在 WM9、DU145、C4-2、Hey、WM480 和 A549 细胞中，喷他脒给药（0–10 µg/mL；6 天）以浓度依赖性方式减少癌细胞增殖 [1]。已经确定羟乙基磺酸喷他脒对婴儿利什曼原虫前鞭毛体具有细胞毒性。孵育 72 小时后，羟乙基磺酸喷他脒的杀利什曼病效果是顺铂的 60 倍。与顺铂相比，羟乙磺酸喷他脒会导致更大量的程序性细胞死亡 (PCD)，这与 DNA 合成的抑制和细胞周期停滞在 G2/M 期有关。当喷他脒羟乙基磺酸盐与小牛胸腺 DNA (CT-DNA) 结合时，DNA 双螺旋会发生与 B 到 A 转变一致的结构变化。由于羟乙基磺酸喷他脒和泛素之间的相互作用，该蛋白质的 β-折叠组成增加了 6% [2]。

用喷他脒（0.25mg/只；肌内注射；每2天；持续4周）治疗无胸腺裸鼠可有效限制WM9人黑色素瘤的生长[1]。

细胞活力测定[1]
细胞类型： WM9、DU145、C4-2、Hey、WM480 和 A549 细胞
测试浓度： 0-10 µg /mL
孵育时间： 6 天
实验结果： 培养中所有六种细胞系的生长均以浓度依赖性方式受到抑制，生长完全抑制细胞系浓度为 10 µg/mL。

动物/疾病模型： 注射 WM9 细胞的 6 周龄无胸腺裸鼠 [1]
剂量： 0.25mg/只小鼠
给药途径： 肌肉注射；每 2 天一次；连续 4 周
实验结果： 显著抑制裸鼠体内 WM9 人黑色素瘤的生长。

吸收、分布和排泄
本品经胃肠道吸收不良，通常采用肠外给药。
尽管使用后可能形成无菌性脓肿，但戊烷脒异硫氰酸盐仍能从肠外给药部位得到较好的吸收。单次静脉注射后，药物从血浆中消失，表观半衰期为数分钟至数小时；随后进入较慢的分布期和持续数周至数月的较长消除期。非洲锥虫病患者的药代动力学参数存在显著的个体差异。单次给药后，其平均系统血浆清除率约为 1120 mL/min，但分布容积约为 25,000 L，这一发现解释了其平均消除半衰期延长至约 12 天的原因……喷他脒的肾清除率平均仅为其系统清除率的 2% 至 11%……但该药物是否经代谢或经胆汁排泄……尚不清楚。在接受 13 天内多次注射该药物治疗肺孢子菌肺炎的患者中，药物会发生蓄积，以至于无法达到稳态血浆浓度……/喷他脒异硫氰酸盐/
……多次肠外给药后，艾滋病患者的肝脏、肾脏、肾上腺和脾脏中药物浓度最高，而脑组织中仅发现痕量药物……此类患者在每日 5 次 4 mg/kg 碱基剂量给药后，肺部药物浓度达到中等水平，但具有治疗作用。吸入喷他脒气雾剂可达到更高的肺部药物浓度，用于预防或辅助治疗轻度至中度卡氏肺囊虫肺炎；与静脉给药相比，该给药途径全身吸收少，毒性也更低，无论成人还是儿童均适用。实际到达肺部的剂量取决于雾化器产生的颗粒大小和患者的呼吸模式。/异硫氰酸喷他脒/
雾化喷他脒在肺部的浓度比同等剂量的静脉注射喷他脒高约10至100倍。
吸入喷他脒的全身吸收极少，大多数情况下，雾化吸入4 mg/kg剂量后，血清喷他脒浓度低于20 ng/mL（而单次静脉注射4 mg/kg剂量后，血清喷他脒浓度为612 ng/mL）。全身吸收高峰出现在吸入治疗结束时或接近结束时。
有关喷他脒（共14种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
肝脏代谢。
采用高效液相色谱法，研究了在9000 x g离心的大鼠肝匀浆上清液中，喷他脒体外转化为相应脒肟（N-羟基喷他脒和N,N'-二羟基喷他脒）的过程。通过液相二次离子质谱和对疑似代谢物的明确合成，证实了色谱图中存在两种脒肟峰。代谢反应由细胞色素P-450系统（混合功能氧化酶）催化。单羟基化产物的生成速率常数（Km）为 0.48 mM，最大反应速率（Vmax）为 29.50 pmol/min/mg 蛋白；而二羟基化代谢物的 Km 为 0.73 mM，最大反应速率（Vmax）为 4.10 pmol/min/mg 蛋白。……
最近的研究表明，抗原虫/抗真菌药物喷他脒 [1,5-双(4-脒基苯氧基)戊烷] 可通过高效液相色谱法在大鼠肝脏组分中代谢为至少六种推定的代谢物。……本研究鉴定出两种主要的微粒体代谢物为喷他脒的 2-戊醇和 3-戊醇类似物 [1,5-二(4-脒基苯氧基)-2-戊醇；以及 1,5-双(4-脒基苯氧基)-3-戊醇]。此外，还发现并鉴定出第七种推定的代谢物，即对羟基苯甲脒，它是原药的片段。……细胞色素P-450已被证实是负责喷他脒代谢的酶系统……混合功能氧化酶能够迅速将喷他脒转化为羟基化代谢物，但究竟是哪种或哪些细胞色素P-450同工酶负责这一过程尚不清楚。
抗原生动物药物喷他脒[1,5-双(4'-脒基苯氧基)戊烷]此前已被证实可在大鼠肝微粒体中代谢，并且已鉴定出七种推定的初级代谢物中的五种。随着5-(4'-脒基苯氧基)戊酸和5-(4'-脒基苯氧基)-1-戊醇这两种剩余代谢物的合成和鉴定，喷他脒在大鼠体内的初级代谢似乎已得到充分阐明。 ...使用离体灌注的大鼠肝脏和[14C]喷他脒来鉴定次级代谢产物。通过对灌注肝脏样本进行高效液相色谱分析，仅检测到两个新的放射性峰。用硫酸酯酶或β-葡萄糖醛酸酶处理肝脏样本后，这些峰减少或消失，并产生了被鉴定为对羟基苯甲脒和5-(4'-脒基苯氧基)戊酸的峰。由此得出结论，只有这两种初级代谢产物与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。
喷他脒是人肝微粒体P450酶CYP2C19的底物。（引自表格）
肝脏。
半衰期：9.1-13.2小时

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生物半衰期
9.1-13.2小时
肌内注射：9.1至13.2小时。静脉注射：约6.5小时。终末半衰期：2至4周。肾功能损害：肾功能不全患者的喷他脒半衰期可能延长；然而，尚未发现肾功能与喷他脒血浆清除率之间存在相关性。

毒性概述
喷他脒的作用机制尚未完全阐明。目前认为该药物会干扰核代谢，从而抑制DNA、RNA、磷脂和蛋白质的合成。

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肝毒性
接受喷他脒治疗2至3周的卡氏肺囊虫肺炎患者中，9%至15%的患者出现血清转氨酶升高。临床上也曾报道过使用该药后出现明显的肝损伤，但总是伴有多种其他严重并发症，例如呼吸衰竭、肾衰竭和胰腺炎。肝损伤通常在开始治疗后数日内发生，其特征是急性肝坏死、血清转氨酶水平显著升高、凝血酶原时间迅速延长，以及轻微或无黄疸。恢复通常迅速且通常完全。
可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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蛋白结合率
69%

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药物相互作用
由于肾毒性作用可能具有叠加性，因此应密切监测或尽可能避免同时或先后使用戊烷脒异硫氰酸酯和其他具有类似毒性潜能的药物，例如氨基糖苷类、两性霉素B、卷曲霉素、粘菌素、顺铂、膦甲酸钠、甲氧氟烷、多粘菌素B或万古霉素。
戊烷脒与其他肾毒性药物同时使用可能会增加肾毒性的风险；可能需要进行肾功能测定、减少剂量和/或调整给药间隔。
戊烷脒肠外给药后经常观察到肾脏副作用。本研究采用大鼠模型，通过测定尿液中肾小管细胞丢失、苹果酸脱氢酶活性和肌酐清除率来评估肾毒性。此外，我们还研究了其他肾毒性药物（如妥布霉素、两性霉素B和环孢素）对喷他脒相关肾毒性的影响，并证实了与其他药物联合用药可降低该毒性的可能性。喷他脒（每日1、10或20 mg/kg）的肾小管毒性呈剂量依赖性且可逆。磷霉素（每日 1 x 500 或 2 x 250 mg/kg）和 D-葡糖醛酸-1,5-内酰胺（每日 2 x 5 mg/kg）联合用药可降低毒性，而妥布霉素（每日 2 x 2.5 mg/kg）、两性霉素 B（每日 1 mg/kg）和环孢素（每日 10 mg/kg）联合用药可增强毒性。此外，在接受喷他脒治疗的大鼠中，维拉帕米（每日两次，每次 1.5 mg/kg）和依那普利（每日 5 mg/kg）均可提高肌酐清除率。
同时使用膦甲酸钠和喷他脒可能导致严重的、但可逆的低钙血症、低镁血症和肾毒性。
有关喷他脒的更多相互作用（完整）数据（共 8 项），请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
小鼠皮下注射 LD50 120 mg/kg
小鼠腹腔注射 LD50 63 mg/kg
小鼠静脉注射 LD50 15 mg/kg

[1]. Pentamidine is an inhibitor of PRL phosphatases with anticancer activity. Mol Cancer Ther. 2002 Dec;1(14):1255-64.

[2]. Pentamidine is an antiparasitic and apoptotic drug that selectively modifies ubiquitin. Chem Biodivers, 2005. 2(10): p. 1387-400.

[3]. Pentamidine: a review. Rev Infect Dis. 1985 Sep-Oct;7(5):625-34.

[4]. Pentamidine: a drug to consider re-purposing in the targeted treatment of multi-drug resistant bacterial infections? J Lab Precis Med 2017;2:49.

治疗用途
喷他脒适用于治疗免疫功能低下患者（包括获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 患者）的卡氏肺囊虫肺炎 (PCP)。对于能够耐受复方磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的患者，复方磺胺甲噁唑被认为是治疗 PCP 的一线药物。/美国产品标签包含/
喷他脒可用作治疗由杜氏利什曼原虫引起的内脏利什曼病（黑热病）的辅助药物。五价锑衍生物葡萄糖酸锑钠被认为是治疗内脏利什曼病的一线药物。 /未包含在美国产品标签中/
喷他脒用作治疗由热带利什曼原虫、大利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、埃塞俄比亚利什曼原虫、秘鲁利什曼原虫、圭亚那利什曼原虫和巴西利什曼原虫引起的皮肤利什曼病的辅助治疗药物。五价锑衍生物葡萄糖酸锑钠被认为是治疗皮肤利什曼病的首选药物。/未包含在美国产品标签中/
喷雾型喷他脒适用于卡氏肺囊虫肺炎的二级预防（已发生至少一次卡氏肺囊虫肺炎的患者）和一级预防（CD4淋巴细胞计数≤200个/立方毫米的HIV感染患者）。 /包含于美国产品标签/
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药物警告
据报道，接受喷他脒异硫氰酸盐治疗的患者，无论采用肌注还是静脉注射，均有因严重低血压、低血糖、急性胰腺炎和心律失常导致的死亡病例。单次肌注或静脉注射后均可能导致严重低血压，快速静脉注射时发生的可能性更大。因此，该药的使用应仅限于已确诊卡氏肺囊虫肺炎的患者。应密切监测患者是否出现严重不良反应。
据报道，接受肠外途径喷他脒异硫氰酸盐治疗的卡氏肺囊虫肺炎患者中，至少有25%出现肾毒性。喷他脒引起的肾毒性表现为血清肌酐浓度和/或尿素氮（BUN）升高，通常缓慢发展，并在用药第二周出现。也有氮质血症的报道。肾功能不全通常为轻度至中度，停用喷他脒后可逆转；然而，偶有发生急性肾衰竭（例如，血清肌酐浓度大于6 mg/dL）或需要停药的严重肾功能不全的情况。有限的证据表明，与接受肠外喷他脒治疗的其他患者相比，艾滋病患者发生肾毒性和高钾血症的频率可能更高；部分患者的高钾血症较为严重。罕见情况下，喷他脒引起的急性肾衰竭可伴有肌红蛋白尿或肉眼血尿。脱水或同时使用其他肾毒性药物可能会增加喷他脒引起肾损害的风险和程度。至少有1例接受喷他脒吸入治疗的患者报告出现急性肾功能衰竭；接受雾化吸入治疗的患者偶有出现腰痛和肾炎的报告。
接受肠外途径注射喷他脒的患者也曾报告出现心肺骤停（快速静脉注射后）、室性心动过速、非典型室性心动过速（尖端扭转型室性心动过速）、心电图异常和面部潮红。尚未直接比较肌注或静脉注射异硫氰酸喷他脒后发生低血压反应的风险，但一些数据表明，当静脉输注该药物至少持续60分钟时，两种给药途径发生低血压反应的频率没有差异。快速静脉注射或输注后可能尤其容易发生低血压反应。为了最大程度降低静脉注射戊烷脒异硫氰酸盐时发生这种不良反应的风险，药物输注时间应控制在 60-120 分钟。然而，有报道称，部分患者出现低血压，即使调整输注速度也无法缓解，且低血压持续到输注结束后仍需扩容才能纠正。接受口服吸入戊烷脒的患者偶有发生低血压、高血压、心动过速、心悸、晕厥、头晕、头昏眼花、多汗、脑血管意外、血管舒张和血管炎的报道。
由于戊烷脒已上市，人们对将其作为艾滋病患者卡氏肺囊虫肺炎的初始治疗药物重新燃起了兴趣。/作者/回顾了 24 例卡氏肺囊虫肺炎患者使用戊烷脒的情况，以了解该药物不良反应的发生率和严重程度。 24 名患者中有 20 名（83%）出现某种不良反应。最常见的不良反应包括肝功能异常（58%）、恶心呕吐（46%）、低血糖（33%）、氮质血症（25%）和注射部位疼痛（25%）。
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药效学
喷他脒是一种抗原生动物药物。它是一种芳香族二脒类化合物，已知对卡氏肺孢子虫（Pneumocystis carinii）具有活性。其抗原生动物作用的确切机制尚不清楚。体外研究表明，该药物对哺乳动物组织和原生动物锥虫（Crithidia oncopelti）具有抑制作用，可干扰核代谢，从而抑制DNA、RNA、磷脂和蛋白质的合成。目前对该药物的药代动力学知之甚少。该药物也可用于治疗利什曼病，并预防由冈比亚锥虫（Trypanosoma brucei gambiense）引起的昏睡病。治疗前补充水分可降低副作用的发生率和严重程度，这些副作用包括肝肾功能障碍、高血压、低血压、低血糖、低钙血症、白细胞减少症、血小板减少症、贫血和过敏反应。该药物通常耐受性良好。

C19H24N4O2

340.41946

340.189

100-33-4

Pentamidine isethionate;140-64-7;Pentamidine dihydrochloride;50357-45-4;Pentamidine dimesylate;6823-79-6

4735

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

539.4±60.0 °C at 760 mmHg

186ºC (dec.)

280.0±32.9 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.593

2.47

118.2

4

4

10

25

376

0

XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H24N4O2/c20-18(21)14-4-8-16(9-5-14)24-12-2-1-3-13-25-17-10-6-15(7-11-17)19(22)23/h4-11H,1-3,12-13H2,(H3,20,21)(H3,22,23)

4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]benzenecarboximidamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。