳大利亚和加拿大。兰瑞肽于2007年8月30日首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。
兰瑞肽是一种合成的生长抑素多肽类似物，其抑制生长激素、胰岛素、胰高血糖素和许多其他胃肠道肽的水平和活性的能力与天然激素相似。由于兰瑞肽的半衰期比生长抑素长，因此临床上可用于治疗分泌过量生长激素（肢端肥大症）或其他活性激素或神经肽的神经内分泌肿瘤。兰瑞肽有许多副作用，包括抑制胆囊收缩和胆汁分泌，维持治疗可能导致胆结石和胰腺炎，并伴有肝损伤。
兰瑞肽是生长抑素的合成环状八肽类似物。兰瑞肽与生长抑素受体（SSTR）结合，特别是与SSTR-2结合，也与SSTR-5结合，但亲和力较低。然而，与奥曲肽相比，兰瑞肽抑制垂体释放生长激素的能力较弱。此外，兰瑞肽可迅速降低循环中总胰岛素样生长因子1（IGF-I）和游离胰岛素样生长因子1（IGF-I）的水平。该药物通常以缓释微粒或Autogel制剂的形式用于治疗肢端肥大症和缓解神经内分泌肿瘤的症状。
醋酸兰瑞肽是生长抑素合成环状八肽类似物的醋酸盐。兰瑞肽与生长抑素受体（SSTR）结合，特别是与SSTR-2结合，也与SSTR-5结合，但亲和力较低。然而，与奥曲肽相比，该药物抑制垂体释放生长激素的能力较弱。此外，兰瑞肽可迅速降低循环中总胰岛素样生长因子1（IGF-I）和游离胰岛素样生长因子1（IGF-I）的水平。该药物通常以缓释微粒或Autogel制剂的形式给药，用于治疗肢端肥大症和缓解神经内分泌肿瘤的症状。
另见：醋酸兰瑞肽（有盐形式）。

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药物适应症
兰瑞肽适用于对手术和/或放疗反应不佳或无法接受手术和/或放疗的肢端肥大症患者的长期治疗。它也适用于治疗不可切除的、分化良好或中等分化的、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）成人患者，以改善其无进展生存期。兰瑞肽还适用于治疗成人类癌综合征——使用该药可减少短效生长抑素类似物解救治疗的频率。
FDA标签
肢端肥大症的治疗、胃肠道瘘管的治疗、腹膜转移瘤的治疗、垂体巨人症的治疗、垂体肿瘤的治疗

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作用机制
兰瑞肽是一种生长抑素类似物 (SSA)，主要通过生长抑素受体 (SSTR) 2 和 5 发挥抑制作用，包括抑制脑内生长激素的释放。肿瘤 SSTR 激活可诱导下游细胞周期阻滞和/或凋亡，并导致支持肿瘤生长和肿瘤血管生成的物质产生减少。这解释了兰瑞肽的抗增殖作用。生长抑素类似物是治疗生长激素（GH）分泌型人类垂体肿瘤的主要药物，并且有研究表明生长抑素类似物可能具有放射防护作用。我们利用分泌GH的大鼠GH3细胞，研究生长抑素类似物是否能限制辐射对体外细胞增殖和凋亡以及体内肿瘤生长的影响。单独使用兰瑞肽（剂量为100 nM或1000 nM）处理48小时，可使克隆形成存活率降低5-10%。单独辐射可产生剂量依赖性的存活曲线，SF2为48-55%，而兰瑞肽对该曲线无影响。添加兰瑞肽后，辐射后凋亡的亚G1期细胞比例增加了23%（P<0.01）。在小鼠GH3肿瘤异种移植模型中，兰瑞肽10 mg/kg可中度抑制GH3肿瘤的生长，肿瘤生长延迟（TGD）4倍时间为4.5至8.3天。单独进行局部肿瘤分次放疗可显著抑制肿瘤生长，250 cGy/次的TGD为35.1±5.7天。兰瑞肽与250、200或150 cGy/次、连续5天的放疗联合应用（无论放疗前或放疗时），均可抑制肿瘤生长，且TGD与单独放疗相似（P>0.05）。兰瑞肽预处理具有最显著的放射增敏作用。这些研究表明，生长抑素类似物兰瑞肽对GH3细胞没有放射保护作用，需要进一步研究以确定兰瑞肽对细胞凋亡的影响。[1]

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总之，我们利用小鼠异种移植模型证明，生长抑素类似物兰瑞肽不能保护垂体肿瘤细胞免受电离辐射的影响，但能促进大鼠GH3细胞的辐射诱导凋亡。需要进行更多的体外和体内研究，以确定这些发现对神经内分泌肿瘤（如肢端肥大症）患者治疗的潜在临床意义，以及是否应将生长抑素类似物与放射治疗同时使用。这些初步研究结果还表明，兰瑞肽可能增强辐射诱导的细胞凋亡，值得进一步研究。此外，还需要进一步研究来阐明兰瑞肽和辐射在诱导细胞凋亡方面潜在的协同作用机制。[1]

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目的：生长抑素是一种内源性激素分泌和细胞增殖抑制剂。在人体中，使用生长抑素类似物治疗可减少内分泌肿瘤（包括分泌生长激素的垂体腺瘤）的体积和分泌活性。本研究旨在阐明生长抑素及其类似物兰瑞肽对生长激素（GH）分泌型垂体腺瘤原代培养细胞体外抗增殖和抗分泌作用的细胞内机制。设计：分析了13例GH分泌型垂体腺瘤术后标本中生长抑素受体（SSTR）mRNA的表达，并对其中一部分标本进行了体外分析，以评估生长抑素对细胞增殖（通过[3H]-胸苷摄取评估）和GH释放（通过免疫放射测定法评估）的影响。此外，还研究了参与这些作用的细胞内信号通路。[2]

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总之，我们的数据表明，在GH分泌型腺瘤细胞中，生长抑素或兰瑞肽在体外激活SSTR可导致DNA合成和GH分泌均减少。这种效应与磷酸酪氨酸磷酸酶 PTP 活性的增加有关，从而产生抗增殖效应；与电压依赖性钙通道活性的抑制有关，从而产生抗激素效应。这些效应可能是垂体腺瘤细胞中 SSTR 激活的细胞内效应因子。[2]

C54H69N11O10S2.C2H4O2

1156.37532

1155.488

127984-74-1

108736-35-2;127984-74-1 (acetate);

71349

{d-2nal}-Cys-Tyr-{d-Trp}-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 (Disulfide bridge: Cys2-Cys7); H-DL-2Nal-DL-Cys(1)-DL-Tyr-DL-Trp-DL-Lys-DL-Val-DL-Cys(1)-DL-xiThr-NH2; 3-(2-naphthyl)-DL-alanyl-DL-cysteinyl-DL-tyrosyl-DL-tryptophyl-DL-lysyl-DL-valyl-DL-cysteinyl-DL-threoninamide (2->7)-disulfide

XCYWKVCX; {d-2nal}-CY-{d-Trp}-KVCT-NH2 (Disulfide bridge: Cys2-Cys7)

White to off-white solid powder

2.5

406

13

14

17

77

2000

0

CC([C@H]1C(N[C@H](C(N[C@H](C(N)=O)[C@H](O)C)=O)CSSC[C@H](NC([C@H](N)CC2=CC3=CC=CC=C3C=C2)=O)C(N[C@H](C(N[C@@H](C(N[C@H](C(N1)=O)CCCCN)=O)CC4=CNC5=CC=CC=C45)=O)CC6=CC=C(O)C=C6)=O)=O)C.CC(O)=O

LKOFLENOEWIRAG-NSBHJRQQSA-N

InChI=1S/C56H71N11O11S2/c1-30(2)47-56(77)65-46(55(76)67-48(31(3)68)49(59)70)29-80-79-28-45(64-50(71)40(58)24-34-16-19-35-11-5-6-12-36(35)23-34)54(75)62-43(25-33-17-20-38(21-18-33)78-32(4)69)52(73)63-44(26-37-27-60-41-14-8-7-13-39(37)41)53(74)61-42(51(72)66-47)15-9-10-22-57/h5-8,11-14,16-21,23,27,30-31,40,42-48,60,68H,9-10,15,22,24-26,28-29,57-58H2,1-4H3,(H2,59,70)(H,61,74)(H,62,75)(H,63,73)(H,64,71)(H,65,77)(H,66,72)(H,67,76)/t31-,40-,42+,43+,44-,45-,46-,47+,48+/m1/s1

(4S,7S,10S,13R,16S,19S)-13-((1H-indol-3-yl)methyl)-19-((R)-2-amino-3-(naphthalen-2-yl)propanamido)-N-((2S,3R)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)-10-(4-aminobutyl)-16-(4-hydroxybenzyl)-7-isopropyl-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentaazacycloicosane-4-carboxamide acetate

trade name: Somatuline; Lanreotide; Lanreotide acetate; 127984-74-1; 10-(4-Aminobutyl)-19-[(2-amino-3-naphthalen-2-yl-propanoyl)amino]-N-(1 -carbamoyl-2-hydroxy-propyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol -3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14, 17-pentazacycloicosane-4-carboxamide; 10-(4-aminobutyl)-N-(1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)-19-[(2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl)amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxamide; Angiopeptin acetate; Ipstyl; BIM 23014; Somatulin; Lanreotide Autogel; Lanreotide acetate.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。