| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
5-HT2 receptor
The primary molecular target of MDL 100009 is the 5-HT2A serotonin receptor. As the S-enantiomer of Volinanserin, MDL 100009 is a selective antagonist at the 5-HT2A receptor. The 5-HT2A receptor is a G protein-coupled receptor (GPCR) that is widely distributed in the central nervous system, particularly in the prefrontal cortex, hippocampus, and basal ganglia. Activation of 5-HT2A receptors is involved in various physiological and pathological processes, including mood regulation, cognition, perception, and sleep. 5-HT2A receptor antagonists have been investigated for the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia, depression, and anxiety, as well as for the management of sleep disorders and cognitive impairment. MDL 100009, as an enantiomer of Volinanserin (which is the S-enantiomer of MDL 100907), binds to the 5-HT2A receptor with high affinity, blocking the effects of serotonin at this receptor. The enantiomeric selectivity of MDL 100009 for the 5-HT2A receptor may differ from that of the R-enantiomer, contributing to differences in pharmacological activity and side effect profiles. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
沃林色林 (MDL 100907) 能有效抑制 5-HT2 偶联受体的偶联，其与 5-HT2 偶联受体的偶联能力是 5-HT2 偶联受体的 300 倍，Ki 值为 0.36 nM。沃林色林与 5-HT2 偶联受体的偶联能力是与 5-HT1c 偶联受体、α-1 受体和 DA D2 受体偶联能力的 300 倍以上。沃林色林的抗精神病作用是已知的 [1]。
MDL 100009 的体外活性特征在于其对 5-HT2A 受体的结合亲和力。在使用表达人 5-HT2A 受体的细胞膜制备物进行的放射性配体结合试验中，MDL 100009 能以高亲和力置换特定的放射性配体，其 Ki 值在低纳摩尔范围内（通常 <10 nM）。该化合物对 5-HT2A 受体表现出选择性，优于其他血清素受体亚型（5-HT1A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3 等）以及其他神经递质受体（多巴胺、去甲肾上腺素、组胺）。作为 S-对映体，MDL 100009 与 R-对映体相比，可能具有不同的结合亲和力和选择性。在功能性检测（例如，钙动员检测、IP3 积累检测）中，MDL 100009 作为拮抗剂，阻断 5-HT 诱导的受体激活。预计该化合物在这些检测中的效价（IC50 或 EC50）在低纳摩尔范围内。据报道，S-对映体是 MDL 100907（即 R-对映体）的相反对映体，这表明 MDL 100009 可能与 MDL 100907 具有不同的药理特性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
沃利南色林（MDL 100907；0.008-2.0 mg/kg，腹腔注射）在 0.3 mg/kg 的 ED50 值下，可显著降低右旋安非他明刺激的小鼠的运动活性，而对小鼠的基础运动活性无显著影响。ED50 为 10-50 mg/kg；在剂量递增过程中可能发生晕厥。沃利南色林不会引起股市停滞，也不会减弱阿扑莫丁诱导的先入之见[1]。当与 MK-801（1 μg/kg）联合使用时，沃利南色林（M100907）可显著降低强化作用。此外，当腹腔注射 10 和 100 μg/kg 剂量时，沃利南色林同样以剂量依赖的方式拮抗 MK-801 的干扰作用。在 DRL 72 秒方案中，伏南色林 (6.25 μg/kg) 可同时增强地昔帕明和反苯环丙胺的抗抑郁样作用 [2]。MDL 100009 的体内活性研究不如 MDL 100907（伏南色林）广泛。MDL 100907（R-对映体）已在包括精神分裂症、抑郁症和睡眠障碍在内的精神疾病动物模型中进行了研究。在动物模型中，伏南色林已显示出逆转 5-HT2A 受体激动剂诱导的行为效应的疗效，例如小鼠的头部抽搐反应和前脉冲抑制的破坏。伏南色林还具有促进睡眠的作用，可增加慢波睡眠并改善动物模型的睡眠连续性。该化合物已在治疗精神分裂症和失眠症的临床试验中进行评估。MDL 100009 作为 S-对映体，与 Volinanserin 相比，可能具有不同的体内疗效和副作用特征。S-对映体可能对 5-HT2A 受体具有较低的亲和力或不同的功能效应，从而可能降低疗效或增加副作用。目前关于 MDL 100009 的具体体内数据有限，其治疗潜力需要在专门的动物研究中进行评估。
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| 酶活实验 |
对于使用 MDL 100009 进行的体外 5-HT2A 受体结合试验，采用以下方案：使用表达人 5-HT2A 受体的 HEK293 细胞膜或大鼠大脑皮层膜。将膜与浓度为 0.5-2 nM 的 [³H]酮色林（一种特异性 5-HT2A 受体放射性配体）在测定缓冲液（50 mM Tris-HCl，pH 7.4，含 5 mM MgCl₂、0.1% 抗坏血酸和 10 μM 帕吉林）中于 25-37°C 孵育 60-120 分钟。将测试化合物溶解于 DMSO 中，并用测定缓冲液进行系列稀释，最终浓度范围为 0.001 至 1000 nM。在 10 μM 未标记的酮色林或 10 μM 米安色林存在下测定非特异性结合。结合反应通过预先浸泡在 0.3% 聚乙烯亚胺中的 GF/B 玻璃纤维滤膜快速过滤终止。滤膜用冰冷的缓冲液洗涤，并通过液体闪烁计数法测量残留放射性。Ki 值使用 Cheng-Prusoff 方程从竞争性结合曲线计算得出。为了进行选择性分析，使用表达其他血清素受体（5-HT1A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、5-HT7）和其他神经递质受体（多巴胺 D1、D2、肾上腺素能 α1、α2、β、组胺 H1 等）的膜进行类似的测定。
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| 细胞实验 |
对于使用 MDL 100009 进行的体外细胞功能测定，通常采用以下方案：将表达人 5-HT2A 受体的细胞（例如 CHO-K1 细胞或 HEK293 细胞）在 37°C、5% CO₂ 的条件下于适宜培养基中培养。将细胞以每孔 20,000-40,000 个细胞的密度接种于 96 孔板中，培养 24-48 小时。对于钙动员测定，将细胞与钙敏感荧光染料（例如 Fluo-4 或 Fura-2）在 37°C 下孵育 30-60 分钟。向细胞中加入浓度范围为 0.001 至 1000 nM 的测试化合物，10-30 分钟后加入 5-HT（100 nM - 1 μM）以激活受体。使用荧光酶标仪测量荧光变化（Fluo-4 的激发波长为 488 nm，发射波长为 515 nm）。计算 5-HT 诱导的钙反应的抑制百分比，并根据剂量反应曲线确定 IC50 值。对于 IP3 积累测定，将细胞用 [³H]肌醇标记过夜，然后在有或无测试化合物的情况下，测量 5-HT 刺激后 [³H]IP3 的积累量。对于受体内化研究，用化合物和 5-HT 处理细胞，并通过 ELISA 或流式细胞术测量受体的表面表达。
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| 动物实验 |
小鼠：将小鼠腹腔注射（ip）测试化合物，然后单独放入透明有机玻璃测试笼（16 × 16 × 8 英寸）中，并在测量测试化合物对自发运动活性的影响之前给予 30 分钟的适应时间。氟哌啶醇、安培罗齐特和伏利南色林（0.008-2.0 mg/kg）每个剂量组均使用 6 只小鼠进行测试，共 6 个剂量组。氯氮平每个剂量组使用 12 只小鼠进行测试，共 6 个剂量组。在这些实验中，60 只动物被给予赋形剂。之后，将测试笼放入活动监测器中，每隔 30 分钟进行一次测量。为了评估不同的预处理如何影响苯丙胺刺激的运动活性，每个测试笼中 4 只小鼠适应 90 分钟，这降低了对照组的自发活动水平。随后将小鼠放回活动箱中，腹腔注射安非他明（2 mg/kg）以及测试化合物，并测试其90 mm的步行距离。在这些实验中，每组16只小鼠分别测试9个剂量的伏利南色林，每组16只小鼠分别测试6个剂量的安培罗齐特、氯氮平和氟哌啶醇。在这些实验中，104只小鼠接受了赋形剂[1]。大鼠：使用的药物和剂量为安培罗齐特（1、10和50 mg/kg）、氟哌啶醇（0.1、0.3和1.0 mg/kg）、氯氮平（1、10和50 mg/kg）或伏利南色林（1、10和50 mg/kg）。这些实验每个剂量组使用5只大鼠，其中5只接受赋形剂。腹腔注射后，大鼠接受30 mm³的剂量。随后，将其轻轻放入一个尺寸为30 × 30 × 15 cm的透明有机玻璃箱中，使其前肢置于一根直径为1.2 cm的水平铝杆上。铝杆位于箱体中央，距离地面7 cm。记录每只大鼠后肢着地、前肢置于铝杆上的时间，精确到秒。数据经方差分析[1]后，进行相应的事后检验。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
MDL 100009 (MDL100009) (CAS# 175673-57-1) 是 Volinanserin 的 S-对映异构体，也是 MDL 100907 的对映异构体。它是一种选择性 5-HT2A 受体拮抗剂，分子式为 C22H28FNO3，分子量为 373.46 g/mol。该化合物也称为 (S)-(2,3-二甲氧基苯基)(1-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基)甲醇。未来的研究可以集中于表征 S-对映异构体与 R-对映异构体的药理学特性，探索其在精神疾病治疗中的潜在应用，以及优化其药代动力学特性以用于临床开发。
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| 参考文献 |
[1]. Sorensen SM, et al. Characterization of the 5-HT2 receptor antagonist MDL 100907 as a putative atypical antipsychotic: behavioral, electrophysiological and neurochemical studies. J Pharmacol Exp Ther. 1993 Aug;266(2):684-91.
[2]. Ardayfio PA, et al. The 5-hydroxytryptamine2A receptor antagonist R-(+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl-4-piperidinemethanol (M100907) attenuates impulsivity after both drug-induced disruption (dizocilpine) and enhancement (antidepressant drugs) of differential-reinforcement-of-low-rate 72-s behavior in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Dec;327(3):891-7. |
| 其他信息 |
由于缺乏高选择性拮抗剂，人们对5-羟色胺（5-HT）2受体在精神分裂症治疗中的作用的认识进展缓慢。我们现在报告了高选择性和强效5-HT2受体拮抗剂MDL 100,907 [R(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶醇]在抗精神病活性和锥体外系副作用易感性的行为学、电生理学和神经化学模型中的作用。在小鼠中，MDL 100,907在不显著影响阿扑吗啡刺激的攀爬行为的剂量下，即可阻断苯丙胺刺激的运动活性。MDL 100,907和氯氮平均不能减少阿扑吗啡诱导的大鼠刻板行为或诱发大鼠僵硬。 MDL 100,907 可阻断苯丙胺对腹侧被盖区 (A10) 多巴胺能神经元的抑制作用，但与氯氮平类似，急性给药仅轻微增加黑质致密部 (A9) 和 A10 多巴胺能神经元的活性。长期给药后，MDL 100,907 和氯氮平选择性地减少自发活跃的 A10 神经元的数量，而氟哌啶醇则同时降低 A9 和 A10 的活性。与它们对 A9 和 A10 活性的急性影响一致，MDL 100,907 和氯氮平不会增加纹状体或伏隔核的多巴胺代谢，而急性氟哌啶醇则会加速这两个区域的多巴胺周转。多巴胺摄取阻滞剂两性霉素B与氟哌啶醇联合使用会导致多巴胺代谢显著增加，这是典型抗精神病药物的特征之一。相反，MDL 100,907与氨苯砜联合用药时，对多巴胺代谢没有影响。这些数据表明，MDL 100,907具有与氯氮平相似的潜在抗精神病活性，但锥体外系副作用的风险更低。[1]既往研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗作用和5-羟色胺（5-HT）2A受体阻滞作用分别可以增强和减弱由皮质丘脑-纹状体回路介导的某些类型的冲动行为。更具体地说，过去在低率差异强化（DRL）的72秒操作性强化程序中，5-HT（2A）受体拮抗剂和氟西汀具有协同的“抗抑郁样”作用的证据可能表明，5-HT（2A）受体阻断在反应抑制中发挥作用，而反应抑制是与运动冲动性相关的重要的前额皮质执行功能。为了检验5-HT（2A）受体阻断对冲动性影响的动态范围，我们单独测试了5-HT（2A）受体阻断，并将其与精神活性NMDA受体拮抗剂地佐西平[例如，(-)-5-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5,10-亚胺马来酸盐]联合使用。在72秒的DRL强化程序下，研究人员在大鼠中测试了MK-801与两种不同的抗抑郁药（即三环类抗抑郁药地昔帕明（DMI）和单胺氧化酶抑制剂反式苯环丙胺）的相互作用。正如预期的那样，MK-801提高了反应率，减少了强化物的数量，并将反应间期（IRT）分布左移。单独使用M100907可以减弱MK-801的致精神病效应，而M100907对DRL行为的影响甚微。基于先前对M100907-氟西汀联合治疗的观察，在低剂量DMI和反式苯环丙胺的基础上添加最低有效剂量的M100907可以增强这些抗抑郁药的抗抑郁样作用。因此，5-HT(2A)受体的持续兴奋可能在较宽的动态范围内调节冲动性和皮质丘脑-纹状体回路的功能。[2]
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| 分子式 |
C22H28FNO3
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|---|---|
| 分子量 |
373.461030006409
|
| 精确质量 |
373.205
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| 元素分析 |
C, 70.75; H, 7.56; F, 5.09; N, 3.75; O, 12.85
|
| CAS号 |
175673-57-1
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| 相关CAS号 |
Volinanserin;139290-65-6
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| PubChem CID |
11953651
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
3.768
|
| tPSA |
41.93
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
422
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
FC1=CC=C(CCN2CCC([C@@H](C3=CC=CC(OC)=C3OC)O)CC2)C=C1
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| InChi Key |
HXTGXYRHXAGCFP-NRFANRHFSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H28FNO3/c1-26-20-5-3-4-19(22(20)27-2)21(25)17-11-14-24(15-12-17)13-10-16-6-8-18(23)9-7-16/h3-9,17,21,25H,10-15H2,1-2H3/t21-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol
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| 别名 |
(-)-MDL 100907; (S)-Volinanserin; MDL 100009; (S)-(2,3-Dimethoxyphenyl)(1-(4-fluorophenethyl)piperidin-4-yl)methanol; (alphaS)-alpha-[1-(4-Fluorophenethyl)-4-piperidinyl]-2,3-dimethoxybenzyl alcohol; (S)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol; SCHEMBL4227186;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6777 mL | 13.3883 mL | 26.7766 mL | |
| 5 mM | 0.5355 mL | 2.6777 mL | 5.3553 mL | |
| 10 mM | 0.2678 mL | 1.3388 mL | 2.6777 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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