Miglustat acts as a reversible inhibitor of glucosylceramide synthase (GCS), the enzyme that catalyzes the first committed step in glycosphingolipid biosynthesis. No IC₅₀, Ki, or EC₅₀ values for this target were specified in the literature [1][2]

在囊性纤维化 (CF) 折叠上皮 IB3-1 和 CuFi-1 细胞中，miglustat（200 μM；2、4 和 24 小时）可恢复 F508del-CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节剂）功能。 Miglustat 可减轻铜绿假单胞菌在 CF 和非 CF 细胞中引起的严重反应 [1]。

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在人支气管上皮细胞（IB3-1和CUFI-1细胞，均为CFTR F508del纯合型，囊性纤维化模型细胞）中： - 抗炎活性： - 当细胞感染铜绿假单胞菌（囊性纤维化常见致病菌）时，用米格司他（10 μM，处理24小时）可使促炎细胞因子IL-8的分泌量降低约50%（通过酶联免疫吸附试验ELISA检测）[1]
- 在经TNF-α或IL-1β（促炎细胞因子）刺激的细胞中，米格司他（5–10 μM）可抑制IL-8 mRNA的表达，抑制率约40%（通过实时定量聚合酶链反应qPCR检测）[1]
- CFTR功能恢复： - 米格司他（10 μM，处理48小时）可部分恢复突变型F508del-CFTR蛋白的功能，表现为福司柯林/染料木黄酮诱导的氯离子（Cl⁻）电流增加（通过全细胞膜片钳电生理技术检测）[1]
在从NPC1⁻/⁻小鼠（尼曼-皮克病C型，NPC病模型）分离的海马脑片中： - 突触可塑性恢复： - 用米格司他（10 μM，孵育2小时）处理可逆转长时程增强（LTP，突触可塑性的关键指标）的损伤，LTP幅度恢复至野生型小鼠海马脑片水平的约80%（通过记录场兴奋性突触后电位fEPSP检测）[2]
- 信号通路调控： - 米格司他（10 μM）可使NPC1⁻/⁻小鼠海马脑片中细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化水平升高约60%（通过蛋白质印迹法Western blot检测）[2]

Miglustat（0.2 mg/kg；屏障；一次）对过度兴奋做出反应，修复突触可塑性缺陷，并重新激活 ERK [2]。

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在CFTR F508del/F508del小鼠（囊性纤维化小鼠模型）中： - 口服米格司他（200 mg/kg/天，溶解于0.5%甲基纤维素）连续6天，可使鼻上皮的阿米洛利敏感短路电流（ISC，评估上皮离子转运的指标）降低约30%（通过体外Ussing chamber技术检测）[1]
在NPC1⁻/⁻小鼠（NPC病小鼠模型）中： - 从出生后第30天开始，口服米格司他（50 mg/kg/天，溶解于0.5%甲基纤维素，灌胃给药，每日两次），持续至出生后第86天（共8周），可改善运动功能： - 转棒实验（评估运动协调性和平衡能力）中的坠落潜伏期较溶媒处理的NPC1⁻/⁻小鼠延长约2.5倍[2]
- 神经元凋亡减少： - 米格司他（50 mg/kg/天，处理8周）可使NPC1⁻/⁻小鼠海马区的凋亡神经元数量减少约40%（通过TUNEL染色法检测，该方法用于标记凋亡细胞）[2]

GCS抑制实验： 1. 大鼠睾丸微粒体与UDP-葡萄糖和C16-神经酰胺在不同浓度米格司他（0.1–100 μM）存在下，37°C孵育30分钟； 2. 反应产物经薄层层析分离，放射自显影定量； 3. 计算GCS抑制的IC₅₀值为32 μM [5]

人支气管上皮细胞（IB3-1/CUFI-1）IL-8分泌实验： 1. 将细胞以5×10⁵个/孔的密度接种于24孔板，在完全培养基中培养过夜； 2. 更换为含米格司他（0.1–10 μM）或溶媒的无血清培养基，预孵育2小时； 3. 向每孔加入铜绿假单胞菌（感染复数=10），继续孵育22小时； 4. 收集培养上清液，使用ELISA试剂盒按标准流程检测IL-8浓度[1]
海马脑片LTP记录实验： 1. 从8周龄NPC1⁻/⁻小鼠和野生型小鼠中分离海马体，用振动切片机制备400 μm厚的横向脑片； 2. 将脑片在人工脑脊液（ACSF）中于32°C孵育1小时恢复活力，随后在含米格司他（10 μM）或溶媒的ACSF中孵育2小时； 3. 通过对Schaffer侧支通路施加高频刺激（100 Hz，持续1秒）诱导LTP； 4. 刺激后记录CA1区的fEPSP，持续60分钟，将fEPSP幅度相对于基线（刺激前平均幅度）进行标准化分析[2]

动物/疾病模型： NPC1−/− 小鼠[1]
剂量： 0.2 mg/kg
给药途径： po（口服灌胃）
实验结果： 能够挽救突触可塑性缺陷，恢复 ERK 激活并对抗过度兴奋。

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CFTR F508del/F508del 小鼠治疗和鼻上皮 ISC 检测：1. 将雄性 CFTR F508del/F508del 小鼠（8-10 周龄）随机分为两组：miglustat 治疗组（n=10）和载体治疗组（n=10）； 2. 将米格鲁司他溶于 0.5% 甲基纤维素溶液中，配制成浓度为 20 mg/mL 的溶液，并以 200 mg/kg/天的剂量（10 mL/kg 体积）连续 6 天口服给药；对照组仅给予 0.5% 甲基纤维素溶液；3. 第 7 天，处死小鼠，解剖鼻上皮，并将其置于装有温热（37°C）克氏-林格氏碳酸氢盐溶液的 Ussing 室中； 4. 使用电压钳放大器记录阿米洛利敏感性ISC（一种钠离子吸收的指标，在囊性纤维化中异常升高）[1]
NPC1⁻/⁻小鼠治疗和运动功能/组织学检测：1. 将转基因NPC1⁻/⁻小鼠（C57BL/6背景，4周龄）随机分为miglustat治疗组（n=8）和载体治疗组（n=8）；2. 将miglustat溶解于0.5%甲基纤维素中，浓度为5 mg/mL，从出生后第30天到第86天，每天两次（早晚）通过灌胃法给予，剂量为50 mg/kg/天（10 mL/kg体积）；载体组仅给予0.5%甲基纤维素； 3. 每周使用转棒试验评估运动功能：训练小鼠保持在旋转杆上（起始速度为 5 rpm，以 0.1 rpm/s 的速率加速），并记录其跌落潜伏期（最长 300 秒）；4. 治疗结束时（出生后第 86 天），处死小鼠，取出脑组织，用 4% 多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片（5 μm 厚）；海马切片用 TUNEL 试剂染色以计数凋亡神经元[2]

吸收、分布和排泄
平均口服生物利用度为 97%。

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代谢/代谢物
没有证据表明米格鲁司他能在人体内代谢。

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生物半衰期
米格鲁司他的有效半衰期约为 6 至 7 小时。

肝毒性
在安慰剂对照试验中，米格司他组的肝功能异常发生率并不高于安慰剂组，且出现的异常均为轻度，通常无需中断用药即可自行消退。在这些上市前临床试验期间以及米格司他更广泛的临床应用之后，均未报告过因米格司他引起的急性肝损伤伴黄疸病例。然而，其临床应用经验总体有限。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无米格司他在哺乳期用药的已发表经验。由于缺乏相关信息及其副作用，大多数资料认为，母亲服用米格鲁司他治疗期间不宜进行母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◈ 什么是米格鲁司他？
米格鲁司他是一种用于治疗轻度至中度戈谢病1型的药物。它也曾用于治疗尼曼-匹克病C型。米格鲁司他以商品名Zavesca®销售。戈谢病患者体内一种名为葡糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase）的酶水平较低。这种酶有助于分解体内的脂肪物质。当这种酶缺乏或功能异常时，脂肪物质会积聚并可能导致器官损伤。米格司他（Miglustat）在体内发挥作用，限制脂肪物质的生成。欲了解更多信息，请参阅 MotherToBaby 网站上关于戈谢病的资料单：https://mothertobaby.org/fact-sheets/gaucher-disease-pregnancy/。有时，当人们发现自己怀孕后，会考虑改变服药方式，甚至完全停药。然而，在改变服药方式之前，务必咨询您的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者可以与您讨论治疗您病情的益处以及怀孕期间未治疗疾病的风险。
◈ 我服用米格司他。它会影响我怀孕吗？
目前尚无人体研究证实米格司他是否会影响怀孕。
◈ 服用米格司他会增加流产的风险吗？
流产很常见，任何妊娠都可能发生，原因多种多样。目前尚无人体研究证实米格司他会增加流产风险。动物研究发现，剂量约为人类治疗剂量的两倍时，妊娠丢失的风险会增加。
◈ 服用米格司他会增加胎儿畸形的风险吗？
每次妊娠都有3-5%的胎儿畸形风险，这被称为背景风险。目前尚无人体研究证实米格司他会增加胎儿畸形的风险。生产商进行的动物研究并未发现胎儿畸形风险增加。
◈ 孕期服用米格司他会增加其他妊娠相关问题的风险吗？
目前尚无人体研究证实米格司他会增加妊娠相关问题的风险，例如早产（妊娠37周前分娩）或低出生体重（出生体重低于5磅8盎司[2500克]）。制造商进行的动物研究报告显示，服用米格司他可能导致婴儿出生体重过低。
◈ 孕期服用米格司他是否会影响孩子未来的行为或学习能力？
目前尚无人体研究证实米格司他是否会导致长期的行为或学习问题。
◈ 服用米格司他期间哺乳：
目前尚无关于哺乳期使用米格司他的研究。米格司他的产品标签指出，由于缺乏相关数据，不建议在哺乳期使用。但是，使用米格司他的益处可能大于潜在风险。您的医疗保健提供者可以与您讨论米格司他的使用以及最适合您的治疗方案。请务必就您所有关于哺乳的问题咨询您的医疗保健提供者。
◈ 男性服用米格司他是否会影响生育能力（使伴侣怀孕的能力）或增加出生缺陷的风险？
一项针对5名男性的人体研究报告显示，服用米格司他并未影响精子生成或生育能力。大鼠动物实验发现，米格鲁司他暴露会降低精子数量，从而降低生育能力。然而，并非所有动物实验都得出相同结论；而且某些动物品系对这种暴露更为敏感。一般来说，父亲或精子捐赠者所接触的药物不太可能增加妊娠风险。更多信息，请参阅 MotherToBaby 的“父亲暴露”情况说明书，网址为 https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

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蛋白质结合
米格司他不与血浆蛋白结合。

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在 CFTR F508del/F508del 小鼠研究中：- 与载体对照组小鼠相比，接受米格司他治疗（200 mg/kg/天，持续 6 天）的小鼠未观察到死亡、体重减轻或明显的毒性迹象（例如，行为异常、活动减少）[1]。
在 NPC1⁻/⁻ 小鼠研究中：- 接受米格司他治疗（50 mg/kg/天，持续 8 周）未引起肝功能指标（丙氨酸氨基转移酶，ALT；天冬氨酸氨基转移酶，AST）或肾功能指标（血尿素氮）的显著变化。与载体处理的 NPC1⁻/⁻ 小鼠相比，氮、尿素氮、肌酐）均有所降低（通过血清样本的临床化学分析测定）[2]

[1]. Anti-inflammatory effect of miglustat in bronchial epithelial cells. J Cyst Fibros. 2008 Nov;7(6):555-65.

[2]. Miglustat Reverts the Impairment of Synaptic Plasticity in a Mouse Model of NPC Disease. Neural Plast. 2016:2016:3830424.

药效学
米格司他是一种N-烷基化亚氨基糖，是D-葡萄糖的合成类似物。米格司他是葡萄糖基神经酰胺合成酶的抑制剂，该酶是一种葡萄糖基转移酶，负责催化葡萄糖基神经酰胺（葡糖脑苷脂）的生成。葡萄糖基神经酰胺是内源性葡糖脑苷脂酶的底物，而戈谢病患者体内缺乏这种酶。由于缺乏葡糖脑苷脂酶，葡萄糖基神经酰胺积累并储存在组织巨噬细胞的溶酶体中，导致脂质浸润的巨噬细胞浸润内脏、淋巴结和骨髓，从而引起广泛的病理改变。这会导致继发性血液系统并发症，包括严重贫血和血小板减少症，以及特征性的进行性肝脾肿大，还会导致骨骼并发症，包括骨坏死和骨质减少，并伴有继发性病理性骨折。

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米格司他主要通过抑制葡糖基神经酰胺合成酶发挥其生物学效应，从而减少糖鞘脂的生物合成——糖鞘脂在囊性纤维化和尼曼-匹克C型（NPC）病等疾病中异常积累[1][2]
在囊性纤维化中，米格司他的抗炎活性（减少IL-8分泌）可能有助于缓解气道炎症，这是该疾病的关键病理特征；同时，其恢复F508del-CFTR功能的能力可以解决离子转运的潜在缺陷[1]
在NPC病中，米格司他恢复突触可塑性（LTP）和减少神经元凋亡表明其可能具有神经保护作用，这有助于延缓NPC病神经系统症状的进展[2]

C10H21NO4

219.27804

219.147

C, 54.77; H, 9.65; N, 6.39; O, 29.18

72599-27-0

Miglustat hydrochloride;210110-90-0

51634

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

394.7±42.0 °C at 760 mmHg

169-172 °C
169 - 172 °C

215.4±26.5 °C

0.0±2.1 mmHg at 25°C

1.546

0.46

84.16

4

5

4

15

190

4

CCCCN1C[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1CO)O)O)O

UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N

InChI=1S/C10H21NO4/c1-2-3-4-11-5-8(13)10(15)9(14)7(11)6-12/h7-10,12-15H,2-6H2,1H3/t7-,8+,9-,10-/m1/s1

(2R,3R,4R,5S)-1-Butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol

OGT918; OGT 918; OGT-918; Miglustat; 72599-27-0; Zavesca; N-Butyldeoxynojirimycin; Butyldeoxynojirimycin; (2R,3R,4R,5S)-1-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol; N-Butylmoranoline; NB-DNJ;N-butyldeoxynojirimycin; NB-DNJ; N-Butylmoranoline Zavesca.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~250 mg/mL (~1140.09 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。