N-type voltage-gated calcium channels (Cav2.2) [1]
N-type calcium channels in rat brain membranes: Kd 1.1 pM (saturation binding), Kd 7 pM (kinetic analysis) [1]
Displacement of 125I-ω-MVIIA: IC50 2 pM, 7.2 pM, 29 pM [1]
Displacement of 125I-ω-GVIA: IC50 45 pM, 55 pM [1]
Inhibition of rat α1B-mediated calcium currents in Xenopus oocytes: IC50 0.4-11 nM depending on splice variant and β3 subunit [1]
Inhibition of native high-voltage-activated calcium currents in rat superior cervical ganglion neurons: IC50 32 nM, 90% inhibition [1]

由于齐考诺肽仅部分降低分化的人类神经母细胞瘤IMR32细胞、大鼠颈上神经节神经元和大鼠海马神经元中的高电压激活，这是因为大多数天然细胞都含有多种不同的钙通道。此外，齐考诺肽还能降低HEK细胞、tsa-201细胞和非洲爪蟾卵母细胞在表达α1B亚基时产生的钙电流[1]。齐考诺肽通过降低脊髓背角促痛神经递质的释放，阻断疼痛信号，从而发挥镇痛作用[1]。

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放射性配体结合：齐考诺肽能快速、可逆地高亲和力地与大鼠脑膜和突触体中的N型钙通道结合（Kd 1.1-9 pM）[1]
电生理：齐考诺肽能抑制天然细胞（人神经母细胞瘤IMR32：10 nM时抑制率为42%；大鼠颈上神经节神经元：IC50 32 nM，抑制率为90%；大鼠海马神经元：3 μM时抑制率为30%）和异源表达系统（表达人α1B的HEK细胞：100 nM时抑制率为92%；表达大鼠α1B的tsa-201细胞：100 nM即可完全阻断；表达大鼠α1B的非洲爪蟾卵母细胞：IC50为0.4-11 nM。该阻断作用几乎没有使用依赖性。[1]
神经递质释放：齐考诺肽抑制大鼠海马（IC50 ~0.5 nM）、大鼠外周交感神经传出神经元（IC50 1.2 nM）和大鼠背根神经节神经元（IC50 63 nM）去极化诱发的去甲肾上腺素释放。它还能有效抑制大鼠脊髓切片中P物质的释放。[1]

在实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 小鼠模型中，MOG35-55 诱导 EAE 25 天后，脾脏中产生 IL-17 [2]。齐考诺肽（鞘内注射；25-100 pmol/位点；5 μL；第 4、10、15、20 和 24 天）同样能降低中枢神经系统中的 IL-1β 和 IL-23 水平。

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临床前体内研究：齐考诺肽（鞘内注射）在持续性和慢性疼痛大鼠模型中产生强效且持久的镇痛作用。在福尔马林模型中，单次注射 ID50 为 3 pmol，对两个阶段均有效；2 天持续输注（3 pmol/h）可使 I 期疼痛降低 42.5%，II 期疼痛降低 42.7%； 7天持续输注（3 pmol/h）使I期疼痛降低了20.4%，II期疼痛降低了59%。在热板试验中，8 pmol单次注射使缩足潜伏期延长了20%；持续输注（3 pmol/h）使潜伏期延长了约一倍。在爪切口模型中，切口前1小时单次注射1 μg可预防机械性痛觉过敏和热痛觉过敏；切口后，痛觉过敏的ID50<0.3 μg，痛觉过敏的ID50为0.1 μg。在炎症性疼痛（CFA）中，单次注射ID50为16 pmol可预防机械性痛觉过敏。在神经性疼痛（脊神经结扎）中，单次注射ID50为30-100 ng可预防机械性痛觉过敏；持续输注（10 ng/h，持续3天）可预防痛觉过敏。在慢性束缚损伤中，100 pmol单次注射可逆转热痛觉过敏。 齐考诺肽局部应用于坐骨神经损伤部位（ID50 <1.0 μg）或微量注射至延髓腹内侧前部（ID50 2.8 pmol）也显示出疗效。长期给药不会产生耐受性。[1]
在EAE模型（小鼠）中：齐考诺肽（MOG35-55后第4、10、15、20、24天，每个部位分别注射25、50、100 pmol）可降低机械性痛觉过敏（抑制率分别为20±3%、46±4%、25±6%，呈U形曲线）和热痛觉过敏（50和100 pmol：抑制率为35±10%，其中100 pmol组具有统计学意义；50 pmol组的p值为0.0927）。它未能改善认知缺陷（物体位置测试）、运动协调性（转棒测试）、临床评分、神经功能严重程度评分或体重减轻。它降低了中枢神经系统中的IL-1β和IL-23水平，以及脾脏中的IL-17水平。它没有改变IL-10水平。它降低了脊髓中的GFAP免疫染色，但未降低脑中的Iba1免疫染色。它部分降低了上丘和扣带回的[18F]-FDG摄取。静脉注射齐考诺肽（0.2 mg/kg，每3天一次）降低了伤害感受和旷场试验中的运动距离，但对其他参数没有影响。[2]

放射性配体结合试验：125I-ω-MVIIA 与大鼠脑膜或突触体中的 N 型钙通道结合。饱和结合试验得到的 Kd 值分别为 1.1 pM（Stoehr 和 Dooley，1993）和 9 pM（Kristipati 等，1994）。动力学分析得到的 Kd 值分别为 7 pM 和 18 pM。使用 125I-ω-MVIIA 进行的置换实验得到的 IC50 值分别为 2 pM（Newcomb 等，1995）、7.2 pM（Wang 等，1998）和 29 pM（Lewis 等，2000）。使用 125I-ω-GVIA 进行的置换实验得到的 IC50 值分别为 45 pM（Nielsen 等，1999b）和 55 pM（Lewis 等，2000）。[1]

电生理检测（天然细胞）：抑制多种天然神经元细胞中的高电压激活钙电流。在人神经母细胞瘤 IMR32 细胞中，10 nM 齐考诺肽抑制了 42% 的总钙电流（Fox 1995）。在大鼠颈上神经节神经元中，齐考诺肽的 IC50 为 32 nM，抑制率为 90%（Sanger 等，2000）。在大鼠海马神经元中，3 μM 齐考诺肽抑制了 30% 的总钙电流（Wen 等，2005）。[1]
电生理检测（重组通道）：在异源表达系统中抑制重组 α1B 介导的钙电流。在表达人α1B的HEK细胞中，100 nM的齐考诺肽可抑制92%的神经递质释放（Bleakman等，1995）。在表达大鼠α1B的HEK细胞中，IC50为72 nM（Sanger等，2000）。在表达大鼠α1B的tsa-201细胞中，100 nM的齐考诺肽可完全阻断神经递质释放（Feng等，2001）。在表达不同剪接变体和β亚基的大鼠α1B的非洲爪蟾卵母细胞中，IC50范围为0.4至11 nM（Lewis等，2000）。[1]
神经递质释放测定：在大鼠海马切片、外周交感神经传出神经元和背根神经节神经元中测定去极化诱发的去甲肾上腺素释放。 齐考诺肽抑制海马中去甲肾上腺素的释放，IC50值分别为~0.5 nM（Newcomb等人，1995）和5.5 nM（Wang等人，1998）；在外周交感神经传出神经元中为1.2 nM（Wang等人，1998）；在背根神经节神经元中为63 nM（Smith等人，2002）。此外，它还能有效抑制大鼠脊髓切片中P物质的释放。[1]

动物/疾病模型：雌性C57BL/6小鼠（18-22克，6-8周龄）注射髓鞘少突胶质细胞糖蛋白[2]
剂量：25 pmol/位点、50 pmol/位点、100 pmol/位点
给药途径：鞘内注射；第4、10、15、20和24天的结果：EAE动物的机械性痛觉过敏显著降低。

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大鼠急性疼痛动物模型（福尔马林试验）：将5%福尔马林注射到大鼠爪中。齐考诺肽以单次推注（福尔马林注射前10分钟）或持续输注（2天、3天或7天输注）的方式鞘内给药，然后再注射福尔马林。对于 I 期和 II 期反应，单次注射的 ID50 均为 3 pmol。2 天输注时，3 pmol/h 的剂量使 I 期反应降低 42.5%，II 期反应降低 42.7%；30 pmol/h 的剂量使 I 期反应降低 61.2%，II 期反应降低 86.0%。7 天输注时，3 pmol/h 的剂量使 I 期反应降低 20.4%，II 期反应降低 59%；30 pmol/h 的剂量使 I 期反应降低 43.1%，II 期反应降低 86.1%。[1]
大鼠术后疼痛（爪切口）动物模型：切口前 1 小时单次注射齐考诺肽 (1 μg) 可预防机械性痛觉过敏和热痛觉过敏。切口后 1 天，机械性痛觉过敏的 ID50 <0.3 μg，热痛觉过敏的 ID50 为 0.1 μg。 [1]
大鼠炎症性疼痛（CFA）动物模型：将弗氏完全佐剂注射到后爪。5天后，鞘内注射齐考诺肽（ID50为16 pmol）可逆转机械性痛觉过敏。[1]
大鼠神经性疼痛（脊神经结扎）动物模型：结扎L5/L6脊神经。采用鞘内注射齐考诺肽（机械性痛觉过敏的ID50根据研究不同分别为1000 ng/kg、30-100 ng/kg或320 ng/kg）或持续输注（机械性痛觉过敏的ID50为10 ng/h，持续输注3天）的方式给予齐考诺肽。 [1]
小鼠EAE模型：雌性C57BL/6小鼠皮下注射MOG35-55肽（200 μg，溶于完全弗氏佐剂，含结核分枝杆菌），并在第0天和第2天腹腔注射百日咳毒素（300 ng）。在免疫后第4、10、15、20和24天，鞘内注射齐考诺肽（25、50、100 pmol/点，溶于5 μL PBS）。对照组注射PBS。静脉给药方面，从第7天开始，每3天经眼眶后静脉注射齐考诺肽（0.2 mg/kg）（第7、10、13、16、19、22、25天）。行为学测试包括：冯·弗雷机械痛觉过敏测试、热板测试（用于评估热痛觉）、物体位置测试（用于评估空间记忆）、转棒测试（用于评估运动协调性）、旷场测试（用于评估运动活性），以及临床评分（0-5分制）和神经系统严重程度评分（0-8分制）。采集组织样本用于细胞因子ELISA检测（TNF、IL-1β、IFN-γ、IL-17、IL-23、CCL3、IL-10、瘦素）、组织学分析（HE染色和LFB染色）、免疫组织化学分析（GFAP、Iba1）以及[18F]-FDG微型PET成像。[2]

吸收、分布和排泄
鞘内注射齐康诺维德1小时后，剂量为1至10微克，计算得到的AUC值为83.6–608 ng/mL，Cmax值为16.4–132 ng/mL；这些值与剂量大致成正比。由于鞘内给药且分子较小导致膜渗透性低，预计齐康诺维德主要存在于脑脊液中；血浆浓度（如果检测到）在给药后长达9个月内保持稳定。少量静脉注射的齐康诺维德（<1%）经尿液排泄。在1小时内鞘内注射1–10微克齐康诺维德的患者中，计算得到的表观分布容积为155 ± 263 mL；这与预期的脑脊液容积大致相当。尽管不建议静脉给药，但静脉注射0.3–10 mcg/kg/天的齐康诺维德后，其表观分布容积为30,460 ± 6366 mL。
齐康诺维德的脑脊液清除率为0.38 ± 0.56 mL/min，血浆清除率为270 ± 44 mL/min。
静脉注射后3–20分钟，脑组织中齐康诺维德的浓度达到峰值，为0.003%至0.006%/g组织，2小时后降至0.001%/g以下。……该肽通过植入海马体的体内透析探针进行灌注。图像分析和连续切片显示，齐康诺维德在透析探针周围的细胞外液中扩散极少；2小时后，该肽仍位于探针1 mm范围内。 ……经颈动脉原位灌注也证实了药物可从血液进入大脑。与¹⁴C菊粉相比，放射性碘标记的齐考诺肽灌注后穿过血脑屏障的放射性物质含量显著更高。
在22例慢性非恶性疼痛患者中，于鞘内注射齐考诺肽（1、5、7.5或10 μg）后48小时内评估了齐考诺肽的药代动力学和药效学。在24小时内采集血浆和脑脊液（CSF）样本。采用疼痛强度视觉模拟评分法（VASPI）和疼痛缓解分级量表（CPRS）监测镇痛效果。采用非房室模型计算药代动力学（PK）参数。血浆齐考诺肽数据不足以进行药代动力学计算。在脑脊液中，齐考诺肽的中位半衰期为 4.5 小时。脑脊液中位清除率和分布容积分别为 0.26 mL/min 和 99 mL。齐考诺肽的脑脊液药代动力学显示，其累积暴露量与脑脊液峰浓度呈线性关系。观察到剂量相关的镇痛作用。……
鞘内注射齐考诺肽几乎不引起全身暴露。齐考诺肽从脑脊液进入体循环后，预计会被存在于大多数器官中的内肽酶和外肽酶降解为肽片段及其组成氨基酸。齐考诺肽与人血浆蛋白的结合率约为 50%。鞘内注射齐考诺肽后，其在脑脊液中的平均分布容积 (Vd) 接近估计的脑脊液总容积 (140 mL)。关于齐康肽（共6项）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。代谢/代谢物：齐康肽进入体循环后预计会被多种肽酶代谢；目前尚无关于齐康肽代谢的详细信息。鞘内注射后，齐康肽迅速分布于脊髓脑脊液中并/或代谢，随后代谢物从脑脊液相对快速地转运至血浆。脊髓内和脊髓外转运以及脊髓内代谢的相对贡献尚不明确。然而，有证据表明齐康肽可以迅速转运至血液，其在脊髓内的代谢可能发挥重要作用。一旦进入血液，该化合物会通过正常的蛋白水解机制迅速代谢，最终分解成其组成氨基酸；可以推断，这些氨基酸将通过正常的生理过程进一步代谢或整合到蛋白质中。齐康肽在其肽链上的多个位点会被内肽酶和外肽酶切割。在持续鞘内给药期间，齐康肽从脑脊液进入体循环后，预计会被大多数器官（例如肾脏、肝脏、肺、肌肉等）中常见的各种肽酶/蛋白酶迅速降解为肽片段及其组成游离氨基酸。体外研究表明，齐康肽在人和动物脑脊液和血液中的水解活性极低。齐康肽各种预期蛋白水解降解产物的生物活性尚未得到评估。

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生物半衰期
在1小时内接受1-10微克齐康肽鞘内注射的患者中，计算出的消除半衰期为4.6±0.9小时。尽管不建议静脉给药，但静脉注射齐考诺肽（剂量为 0.3–10 mcg/kg/天）可使其消除半衰期为 1.3 ± 0.3 小时。鞘内给药后，齐考诺肽在脑脊液中的终末半衰期约为 4.6 小时（范围 2.9–6.5 小时）。

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人体药代动力学：鞘内给药后，在脑脊液中测得的齐考诺肽半衰期 (t1/2) 约为 4.5 小时，与在大鼠和猴子中观察到的缓慢消除成分相似。大多数患者的血浆中未检测到齐考诺肽，表明其穿过血脑屏障的能力较差。 [1]
动物药代动力学：在大鼠和食蟹猴中观察到了药物消除的缓慢成分（Bowersox 等，1997）。[1]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于齐康肽在哺乳期临床应用的信息。鞘内注射后，齐康肽通常在血浆中检测不到或仅能检测到极少量，且由于其分子量为2639道尔顿，母乳中的浓度可能非常低。此外，齐康肽很可能在婴儿的胃肠道中部分被破坏，婴儿的吸收量可能极少。如果母亲需要使用齐康肽，则不应停止母乳喂养。应监测母乳喂养婴儿的镇静情况，因为镇静可能导致呼吸抑制或喂养困难。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
齐可诺肽与人血浆蛋白的结合率约为 50%。

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相互作用
齐可诺肽是一种选择性强效且可逆的神经元 N 型电压门控钙通道 (VSCC) 阻滞剂。吗啡是一种 μ-阿片受体激动剂，可通过 G 蛋白偶联机制抑制 N 型 VSCC 通道。鞘内（脊髓）给药时，这两种药物均具有镇痛作用。本研究探讨了鞘内注射齐可诺肽和吗啡对多种疼痛动物模型中伤害性感觉的急性及慢性（7 天）相互作用。在急性研究中，鞘内单独注射吗啡或齐康诺维肽均呈剂量依赖性地抑制福尔马林诱导的强直性缩足反射和足底压力缩足反射。齐康诺维肽与吗啡联合给药可叠加抑制福尔马林诱导的强直性缩足反射，并显著使足底压力试验中吗啡的剂量-反应曲线左移。慢性（7天）鞘内输注后，齐康诺维肽增强了吗啡在福尔马林试验中的镇痛作用。相反，慢性鞘内吗啡输注可诱导镇痛耐受，但不影响齐康诺维肽的伤害性作用。在吗啡耐受大鼠中，齐康诺维肽单独给药的镇痛作用与齐康诺维肽与吗啡联合给药时的镇痛作用相同。在热板试验和尾浸试验中，慢性鞘内吗啡输注导致快速耐受，而齐康诺维德则产生持续镇痛作用，且在整个输注过程中疗效不减。尽管齐康诺维德与吗啡联合给药在持续输注的初始阶段产生了显著的协同镇痛作用，但并未阻止吗啡镇痛耐受性的产生。这些结果表明：（1）急性鞘内注射齐康诺维德和吗啡可产生叠加或协同镇痛作用；（2）慢性鞘内吗啡输注导致镇痛耐受性，但不会产生齐康诺维德的交叉耐受性；（3）长期鞘内注射齐康诺维德不会产生吗啡镇痛耐受性或交叉耐受性；（4）鞘内注射齐康诺维德不能预防或逆转吗啡耐受性。在临床研究中，齐考诺肽可与抗惊厥药、抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药和镇静剂联合使用。它可能与中枢神经系统抑制剂发生相互作用（增加中枢神经系统不良反应的发生率，例如头晕、意识模糊和意识水平下降）。可能需要调整齐考诺肽或任何同时使用的中枢神经系统抑制剂的剂量或停用。它也可能与抗抑郁药或抗惊厥药发生相互作用（升高血清肌酸激酶[CK，肌酸磷酸激酶，CPK]水平）。

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临床试验中的不良事件：在3期临床试验中，齐考诺肽与头晕、眼球震颤、恶心、体位性低血压、嗜睡、意识模糊、步态异常、共济失调、记忆障碍、视力模糊和镇静有关。与安慰剂组相比，齐考诺肽组的不良事件发生率更高。降低初始输注剂量或减少剂量递增次数可降低不良事件的发生率。不良事件通常在降低剂量、减缓剂量递增速度或停药后消退。[1]
治疗指数：鞘内注射齐考诺肽的治疗指数往往较低。动物研究表明，高剂量下的镇痛作用伴有运动功能障碍。由于抑制交感神经传递，齐考诺肽进入体循环后可能引起低血压。[1]
在EAE小鼠模型中：齐考诺肽治疗（50 pmol/部位）未报告显著不良反应；然而，与CTK 01512-2相比，其在许多参数上缺乏疗效。[2]

[1]. Ziconotide: a review of its pharmacology and use in the treatment of pain. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007 Feb;3(1):69-85.

[2]. Beneficial Effects of the Calcium Channel Blocker CTK 01512-2 in a Mouse Model of Multiple Sclerosis. Mol Neurobiol. 2018 Dec;55(12):9307-9327.

齐考诺肽（也称SNX-111）是一种源自芋螺（Conus magus）的神经毒性肽，由25个氨基酸组成，含有三个二硫键。其他类似的肽，统称为芋螺毒素，也存在，其中一些已被证明能有效结合特定的钙通道亚群；齐考诺肽之所以被使用，部分原因在于其合成过程中不会丢失正确的二硫键或结构元件。齐考诺肽通过抑制参与伤害性信号传导的N型钙通道，用于治疗其他方法无效的严重慢性疼痛。2004年12月28日，齐考诺肽获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并由TerSera Therapeutics LLC公司以Prialt为商品名上市销售。迄今为止，齐考诺肽是唯一获得FDA批准的钙通道阻滞肽。齐考诺肽是一种由25个氨基酸组成的合成非阿片类多碱性肽，是源自海洋蜗牛Conus magus的ω-芋螺毒素的类似物，具有镇痛活性。齐考诺肽似乎能阻断神经元N型电压敏感性钙通道（NCCBs），从而抑制疼痛受体中初级伤害感受器的信号传递。该药物可能对难治性疼痛具有显著的镇痛作用。
另见：齐考诺肽醋酸盐。
适应症
齐考诺肽适用于治疗对其他治疗无效且需要鞘内镇痛的严重慢性疼痛患者。
齐考诺肽适用于治疗需要鞘内（IT）镇痛的严重慢性疼痛患者。
作用机制
伤害性疼痛信号传导是一个复杂的通路，涉及外周伤害感受器、初级传入神经纤维和脊髓中的下游中枢神经系统神经元。电压门控钙通道（VGCCs）是神经信号传导的重要调控成分，其中包括N型（Cav2.2）异聚体高电压钙通道。慢性疼痛，包括炎症性疼痛和神经性疼痛，通常涉及电压门控钙通道（VGCC）活性的异常上调。这种上调可通过多种细胞机制实现，并可导致痛觉过敏和痛觉超敏。具体而言，已知N型通道的激活可介导髓鞘较少的Aδ和C纤维中神经递质P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）和谷氨酸的释放。这些神经递质影响下游神经激活和疼痛感知。此外，SP和CGRP可诱导炎症，从而可能加剧已存在的炎症性慢性疼痛。Ziconotoxin是一种源自芋螺（Conus magus）的ω-芋螺毒素类神经毒性肽，可抑制N型VGCCs。尽管其确切机制尚未完全阐明，但普遍认为ω-芋螺毒素的作用机制是通过直接阻断离子孔，阻止钙离子跨膜转运。进一步的嵌合亚基表达和分子建模研究表明，将齐科肽的Met12残基插入Cav2.2的Ile300、Phe302和Leu305残基形成的疏水性口袋中，可增强其结合亲和力，并可能与不良毒性相关。齐科肽是一种N型钙通道阻滞剂（NCCB）。电压门控钙通道（VSCC）在疼痛传递中起着至关重要的作用。N型VSCC在负责脊髓疼痛处理的背根神经节细胞中高浓度存在。齐科肽选择性且可逆地结合并阻断这些通道，而不与其他离子通道或胆碱能、单胺能或μ和δ阿片受体相互作用。因此，齐考诺肽可抑制脊髓疼痛信号转导。

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治疗用途
齐考诺肽鞘内注射用于治疗无法耐受或无法从其他疗法（例如全身镇痛药、辅助疗法、鞘内吗啡疗法）中获得充分镇痛的严重慢性疼痛患者，尤其适用于需要鞘内治疗的病例。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：神经精神不良反应。有精神病史的患者禁用齐考诺肽。齐考诺肽治疗期间可能出现严重的精神症状和神经功能障碍。所有患者均应密切监测认知障碍、幻觉或情绪或意识改变的迹象。如果出现严重的神经或精神症状，应停止齐考诺肽治疗。接受齐考诺肽治疗的患者曾发生脑膜炎，主要发生于通过体外微输注装置和导管接受治疗的患者。脑膜炎可能是由于微量输注装置意外污染，或脑脊液经血源性或直接传播（例如，来自受感染的泵或导管通路）所致。应监测患者的脑膜炎体征和症状（例如，发热、头痛、颈部僵硬、精神状态改变、恶心或呕吐、癫痫发作）。齐考肽溶液的配制和药物储液器的输注应由经过培训且合格的人员在无菌条件下进行。如果怀疑（尤其是在免疫功能低下患者中）或确诊脑膜炎，应立即采取适当措施（脑脊液培养、抗感染治疗、移除微量输注装置和导管）。
使用普瑞特（Prialt）与中枢神经系统相关不良事件有关，包括精神症状、认知障碍和警觉性下降/反应时间减慢。在临床试验中接受治疗的1254例患者中，报告的认知不良事件发生率如下：意识混乱（33%）、记忆障碍（22%）、言语障碍（14%）、失语症（12%）、思维障碍（8%）和遗忘症（1%）。认知障碍可能在治疗数周内逐渐出现。如果出现认知障碍的体征或症状，应减少普利特（Prialt）的剂量或停药，但同时也应考虑其他可能的原因。齐康诺维德（ziconovide）的各种认知影响通常在停药后2周内可逆。各种认知影响的中位恢复时间为3至15天。老年人（≥65岁）发生意识混乱的风险更高。接受齐康诺维德治疗的患者曾报告出现认知障碍（例如，意识混乱、记忆障碍、言语障碍、失语症、思维障碍、遗忘症）。认知障碍可能在治疗数周内逐渐出现，通常在停药后可逆。如果出现认知障碍，应减少或停用齐康诺维德；并应考虑其他可能导致认知障碍的原因。有关齐康诺维德的更完整数据（共17项），请访问HSDB记录页面。

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药效学
齐康诺维德抑制参与伤害性信号传导的N型钙通道，主要作用于脊髓背角。虽然其结合是可逆的，但仍应谨慎用药以确保疗效并最大程度地减少不良反应，且齐康诺维德的治疗窗较窄。服用齐康诺肽的患者可能会出现认知和神经精神症状、意识水平下降以及血清肌酸激酶水平升高。此外，齐康诺肽可能会增加感染风险，包括重症脑膜炎。开始使用齐考诺肽治疗后停用阿片类药物的患者，建议逐渐减少齐考诺肽的剂量。

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齐考诺肽由伊兰制药公司以Prialt®的商品名上市销售。它获准用于治疗严重慢性疼痛，尤其适用于对吗啡无效且鞘内注射治疗可行的患者。该药可通过可编程的植入式输注泵（例如，美敦力SynchroMed EL、SynchroMed II或CADD-Micro便携式输注泵）或体外微量输注装置给药。剂量需逐步调整。长期给药不会导致成瘾或耐受性。 [1]
在临床试验（III期）：在癌症/艾滋病患者（68例）中，持续鞘内输注（0.1-2.4或0.4-7.0 μg/h，持续6天）可使VASPI疼痛评分平均降低53%，且维持治疗期间疗效未降低。在非恶性慢性疼痛患者（169例）中，平均降低31%。在第三项试验（220例）中，采用较慢的剂量滴定（最大剂量0.9 μg/h，持续3周），平均改善15%，阿片类药物用量减少24%。在术后疼痛患者（18例，0.7或7.0 μg/h，持续48-72小时）中，疼痛显著缓解，吗啡用量减少。 [1]
开放标签研究：在一名臂丛神经撕脱伤疼痛患者中，持续鞘内输注（0.3-3 ng/kg/h，持续8天）可完全缓解疼痛（疼痛评分从85 mm降至0 mm）。在神经性疼痛患者中，鞘内输注1小时（1-10 μg）可产生剂量依赖性镇痛，持续时间长达48小时。单次硬膜外给药（5-10 μg）可显著缓解疼痛。[1]
推荐剂量：生产商建议采用“小剂量开始，缓慢增加”的方法。初始输注剂量≤0.1 μg/h，每周增加剂量不超过2-3次，以最大程度地减少不良反应。[1]

C102H172N36O32S7

2639.13408

2637.098

107452-89-1

Ziconotide acetate;914454-03-8;Ziconotide TFA

16135415

Typically exists as solid at room temperature

1.6±0.1 g/cm3

1.710

-17.05

1310.94

42

46

40

177

5480

22

NCCCCC1NC(=O)CNC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CSSCC2C(NC(C(NCC(NC(C(NC3C(NC(C(NC(C(NCC(NC(C(NC(C(=O)N)CSSCC(C(N2)=O)NC(=O)C(CC(=O)O)NC(=O)C(CC2=CC=C(O)C=C2)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(=N)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CSSC3)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC1=O)=O)CCCCN)=O)=O)CO)=O)CCCNC(=N)N)=O)=O)CO)=O)=O)C(O)C)=O

BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N

InChI=1S/C102H172N36O32S7/c1-50(2)34-63-91(161)127-62(26-33-171-5)90(160)129-64(35-53-22-24-54(143)25-23-53)92(162)130-65(36-78(148)149)93(163)135-72-48-175-173-45-69(80(108)150)133-86(156)58(18-8-12-29-105)121-76(146)39-117-85(155)66(41-139)131-88(158)61(21-15-32-114-102(111)112)126-96(166)70-46-176-177-47-71(97(167)132-68(43-141)95(165)125-60(87(157)128-63)20-14-31-113-101(109)110)134-89(159)59(19-9-13-30-106)123-81(151)51(3)119-74(144)37-115-83(153)56(16-6-10-27-103)120-75(145)38-116-84(154)57(17-7-11-28-104)124-82(152)55(107)44-172-174-49-73(137-98(72)168)99(169)138-79(52(4)142)100(170)118-40-77(147)122-67(42-140)94(164)136-70/h22-25,50-52,55-73,79,139-143H,6-21,26-49,103-107H2,1-5H3,(H2,108,150)(H,115,153)(H,116,154)(H,117,155)(H,118,170)(H,119,144)(H,120,145)(H,121,146)(H,122,147)(H,123,151)(H,124,152)(H,125,165)(H,126,166)(H,127,161)(H,128,157)(H,129,160)(H,130,162)(H,131,158)(H,132,167)(H,133,156)(H,134,159)(H,135,163)(H,136,164)(H,137,168)(H,138,169)(H,148,149)(H4,109,110,113)(H4,111,112,114)/t51-,52+,55-,56-,57-,58-,59-,60-,61-,62-,63-,64-,65-,66-,67-,68-,69-,70-,71-,72-,73-,79-/m0/s1

2-[(1R,4S,7S,13S,16R,21R,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,45S,48S,54S,60S,63R,68R,71S,77S)-63-amino-13,45,54,60-tetrakis(4-aminobutyl)-4,36-bis(3-carbamimidamidopropyl)-16-carbamoyl-71-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7,39,77-tris(hydroxymethyl)-27-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-48-methyl-33-(2-methylpropyl)-30-(2-methylsulfanylethyl)-2,5,8,11,14,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,69,72,75,78,85-tetracosaoxo-18,19,65,66,81,82-hexathia-3,6,9,12,15,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,70,73,76,79,84-tetracosazatricyclo[40.37.4.221,68]pentaoctacontan-24-yl]acetic acid

Zicontide Acetate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。