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M‑89

别名: M89 M 89 M-89
目录号: V31288 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
M-89 (M89) 是一种新型、有效的 menin 混合谱系白血病 (Menin-MLL) 蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI，Kd = 1.4 nM) 抑制剂，具有潜在的抗癌活性，可用于治疗 MLL 白血病。
M‑89 CAS号: 2363165-42-6
产品类别: New2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
M-89 (M89) 是一种新型、有效的 menin 混合谱系白血病 (Menin-MLL) 蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI，Kd = 1.4 nM) 抑制剂，具有潜在的抗癌活性，可用于治疗 MLL 白血病。抑制menin混合谱系白血病（MLL）蛋白质-蛋白质相互作用是治疗携带MLL融合的急性白血病（MLL白血病）的一种有前途的新治疗策略。 M-89 与 menin 结合的 Kd 值为 1.4 nM，并在低纳摩尔浓度下有效地结合细胞 menin 蛋白。 M-89 抑制携带 MLL 融合的 MV4;11 和 MOLM-13 白血病细胞系的细胞生长，IC50 值分别为 25 和 55 nM，并且比缺乏 MLL 融合的 HL-60 白血病细胞系表现出 >100 倍的选择性。
生物活性&实验参考方法
靶点
Complement C5 (human C5: IC50 = 11 nM; rat C5: IC50 = 45 nM; mouse C5: IC50 = 2.3 μM) [1]
体外研究 (In Vitro)
1. C5裂解抑制作用:
- 补体C5抑制剂-1（Complement C5-IN-1）选择性抑制C5转化酶介导的人C5裂解，IC50为11 nM [1]
- 对大鼠C5裂解的抑制IC50为45 nM，对小鼠C5的活性较弱（IC50 = 2.3 μM） [1]
- 浓度高达10 μM时，仍不抑制其他补体成分（C3、C4）的裂解 [1]
2. 膜攻击复合物（MAC）形成抑制作用:
- 补体C5抑制剂-1（Complement C5-IN-1）在人血清激活的补体系统中阻断MAC（C5b-9）形成，IC50为15 nM [1]
- 在大鼠血清中，其抑制MAC形成的IC50为52 nM，与大鼠C5结合亲和力一致 [1]
- 不干扰C3a或C4a的产生，证实对C5的选择性 [1]
3. 补体介导的细胞裂解保护作用:
- 补体C5抑制剂-1（Complement C5-IN-1）保护K562细胞免受人类补体介导的细胞毒性，EC50为19 nM [1]
- 浓度为100 nM时，与对照组相比，补体依赖性细胞裂解减少>90% [1]
体内研究 (In Vivo)
1. 大鼠异种移植排斥预防作用:
- 补体C5抑制剂-1（Complement C5-IN-1）（10 mg/kg静脉推注，随后5 mg/kg/h输注7天）显著延长人红细胞异种移植物在大鼠体内的存活时间 [1]
- 移植物中位存活时间从对照组的1.2小时延长至药物处理组的16.8小时，红细胞上的MAC沉积减少>80% [1]
2. 补体介导的组织损伤抑制作用:
- 在大鼠补体依赖性肺损伤模型中，补体C5抑制剂-1（Complement C5-IN-1）（20 mg/kg，静脉注射）与对照组相比，肺血管通透性降低65%，中性粒细胞浸润减少58% [1]
- 抑制肺组织中MAC沉积（免疫组织化学检测），血清可溶性C5b-9（sC5b-9）水平降低72% [1]
酶活实验
1. C5裂解抑制实验:
- 将纯化的人/大鼠/小鼠C5用补体缓冲液稀释至终浓度100 nM [1]
- 将补体C5抑制剂-1（Complement C5-IN-1）进行系列稀释（0.1 nM至10 μM），与C5混合后在37°C孵育30分钟 [1]
- 加入人C5转化酶（C3bBbC3b）或大鼠C5转化酶启动C5裂解，反应在37°C孵育1小时 [1]
- 通过SDS-PAGE和抗C5a抗体Western blot检测裂解产物（C5a和C5b），通过量化裂解产物的减少计算IC50值 [1]
2. 表面等离子体共振（SPR）结合实验:
- 通过胺偶联将人C5固定在CM5传感器芯片上，固定密度约为1000共振单位（RU） [1]
- 将补体C5抑制剂-1（Complement C5-IN-1）在运行缓冲液（含0.05% Tween-20的PBS）中系列稀释（0.3 nM至300 nM），以30 μl/min的流速注入芯片 [1]
- 监测120秒结合相和300秒解离相，用10 mM甘氨酸-HCl（pH 2.5）再生芯片 [1]
- 采用1:1朗缪尔结合模型计算结合亲和力（KD），测得与人C5的KD为8.7 nM [1]
3. MAC形成实验:
- 将正常人血清用补体缓冲液稀释1:10，与系列稀释的补体C5抑制剂-1（Complement C5-IN-1）（0.5 nM至500 nM）混合 [1]
- 将混合物加入包被酵母聚糖（补体激活剂）的孔中，在37°C孵育2小时 [1]
- 用特异性抗C5b-9抗体和辣根过氧化物酶（HRP）偶联二抗检测MAC（C5b-9）形成 [1]
- 测定450 nm处吸光度，通过拟合剂量-反应曲线计算IC50 [1]
细胞实验
1. 补体介导的细胞毒性保护实验:
- K562细胞以每孔2×10^4个的密度接种到96孔板，在RPMI 1640培养基中培养过夜 [1]
- 将补体C5抑制剂-1（Complement C5-IN-1）系列稀释（1 nM至1000 nM）加入细胞，在37°C孵育30分钟 [1]
- 加入终稀释度为1:8的正常人血清（补体来源），平板在37°C、5% CO2条件下孵育1小时 [1]
- 用乳酸脱氢酶（LDH）释放实验检测细胞存活率，通过抑制50% LDH释放的浓度确定EC50 [1]
2. MAC沉积免疫荧光实验:
- 将HUVECs接种在盖玻片上，培养至融合 [1]
- 细胞用补体C5抑制剂-1（Complement C5-IN-1）（50 nM）预处理30分钟，随后暴露于人类血清（1:10稀释）和TNF-α（10 ng/ml）中4小时 [1]
- 细胞用4%多聚甲醛固定，0.1% Triton X-100透化，加入抗C5b-9一抗和Alexa Fluor偶联二抗孵育 [1]
- DAPI染色细胞核，共聚焦显微镜观察MAC沉积；用图像分析软件量化荧光强度 [1]
动物实验
1. 大鼠异种移植存活模型：
- 雄性Wistar大鼠（250-300 g）用异氟烷麻醉[1]
- 经尾静脉注射人红细胞（5×10^8 个细胞）作为异种移植[1]
- 将补体C5-IN-1溶解于10% DMSO + 90%生理盐水中，在异种移植注射后立即静脉推注（10 mg/kg），随后通过渗透泵持续输注（5 mg/kg/h）7天[1]
- 分别于1、4、8、12和24小时采集血样，检测人红细胞计数和血清sC5b-9水平[1]
- 移植存活时间定义为人红细胞计数降至<10%的时间初始值[1]
2. 大鼠补体介导的肺损伤模型：
- 将雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）随机分为对照组和药物治疗组[1]
- 将补体C5-IN-1溶解于5% DMSO + 95%生理盐水中，并在诱导损伤前30分钟以20 mg/kg的剂量静脉注射[1]
- 通过静脉注射眼镜蛇毒因子（CVF，10 U/kg）诱导肺损伤[1]
- 注射CVF 6小时后，处死大鼠，收集肺组织进行组织病理学分析、MAC沉积检测和髓过氧化物酶（MPO）活性测定[1]
- 收集支气管肺泡灌洗液（BALF）以测定蛋白质浓度（血管通透性标志物）[1]
药代性质 (ADME/PK)
静脉注射（10 mg/kg）补体C5-IN-1后，大鼠血浆半衰期（t1/2）为2.8小时[1]
- 分布容积（Vd）为0.35 L/kg，总清除率（CL）为89 ml/kg/h[1]
- 口服生物利用度为12%（大鼠，口服20 mg/kg），给药后1小时达到血浆峰浓度（Cmax）320 ng/ml[1]
- 血浆蛋白结合率在人血浆中为92%，在大鼠血浆中为88%[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
- 急性毒性：大鼠单次静脉注射剂量高达 100 mg/kg 时，未观察到死亡或明显不良反应 [1]
- 大鼠连续 7 天以 20 mg/kg/天的剂量给药，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、肌酐或尿素氮水平未见显著变化 [1]
- 给药大鼠的肝脏、肾脏、心脏或肺组织中未检测到组织病理学异常 [1]
参考文献

[1]. Structure-Based Discovery of M-89 as a Highly Potent Inhibitor of the Menin-Mixed Lineage Leukemia (Menin-MLL) Protein-Protein Interaction. J Med Chem. 2019 Jul 11;62(13):6015-6034.
其他信息
补体C5-IN-1是一种小分子抑制剂，可与补体C5的α链结合，阻止C5转化酶将其裂解为C5a（过敏毒素）和C5b（MAC形成启动因子）[1]
- 它对C5具有高度选择性，与其他补体成分或无关蛋白无交叉反应[1]
- 与抗C5单克隆抗体不同，它是一种可口服的小分子药物（尽管生物利用度中等）[1]
- 潜在的治疗应用包括补体介导的疾病，例如器官移植排斥反应、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和自身免疫性疾病[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C37H47N5O4S
分子量
657.865187883377
精确质量
657.334
CAS号
2363165-42-6
相关CAS号
M-89 HCl;2363165-42-6;
PubChem CID
138454904
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.8
tPSA
104
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
9
重原子数目
47
分子复杂度/Complexity
1150
定义原子立体中心数目
3
SMILES
S(C1C=CN=CC=1)(C1C=CC(=CC=1)N1CC(C1)CN1CCC(CC1)[C@@]1(C2C=CC=CC=2CN(C)C1)[C@H]1CCC[C@@H]1OC(NC)=O)(=O)=O
InChi Key
RQQWEQZHCLJHSS-IWQNTTPNSA-N
InChi Code
InChI=1S/C37H47N5O4S/c1-38-36(43)46-35-9-5-8-34(35)37(26-40(2)25-28-6-3-4-7-33(28)37)29-16-20-41(21-17-29)22-27-23-42(24-27)30-10-12-31(13-11-30)47(44,45)32-14-18-39-19-15-32/h3-4,6-7,10-15,18-19,27,29,34-35H,5,8-9,16-17,20-26H2,1-2H3,(H,38,43)/t34-,35-,37-/m0/s1
化学名
(1S,2R)-2-((S)-2-methyl-4-(1-((1-(4-(pyridin-4-ylsulfonyl)phenyl)azetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)cyclopentyl methylcarbamate
别名
M89 M 89 M-89
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~7.35 mg/mL (~11.17 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.5201 mL 7.6003 mL 15.2006 mL
5 mM 0.3040 mL 1.5201 mL 3.0401 mL
10 mM 0.1520 mL 0.7600 mL 1.5201 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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