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L,L-Dityrosine does not possess traditional pharmacological targets; rather, it is a stable compound generated by oxidative stress and serves as a biomarker of oxidative protein damage. It forms covalent cross-links between tyrosine residues in proteins primarily through enzymatic or free radical-mediated reactions. Enzymes that mediate its formation include myeloperoxidase (MPO) and CYP56A1. In the context of protein aggregation, dityrosine cross-links can alter the structural stability of target proteins. For example, in Parkinson’s disease, dityrosine cross-links are involved in the aggregation process of α-synuclein, impacting Lewy body formation.
L,L-Dityrosine hydrochloride functions as a biomarker for detecting oxidative protein damage and selective proteolysis. The compound is a tyrosine dimer formed by 3,3'-biaryl bond formation. It is involved in various biochemical processes, particularly in the formation of melanin. As an endogenous metabolite, it serves as a marker for oxidative stress in biological systems. The compound does not target a specific receptor or enzyme but rather serves as a biochemical indicator of protein oxidation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
稀有氨基酸LL-二酪氨酸存在于具有特定结构特征的不溶性生物材料中，其荧光衰减最近被证实为非指数衰减（Kungl等人，1992，《荧光杂志》2，63-74）。本文研究了一种含二酪氨酸肽（DCP）的时间分辨荧光，以探究侧链对发色团荧光衰减的影响。DCP的荧光衰减曲线可以用包含亚纳秒上升项的三个指数项进行最佳拟合，其参数值与游离二酪氨酸衰减的参数值非常接近。这些参数值取决于水溶液的pH值，但与温度无关。指数级数分析表明，DCP的荧光寿命分布较宽。与二酪氨酸瞬态荧光的相应分析相比，二者的寿命中心相似，但DCP的荧光寿命分布宽度更宽。在 300 K 下对二酪氨酸进行分子动力学 (MD) 模拟表明，两个酪氨酸亚基的 χ1 和 χ2 侧链构象异构体（旋转异构体）在皮秒时间尺度上相互转化。转化速率与所采用的 MD 方法密切相关：真空模拟得到的转化速率低于随机动力学 (SD) 和完全 MD（显式包含水分子）模拟。然而，对含二酪氨酸肽的 MD 模拟显示，在 400 ps 的轨迹内，两个酪氨酸亚基的 χ1 和 χ2 侧链旋转异构体均未发生转化。将体系（DCP 加溶剂）温度升高至 340 K 可以诱导转化。二酪氨酸的侧链旋转异构体在荧光时间尺度上不稳定，但对于含二酪氨酸肽而言则稳定。然而，这两种分子都表现出相似的荧光衰减模式。因此，我们得出结论，针对酪氨酸和色氨酸荧光衰减提出的旋转异构体模型不能应用于二酪氨酸及其相关肽的荧光衰减。当二酪氨酸被用作内源性传感器，通过荧光光谱法研究复杂的含二酪氨酸大分子时，这一点将具有重要的未来意义[1]。体外研究表明，L,L-二酪氨酸是酪氨酰自由基和活性氮物种攻击酪氨酸残基时形成的稳定终产物。在含二酪氨酸肽的荧光研究中，荧光衰减可以用三个指数项进行最佳拟合，其值与游离二酪氨酸的衰减值相似，并且取决于水溶液的pH值。此外，体外实验证实，由血红素蛋白髓过氧化物酶产生的酪氨酰自由基会选择性地提高L,L-二酪氨酸的水平；相反，羟基自由基处理蛋白质主要增加邻位酪氨酸的水平。这些发现表明，不同的活性物质会产生不同的酪氨酸修饰模式。
在体外，L,L-二酪氨酸盐酸盐可用作检测蛋白质氧化损伤和选择性蛋白水解的生物标志物。它由两个酪氨酸残基氧化偶联形成，因此是生物样品中蛋白质氧化的有效指示剂。该化合物存在于包括昆虫表皮弹性蛋白在内的生物材料中，使其成为研究蛋白质交联和氧化应激的宝贵工具。其含量可通过高效液相色谱（HPLC）或质谱等分析技术进行定量，以评估蛋白质的氧化损伤。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
用MPTP处理的小鼠腹侧中脑和纹状体中L,L-二酪氨酸盐酸盐（邻,邻'-二酪氨酸盐酸盐）含量增加[2]。体内研究表明，L,L-二酪氨酸水平在多种疾病模型中升高，主要作为氧化应激的生物标志物。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病小鼠模型中，纹状体和腹侧中脑中L,L-二酪氨酸水平显著升高，但在对MPTP具有抵抗力的脑区中未见升高。这表明酪氨酰自由基和活性氮物种参与了MPTP的神经毒性，而羟自由基在该模型中的作用较小。在间质性肺病患者中，血浆二酪氨酸水平也显著升高，且与疾病严重程度相关。此外，实验模型表明，L,L-二酪氨酸能够抑制动脉粥样硬化病变的生长。
在体内，L,L-二酪氨酸盐酸盐可作为生物系统中氧化应激的生物标志物。它由蛋白质中酪氨酸残基的氧化偶联在体内生成，反映了蛋白质氧化损伤的程度。该化合物参与多种生化过程，尤其是在黑色素的形成过程中。通过检测生物体液和组织中的L,L-二酪氨酸盐酸盐水平，可以评估各种生理和病理条件下的氧化应激和蛋白质损伤。需要进一步研究以全面阐明其体内动态变化。 |
| 酶活实验 |
样品制备：将含有目标蛋白的生物样品进行酸水解（例如，6 M HCl，110°C，24 小时），以释放与蛋白结合的 L,L-二酪氨酸。提取和纯化：通过固相萃取或离心过滤去除水解产物中的杂质，干燥后用流动相（例如，0.1% 甲酸水溶液）复溶。色谱分离：采用反相高效液相色谱 (RP-HPLC) 或亲水相互作用色谱 (HILIC) 进行分离，通常使用 C18 色谱柱。质谱检测：采用液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 在正离子模式下进行定量，监测特征离子跃迁（例如，m/z 361 → m/z 165）。荧光检测：L,L-二酪氨酸具有天然荧光，可使用荧光检测器在激发波长 ~320 nm 和发射波长 ~410 nm 处进行检测。数据分析：利用标准曲线计算样品中 L,L-二酪氨酸的浓度，并以蛋白质含量或肌酐水平进行标准化。
在体外生化分析中，L,L-二酪氨酸盐酸盐可用作检测和定量蛋白质氧化的标准品。该化合物可通过高效液相色谱-荧光检测或质谱联用进行分析。利用已知浓度的L,L-二酪氨酸盐酸盐绘制标准曲线，以定量蛋白质水解物中的二酪氨酸含量。该化合物的荧光特性（激发波长约280 nm，发射波长约410 nm）使其在低浓度下也能被检测到。样品制备通常包括蛋白质的酸水解，然后进行色谱分离。 |
| 细胞实验 |
细胞培养：将靶细胞（例如，SH-SY5Y神经元细胞、II型肺泡上皮细胞）在含有10%胎牛血清的培养基中，于37°C、5% CO₂培养箱中培养。氧化应激诱导：用过氧化氢（100-500 µM）、MPP⁺（1-5 mM）或过氧亚硝酸盐供体处理细胞，以诱导氧化应激和酪氨酸硝化/二聚化。蛋白质提取和水解：收集细胞沉淀，并用含有蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液裂解细胞。脱盐后，对裂解液进行酸水解，以释放结合的L,L-二酪氨酸。定量检测：使用LC-MS/MS或荧光法测定水解液中L,L-二酪氨酸的含量。免疫检测：使用抗二酪氨酸特异性抗体，通过免疫荧光或蛋白质印迹法检测蛋白结合的L,L-二酪氨酸。数据分析：计算治疗组和对照组之间L,L-二酪氨酸水平的比值，以评估氧化损伤程度。
在体外细胞实验中，可将L,L-二酪氨酸盐酸盐添加到细胞培养基中，以研究其对细胞氧化应激和蛋白质修饰的影响。将细胞培养于合适的培养基中，并用不同浓度的化合物处理。可评估细胞对该化合物的摄取及其在蛋白质中的掺入情况。评估该化合物对细胞活力、氧化应激标志物和蛋白质氧化的影响。其作为氧化损伤生物标志物的作用可在基于细胞的氧化应激模型中得到验证。 |
| 动物实验 |
氧化应激与帕金森病以及1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病模型中多巴胺能神经元的死亡密切相关。可能介导这种损伤的氧化性物质包括羟基自由基、酪氨酰自由基或活性氮物种（如过氧亚硝酸盐）。在小鼠中，我们发现MPTP显著增加了纹状体和中脑中邻,邻'-二酪氨酸和3-硝基酪氨酸的水平，但在对MPTP具有抵抗性的脑区中则未观察到这种变化。这两种稳定的化合物表明酪氨酰自由基和活性氮物种攻击了酪氨酸残基。相反，在我们研究的任何脑区中，MPTP均未改变邻酪氨酸的水平。当羟基自由基氧化蛋白质结合的苯丙氨酸残基时，这种标记物就会积累。我们还发现，用羟自由基处理全脑蛋白可显著提高体外邻酪氨酸的水平。在相同条件下，由血红素蛋白髓过氧化物酶产生的酪氨酰自由基选择性地提高了邻,邻'-二酪氨酸的水平，而过氧亚硝酸盐则提高了3-硝基酪氨酸的水平，并略微提高了邻酪氨酸的水平。这些体内和体外研究结果表明，活性氮物种和酪氨酰自由基参与了MPTP的神经毒性，但否定了羟自由基在该模型中的有害作用。这些结果还表明，活性氮物种和酪氨酰自由基（以及由此导致的蛋白质氧化）代表了MPTP诱导的脑损伤中一个早期且此前未被发现的生化事件。这一发现可能对理解帕金森病的发病机制和开发神经保护疗法具有重要意义[2]。
动物和模型：使用C57BL/6小鼠或Sprague-Dawley大鼠。常用模型包括MPTP诱导的帕金森病模型（小鼠，20-30 mg/kg/天，腹腔注射，连续5天）。组织采集：治疗结束后处死动物，迅速解剖目标脑区（纹状体、腹侧中脑）、肺或其他相关组织，液氮速冻，-80℃保存。样品处理：称量并匀浆组织，进行酸水解，提取L,L-二酪氨酸，并用LC-MS/MS进行定量分析。数据分析：比较模型组和对照组的L,L-二酪氨酸水平，以评估氧化应激程度。 在体内动物实验中，L,L-二酪氨酸盐酸盐通常不作为治疗药物使用，而是用作氧化应激的生物标志物。在氧化应激、衰老和疾病的动物模型中，可以测量组织和体液中的二酪氨酸水平。样本采集和分析遵循蛋白质氧化评估的标准方案。该化合物的水平可以与疾病进展或治疗效果相关联。动物实验应遵循相应的伦理准则。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
基于计算预测数据，L,L-二酪氨酸的口服生物利用度较低（预测值约为35.75%），人体肠道吸收率也较低（预测值为28.02%）。其预测的Caco-2细胞渗透性较低（-1.438 cm/s），表明肠道吸收有限。血脑屏障穿透率预计也较低（logBB = -1.241）。血浆蛋白结合率预计为29.03%，表明其结合能力较弱。预测的稳态分布容积为中等（0.051 log L/kg）。L,L-二酪氨酸并非P-糖蛋白底物，但可能是OATP1B1和OATP1B3的抑制剂（预测概率>94%）。该化合物主要通过UGT催化进行II相代谢。
由于L,L-二酪氨酸盐酸盐仅用作生物标志物和研究试剂，而非治疗药物，因此其药代动力学性质并不重要。该化合物不用于动物或人体治疗。其在生物样本中的稳定性对于其作为生物标志物的应用至关重要。样本应妥善保存以防止降解。该化合物是一种天然代谢产物，是蛋白质氧化的产物，存在于生物系统中。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据安全数据表 (SDS)，L,L-二酪氨酸不属于危险物质或混合物，因此无需遵守全球化学品统一分类和标签制度 (GHS)。美国国家毒理学计划 (NTP)、国际癌症研究机构 (IARC)、美国职业安全与健康管理局 (OSHA) 和美国政府工业卫生学家协会 (ACGIH) 均未将该化合物列为致癌物。该产品的毒理学效应尚未得到充分研究。在生物系统中，L,L-二酪氨酸本身可作为氧化应激的生物标志物，其水平升高反映组织损伤的存在。然而，在帕金森病研究中，已在α-突触核蛋白聚集体中发现了二酪氨酸交联，这可能与神经退行性疾病的发病机制有关。操作时应遵循标准的实验室安全操作规程。本产品仅供研究使用，不得用于人类或兽医用途。
由于L,L-二酪氨酸盐酸盐是一种天然存在的氨基酸衍生物和生物标志物，而非治疗药物，因此其毒理学数据有限。该化合物在生物系统中常见的浓度下通常被认为毒性较低。与所有研究用化学品一样，在处理该化合物时应采取适当的安全预防措施，包括使用个人防护装备并遵守机构安全指南。 |
| 参考文献 |
[1]. Molecular dynamics simulation of the rare amino acid LL-dityrosine and a dityrosine-containing peptide: comparison with time-resolved fluorescence. Biochim Biophys Acta. 1994 Dec 15;1201(3):345-52.
[2]. Mass spectrometric quantification of 3-nitrotyrosine, ortho-tyrosine, and o,o'-dityrosine in brain tissue of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridine-treated mice, a model of oxidative stress in Parkinson's disease. J Biol Chem. 1999 Dec 3;274(49):34621-8. |
| 其他信息 |
L,L-二酪氨酸盐酸盐是一种研究用化合物，用作氧化蛋白损伤的生物标志物。目前尚未有关于该化合物作为治疗药物的临床试验或监管批准报告。它仅供研究用途，可从多家化学品供应商处获得。该化合物是一种天然存在的氨基酸衍生物，由两个酪氨酸残基氧化偶联而成。它可作为检测氧化蛋白损伤和选择性蛋白水解的生物标志物，并参与黑色素的形成。
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| 分子式 |
C18H20N2O6
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|---|---|
| 分子量 |
360.361205101013
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| 精确质量 |
217.050570
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| CAS号 |
221308-01-6
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| 相关CAS号 |
L,L-Dityrosine;63442-81-9
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| 外观&性状 |
Light yellow to light brown solid
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| tPSA |
83.6Ų
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| SMILES |
OC1C=CC(=CC=1C1=C(C=CC(=C1)C[C@@H](C(=O)O)N)O)C[C@@H](C(=O)O)N
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| InChi Key |
JJWFIVDAMOFNPS-QRPNPIFTSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C9H11NO3.ClH/c10-8(9(12)13)5-6-1-3-7(11)4-2-6;/h1-4,8,11H,5,10H2,(H,12,13);1H/t8-;/m0./s1
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| 化学名 |
(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;hydrochloride
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| 别名 |
o,o'-Dityrosine hydrochloride; L,L-Dityrosine HCl; L,L-Dityrosine (hydrochloride); 221308-01-6; orb1706151
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~125 mg/mL (~288.50 mM)
DMSO : ~62.5 mg/mL (~144.25 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7750 mL | 13.8750 mL | 27.7500 mL | |
| 5 mM | 0.5550 mL | 2.7750 mL | 5.5500 mL | |
| 10 mM | 0.2775 mL | 1.3875 mL | 2.7750 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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