| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
ER; selective estrogen receptor modulator (SERM)
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
无论激活 ERα 突变的表达水平如何，与野生型 (WT) ERα 相比，拉昔芬（1 nM-1 μM；48 小时）在 ER+ 乳腺癌细胞中表现出拮抗剂活性 [2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
拉索昔芬（4 毫克/小鼠；皮下注射；5 天/周；持续 43 天）通过降低软骨寡聚基质蛋白 (COMP)（软骨破坏的血清标志物）和降低血清 IL-6（一种炎症细胞因子）水平，减少小鼠关节炎的严重程度[1]。 Lasoxifene（4 mg/小鼠；皮下注射；5 天/周；持续 43 d）通过增加小鼠小梁骨矿物质密度 (BMD) 和皮质厚度来预防 CIA 的系统性骨质流失 [1]。拉索昔芬（5 和 10 毫克/千克；皮下注射；每周 5 天；持续 70 天）可抑制小鼠原发性肿瘤生长并减少肺和肝转移 [3]。
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| 细胞实验 |
Lasofoxifene是一种最初为治疗/预防骨质疏松症而开发的SERM，与ERWT相比，在表达ERY537S或ERD538G的细胞中进行评估时，它是唯一一种被发现具有拮抗作用的化合物（图2I）。后一项观察结果与我们小组最近的一项研究结果一致，该研究表明，在妇科癌症的细胞模型中，拉索菲芬作为ERmuts的抑制剂与ERWT一样有效。这些发现具有重要的临床意义，可以为治疗晚期ERmuts患者的ER拮抗剂的最佳选择提供信息[2]
考虑到SKBR3细胞中观察到的药理学，我们选择了氟维司群（两种突变体都观察到效力变化）、AZD9496（作为ERY537S抑制剂的效力丧失）和拉索菲芬（效力和效力不受突变状态的影响）在这些模型系统中进行分析。使用转染的ERE荧光素酶报告基因评估受体组合的转录活性和药理学[2]。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 卵巢切除（OVX）DBA/1小鼠绝经后类风湿关节炎（RA）模型（雌性DBA/1小鼠，8-10周龄，胶原诱导关节炎（CIA）处理）[1]
剂量： 4 mg/只/天 给药途径： 皮下注射；自出现关节炎首发症状（第18天）起，每周5天；持续43天 实验结果： 关节炎严重程度降低，包括滑膜炎症和关节破坏的减轻。免疫后42天，关节炎平均发生率为47%，而对照组为81%。 动物/疾病模型： NSG 小鼠异种移植瘤模型（MIND，乳腺导管内肿瘤）：WT、Y537S 和 D538G ERα 可诱导肿瘤[3] 剂量： 1、5 或 10 mg/kg 给药途径： 皮下注射；每周 5 天；持续 70 天 实验结果： 10 mg/kg 剂量组表现出极佳的抑制效果，可显著缩小 Y537S 和 D538G 肿瘤的体积。在 5 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量下，Y537S 和 D538G 肿瘤的重量分别减少了 60% 和 50%。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
血浆峰浓度（Cmax）在大约 6.0 至 7.3 小时达到。与其他选择性雌激素受体调节剂（SERM）相比，由于其非极性四氢萘结构，对肠道葡萄糖醛酸化的抵抗力增强，因此具有更高的口服生物利用度。在大鼠的一项比较研究中，拉索昔芬的生物利用度为 62%。 主要经粪便排泄，其次经肾脏以代谢物形式清除，仅有不到 2% 的药物以原药形式经尿液排出。 绝经后妇女的表观分布容积为 1350 升。 绝经后妇女的表观口服清除率 (CL/F) 约为 6.6 升/小时。 代谢/代谢物 拉索昔芬的 I 期氧化代谢主要通过肝脏 CYP3A4/CYP3A5 和 CYP2D6 进行，约占总代谢的一半。II 期结合反应包括葡萄糖醛酸化和硫酸化。其葡萄糖醛酸化由肝脏（UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6 和 UGT1A9）和肠道（UGT1A8 和 UGT1A10）中表达的 UGT 催化。在血浆中检测到的拉索昔芬的其他代谢物包括羟基化代谢物的葡萄糖醛酸苷和甲基化儿茶酚。 拉索昔芬已知的人体代谢物包括 (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-[[(5R,6S)-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-基]氧基]氧杂环己烷-2-羧酸。 生物半衰期 消除半衰期约为 6 天。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
拉索昔芬与血浆蛋白的结合率很高（>99%），主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
拉索昔芬属于四氢萘类化合物，其结构为5,6,7,8-四氢萘-2-醇，其中5位和6位的氢原子分别被4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基和苯基取代（5R,6S-立体异构体）。它是一种选择性雌激素受体调节剂，适用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症。它还具有抗肿瘤、心脏保护、雌激素受体激动、雌激素受体拮抗和骨密度维持等作用。拉索昔芬属于四氢萘类、芳香醚类、萘酚类和N-烷基吡咯烷类化合物。
拉索昔芬是一种非甾体类第三代选择性雌激素受体调节剂（SERM），能以高亲和力选择性地与ERα和ERβ结合。它是一种萘衍生物，用于预防和治疗骨质疏松症以及阴道萎缩。最初，辉瑞公司以Oporia的商品名开发了该药，用于治疗绝经后骨质疏松症和阴道萎缩，但均未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。后来，辉瑞公司与Ligand Pharmaceuticals公司合作开发了Fablyn，并于2008年提交了新药申请。该药于2009年3月获得欧盟委员会的批准。Ligand Pharmaceuticals公司与Sermonix Pharmaceuticals公司签署了许可协议，在美国开发和销售口服拉索昔芬。拉索昔芬是一种非甾体类萘衍生物，属于第三代选择性雌激素受体调节剂（SERM），具有潜在的抗肿瘤和抗骨质疏松活性。口服后，拉索昔芬能以高亲和力选择性地与雌激素受体α（ERα；ESR1）和雌激素受体β（ERβ；ESR2）结合，并在表达ER的组织中模拟内源性雌二醇的作用，表现出不同的激动剂和拮抗剂效应。拉索昔芬对ERα的阻断可能抑制表达ER的癌症中雌激素依赖性癌细胞的增殖。拉索昔芬也可能与某些ERα突变体结合，包括Y537S ESR1突变体，使其在治疗对其他ER靶向药物产生耐药性的肿瘤方面具有潜在用途。 另见：酒石酸拉索昔芬（注释已移至）。 药物适应症 已研究用于治疗绝经后骨质疏松症，以降低椎体和非椎体骨折的风险，并用于治疗其他绝经后疾病，包括降低乳腺癌风险和治疗外阴阴道萎缩（VVA）。 Fablyn适用于治疗骨折风险增加的绝经后妇女的骨质疏松症。已证实可显著降低椎体和非椎体骨折的发生率，但对髋部骨折的发生率无显著影响（参见5.1节）。在为绝经后妇女选择法布林或其他疗法（包括雌激素）时，应考虑更年期症状、对子宫和乳腺组织的影响以及心血管风险和获益（参见第 5.1 节）。 作用机制 拉索昔芬通过激动剂作用于骨骼上表达的雌激素受体，模拟雌激素的积极作用，通过改变 NF-κB 配体 (RANKL)/RANK/骨保护素系统、刺激成骨细胞（骨形成细胞）活性以及对钙稳态的其他影响，减少破骨细胞的产生和寿命。它通过抑制致癌通路中的雌激素信号传导并抑制下游基因转录，在子宫和乳腺中发挥拮抗剂的作用。一项研究还表明，拉索昔芬可能作为CB2大麻素受体的反向激动剂，该受体在骨骼中表达，可抑制破骨细胞的形成和骨吸收活性。 药效学 拉索昔芬在体外和体内均表现出显著的雌激素和抗雌激素活性，靶向任何含有雌激素受体（ER）的组织，例如骨骼、子宫、乳腺、血管和肝脏。结合试验表明，该化合物对ERα和ERβ均具有高亲和力，且这种亲和力具有组织依赖性。它模拟雌二醇的作用，表现出不同的激动剂和拮抗剂效应。 |
| 分子量 |
413.55
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|---|---|
| 精确质量 |
413.235
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| 元素分析 |
C, 81.32; H, 7.56; N, 3.39; O, 7.74
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| CAS号 |
180916-16-9
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| 相关CAS号 |
Lasofoxifene tartrate;190791-29-8
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| PubChem CID |
216416
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.15g/cm3
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| 沸点 |
572.4ºC at 760mmHg
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| 闪点 |
300ºC
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| 蒸汽压 |
1.05E-13mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.613
|
| LogP |
5.666
|
| tPSA |
32.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
533
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C1=CC=C(C=C1)[C@H]2CCC3=CC(=CC=C3[C@H]2C4=CC=C(C=C4)OCCN5CCCC5)O
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| InChi Key |
GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H31NO2/c30-24-11-15-27-23(20-24)10-14-26(21-6-2-1-3-7-21)28(27)22-8-12-25(13-9-22)31-19-18-29-16-4-5-17-29/h1-3,6-9,11-13,15,20,26,28,30H,4-5,10,14,16-19H2/t26-,28+/m1/s1
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| 化学名 |
(5R,6S)-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol
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| 别名 |
CP 336156; CP 336,156; Lasofoxifene; CP336,156; CP336156; CP-336156; CP-33,6156; rac-Lasofoxifene; Oporia; 180915-78-0; CP 336156; (5R,6S)-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol; trade name Fably; Oporia;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4181 mL | 12.0904 mL | 24.1809 mL | |
| 5 mM | 0.4836 mL | 2.4181 mL | 4.8362 mL | |
| 10 mM | 0.2418 mL | 1.2090 mL | 2.4181 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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