The primary target of Pentamidine is the DNA of microorganisms. It binds to the minor groove of DNA, interfering with DNA replication and transcription. This leads to the inhibition of protein synthesis and cell death in susceptible organisms. Pentamidine also inhibits the enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), which is involved in folate metabolism. The compound's mechanism of action is not fully understood but involves multiple targets.

在WM9、DU145、C4-2、Hey、WM480和A549细胞中，戊烷脒（0–10 µg/mL；6天）给药可浓度依赖性地降低癌细胞增殖[1]。已证实戊烷脒异硫氰酸盐对婴儿利什曼原虫前鞭毛体具有细胞毒性。孵育72小时后，戊烷脒异硫氰酸盐的杀灭利什曼原虫活性是顺铂的60倍。与顺铂相比，戊烷脒异硫氰酸盐可诱导更多的程序性细胞死亡（PCD），这与DNA合成抑制和细胞周期阻滞于G2/M期有关。当戊烷脒异硫氰酸盐与小牛胸腺DNA（CT-DNA）结合时，DNA双螺旋发生结构变化，与B型到A型的转变相一致。戊烷脒异硫氰酸酯与泛素相互作用后，蛋白质的β折叠组成增加了6%[2]。体外实验表明，戊烷脒对卡氏肺孢子虫、布氏锥虫和利什曼原虫具有抗菌活性。它能与DNA结合，抑制这些微生物在培养中的生长。该化合物的活性已在多种体外模型中得到证实。

用喷他脒（0.25 mg/只；肌注；每2天一次；持续4周）治疗无胸腺裸鼠可有效抑制WM9人黑色素瘤的生长[1]。
体内实验表明，喷他脒可有效治疗卡氏肺囊虫肺炎（PCP）、非洲锥虫病和利什曼病。其给药途径包括静脉注射、肌注或吸入。由于其毒性，该化合物在某些适应症中被视为二线药物。

戊烷脒的体外酶或受体结合试验包括研究其与DNA的结合。该化合物与DNA的相互作用可通过光谱学方法进行评估，例如紫外-可见光谱和荧光光谱。二氢叶酸还原酶（DHFR）活性的抑制可通过使用纯化酶和底物的生化试验进行测定。

细胞活力测定[1]
细胞类型： WM9、DU145、C4-2、Hey、WM480 和 A549 细胞
测试浓度： 0-10 µg/mL
孵育时间： 6 天
实验结果： 所有六种细胞系的生长均呈浓度依赖性抑制，在 10 µg/mL 时细胞生长完全抑制。
使用卡氏肺孢子虫、布氏锥虫和利什曼原虫培养物进行戊烷脒的体外细胞活性测定。通过测量这些微生物的生长抑制情况来评估该化合物的抗菌活性。使用哺乳动物细胞系评估细胞毒性。

动物/疾病模型： 注射 WM9 细胞的 6 周龄无胸腺裸鼠 [1]
剂量： 0.25mg/只小鼠
给药途径： 肌内注射；每 2 天一次；连续 4 周
实验结果： 显著抑制裸鼠体内 WM9 人黑色素瘤的生长。
戊烷脒的体内动物实验采用卡氏肺囊虫肺炎 (PCP)、锥虫病和利什曼病的动物模型进行。该化合物可通过静脉注射、肌内注射或吸入给药。评估寄生虫负荷的降低和临床指标的改善。

吸收、分布和排泄
本品在胃肠道吸收不良，通常采用肠外给药。尽管用药后可能形成无菌性脓肿，但异硫氰酸喷他脒在肠外给药部位吸收良好。单次静脉注射后，药物从血浆中消失，表观半衰期为数分钟至数小时；随后进入较慢的分布期和持续数周至数月的较长消除期。非洲锥虫病患者的药代动力学参数个体差异显著。单次给药后的平均全身血浆清除率约为1120 mL/min，但分布容积约为25,000 L，这解释了平均消除半衰期延长至约12天的原因……喷他脒的肾清除率平均仅为全身清除率的2%至11%……然而，该药物是否经胆汁代谢或排泄尚不清楚。在接受该药物治疗肺孢子菌肺炎的13天内多次注射的患者中，会发生药物蓄积，从而无法达到稳态血浆浓度……/异硫氰酸喷他脒/
……多次肠外给药后，HIV阳性患者的肝脏、肾脏、肾上腺和脾脏中药物浓度最高，而脑组织中仅检测到痕量……在这些患者中，每日5次4 mg/kg碱基剂量后，肺部药物浓度达到中等但具有治疗作用。吸入喷他脒气雾剂可达到更高的肺部药物浓度，用于预防或辅助治疗轻度至中度肺孢子菌肺炎；与静脉给药相比，这种给药途径全身吸收更少，毒性更低，适用于成人和儿童。实际到达肺部的剂量取决于雾化器产生的颗粒大小和患者的呼吸模式。异硫氰酸喷他脒
雾化吸入的喷他脒在肺部的浓度比同等剂量的静脉注射喷他脒高约10至100倍。
吸入喷他脒的全身吸收极少。大多数情况下，雾化吸入4 mg/kg剂量后，血清喷他脒浓度低于20 ng/mL（相比之下，单次静脉注射4 mg/kg后，血清喷他脒浓度为612 ng/mL）。全身吸收高峰出现在吸入治疗结束时或接近结束时。
有关喷他脒（14种类型）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
代谢/代谢物
肝脏代谢。
本研究采用高效液相色谱法（HPLC）考察了在9000 xg离心的大鼠肝匀浆上清液中，戊脒体外转化为其相应的脒肟（N-羟基戊脒和N,N'-二羟基戊脒）的过程。通过二次离子质谱分析和疑似代谢物的合成，证实了色谱图中存在两个脒肟峰。代谢反应由细胞色素P-450系统（一种混合功能氧化酶）催化。单羟基化产物的速率常数（Km）为0.48 mM，最大反应速率（Vmax）为29.50 pmol/min/mg蛋白；而二羟基化代谢物的Km为0.73 mM，最大反应速率（Vmax）为4.10 pmol/min/mg蛋白。近期研究表明，抗原生动物/抗真菌药物喷他脒[1,5-双(4-脒基苯氧基)戊烷]可通过高效液相色谱法在大鼠肝脏组分中代谢为至少六种推定代谢物。本研究鉴定出两种主要的微粒体代谢物，分别为喷他脒的2-戊醇和3-戊醇类似物[1,5-双(4-脒基苯氧基)-2-戊醇和1,5-双(4-脒基苯氧基)-3-戊醇]。此外，还发现并鉴定出第七种推定代谢物——对羟基苯甲酸，它是原药的片段。细胞色素P-450已被证实是负责喷他脒代谢的酶系统。混合功能氧化酶可快速将喷他脒转化为羟基化代谢物，但尚不清楚是哪些细胞色素P-450同工酶负责这一过程。
抗生物活性动物药物喷他脒[1,5-双(4'-脒基苯氧基)戊烷]此前已被证实可在大鼠肝微粒体中代谢，并且已鉴定出七种推定的初级代谢物中的五种。随着剩余两种代谢物5-(4'-脒基苯氧基)戊酸酯和5-(4'-脒基苯氧基)-1-戊醇的合成和鉴定，喷他脒在大鼠体内的初级代谢似乎已得到较好的阐明。……次级代谢物采用离体灌注大鼠肝脏和[14C]喷他脒进行鉴定。对灌注肝脏样本进行高效液相色谱(HPLC)分析，仅发现两个新的放射性峰。用硫酸酯酶或β-葡萄糖醛酸酶处理肝脏样本后，这些峰强度降低或消失，并生成了被鉴定为对羟基苯甲酸和5-(4'-脒基苯氧基)戊酸酯的峰。研究结论表明，只有这两种主要代谢物与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。喷他脒是人肝微粒体P450酶CYP2C19的底物。（引自表格）肝脏。半衰期：9.1–13.2小时

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生物半衰期
9.1–13.2小时
肌注：9.1至13.2小时。静脉注射：约6.5小时。末端半衰期：2至4周。肾功能损害：肾功能不全患者的喷他脒半衰期可能延长；然而，尚未发现肾功能与喷他脒血浆清除率之间存在相关性。
喷他脒的药代动力学(PK)特性表明，口服吸收不良，通常采用肠外给药。该化合物的分子量为340.42，分子式为C19H24N4O2。室温下为固体。该化合物广泛分布于各种组织中，半衰期较长。它在肝脏代谢，经肾脏排泄。

毒性概述
喷他脒的作用机制尚未完全阐明。目前认为该药物会干扰核代谢，从而抑制DNA、RNA、磷脂和蛋白质的合成。肝毒性
在接受喷他脒治疗2至3周的卡氏肺囊虫肺炎患者中，9%至15%的患者出现血清转氨酶升高。临床上也有报道称，该治疗后会出现显著的肝损伤，但通常伴有其他各种严重并发症，例如呼吸衰竭、肾衰竭和胰腺炎。肝损伤通常在开始治疗后的几天内发生，其特征是急性肝坏死、血清转氨酶水平显著升高、凝血酶原时间迅速延长以及轻度或无黄疸。恢复通常迅速且一般完全。概率评分：D（可能是临床上显著肝损伤的罕见原因）。

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蛋白结合率
69%

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药物相互作用
由于肾毒性可能具有叠加效应，因此必须密切监测或避免同时或先后使用异硫氰酸喷他脒与其他具有类似毒性潜能的药物，例如氨基糖苷类、两性霉素B、卷曲霉素、粘菌素、顺铂、膦甲酸钠、甲氧氟烷、多粘菌素B或万古霉素。
喷他脒与其他肾毒性药物合用可能会增加肾毒性的风险；可能需要进行肾功能检查、降低剂量和/或调整给药间隔。
肠外给药喷他脒后经常观察到肾脏副作用。本研究使用大鼠模型，通过测量尿液中肾小管细胞丢失、苹果酸脱氢酶活性和肌酐清除率来评估肾毒性。
此外，我们还研究了其他肾毒性药物（如妥布霉素、两性霉素B和环孢素）对喷他脒相关肾毒性的影响，并证实了与其他药物联合治疗可降低这种毒性。喷他脒（每日1、10或20 mg/kg）的肾小管毒性呈剂量依赖性且可逆。磷霉素（每日1次，每次500或2次，每次250 mg/kg）和D-葡糖醛酸-1,5-内酰胺（每日2次，每次5 mg/kg）联合用药可降低毒性，而妥布霉素（每日2次，每次2.5 mg/kg）、两性霉素B（每日1 mg/kg）和环孢素（每日10 mg/kg）联合用药则会增加毒性。此外，在接受喷他脒治疗的大鼠中，维拉帕米（1.5 mg/kg，每日两次）和依那普利（5 mg/kg，每日一次）均可增加肌酐清除率。同时使用膦甲酸钠和喷他脒可能导致严重的、但可逆的低钙血症、低镁血症和肾毒性。有关喷他脒相互作用的更完整数据（共8项），请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
小鼠皮下注射LD50：120 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：63 mg/kg
小鼠静脉注射LD50：15 mg/kg
喷他脒的毒理学数据表明其具有显著毒性。常见副作用包括肾毒性、肝毒性、低血糖和低血压。该化合物还可能引起胰腺炎和心律失常。应谨慎使用，并在严密的医疗监护下进行。

[1]. Pentamidine is an inhibitor of PRL phosphatases with anticancer activity. Mol Cancer Ther. 2002 Dec;1(14):1255-64.

[2]. Pentamidine is an antiparasitic and apoptotic drug that selectively modifies ubiquitin. Chem Biodivers, 2005. 2(10): p. 1387-400.

[3]. Pentamidine: a review. Rev Infect Dis. 1985 Sep-Oct;7(5):625-34.

[4]. Pentamidine: a drug to consider re-purposing in the targeted treatment of multi-drug resistant bacterial infections? J Lab Precis Med 2017;2:49.

治疗用途
喷他脒适用于治疗免疫功能低下患者（包括获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 患者）的卡氏肺囊虫肺炎 (PCP)。对于能够耐受磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的患者，磺胺甲噁唑被认为是 PCP 的一线治疗药物。/美国产品标签包含/ 喷他脒可作为辅助治疗药物用于治疗由杜氏利什曼原虫引起的内脏利什曼病（利什曼病）。葡萄糖酸锑钠（一种五价锑衍生物）被认为是内脏利什曼病的一线治疗药物。 /美国产品标签未包含/ 喷他脒用于辅助治疗由热带利什曼原虫、大叶利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫、食用利什曼原虫、秘鲁利什曼原虫、几内亚利什曼原虫和巴西利什曼原虫引起的皮肤利什曼病。葡萄糖酸锑钠（一种五价锑衍生物）被认为是皮肤利什曼病的一线治疗药物。/美国产品标签未包含/
喷他脒喷雾剂适用于卡氏肺囊虫肺炎的二级预防（适用于至少有一次卡氏肺囊虫肺炎病史的患者）和一级预防（适用于CD4淋巴细胞计数≤200/mm³的HIV感染患者）。 /美国产品标签包含/
有关喷他脒（12种类型）治疗用途的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
接受异硫氰酸喷他脒治疗的患者，无论肌注还是静脉注射，均有因严重低血压、低血糖、急性胰腺炎和心律失常导致死亡的报告。单次肌注或静脉注射后均可能发生严重低血压，快速静脉注射时发生的可能性更大。因此，本药仅应用于确诊为卡氏肺囊虫肺炎的患者。应密切监测患者的严重不良反应。
据报道，至少25%接受肠外途径异硫氰酸喷他脒治疗的卡氏肺囊虫肺炎患者出现肾毒性。喷他脒引起的肾毒性表现为血清肌酐和/或血尿素氮（BUN）升高，通常进展缓慢，在治疗的第二周出现。也有氮质血症的报道。肾功能损害通常为轻度至中度，停用喷他脒后可逆转；然而，偶尔也会观察到急性肾衰竭（例如，血清肌酐浓度大于6 mg/dL）或需要停药的严重肾功能损害。有限的证据表明，与接受肠外喷他脒治疗的其他患者相比，艾滋病患者发生肾毒性和高钾血症的频率可能更高；一些患者可能出现更严重的高钾血症。罕见情况下，喷他脒引起的急性肾衰竭可能伴有肌红蛋白尿或肉眼血尿。脱水或同时使用其他肾毒性药物可能会增加喷他脒引起的肾损伤的风险和严重程度。至少有一例接受喷他脒吸入治疗的患者报告了急性肾衰竭；接受雾化喷他脒治疗的患者偶有出现背痛和肾炎的报道。接受肠外途径给药喷他脒的患者也曾有发生心肺骤停（快速静脉注射后）、室性心动过速、非典型室性心动过速（尖端扭转型室性心动过速）、心电图异常和面部潮红的报道。虽然尚未直接比较肌注或静脉注射异硫氰酸喷他脒后发生低血压的风险，但一些数据表明，当静脉输注至少60分钟时，两种给药途径发生低血压的频率并无差异。快速静脉注射或输注后发生低血压的可能性尤其高。为最大程度降低静脉注射异硫氰酸喷他脒发生低血压的风险，输注时间应控制在60至120分钟之间。然而，有报道称部分患者即使调整输注速率也无法缓解低血压，且低血压持续至输注结束，需要进行容量复苏才能纠正。接受口服吸入喷他脒治疗的患者偶有出现低血压、高血压、心动过速、心悸、晕厥、头晕、头昏眼花、多汗、脑血管意外、血管扩张和血管炎的报道。
自喷他脒上市以来，人们对其作为HIV阳性患者卡氏肺囊虫肺炎一线治疗药物的兴趣重新燃起。/作者/ 为了解不良反应的发生率和严重程度，我们对24例接受喷他脒治疗的卡氏肺囊虫肺炎患者进行了回顾性分析。24例患者中有20例（83%）出现某种不良反应。最常见的不良反应包括肝功能异常（58%）、恶心和呕吐（46%）、低血糖（33%）、氮质血症（25%）和注射部位疼痛（25%）。
有关喷他脒药物警告（共25条）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
喷他脒是一种抗生物制剂药物。它是一种芳香族二脒化合物，已知对卡氏肺囊虫（Pneumocystis carinii）有效。其抗原生动物作用的确切机制尚不清楚。体外研究表明，该药物对哺乳动物组织和锥虫（Crithidia oncopelti）具有抑制作用，干扰核代谢，从而抑制DNA、RNA、磷脂和蛋白质的合成。目前对该药物的药代动力学知之甚少。它还可以用于治疗利什曼病和预防由冈比亚锥虫引起的昏睡病。治疗前补液可以降低副作用的发生率和严重程度，包括肝肾功能障碍、高血压、低血压、低血糖、低钙血症、白细胞减少症、血小板减少症、贫血和过敏反应。该药物通常耐受性良好。
其他信息：喷他脒是一种抗菌药物，用于治疗卡氏肺囊虫肺炎、非洲锥虫病和利什曼病。它也称为异硫氰酸喷他脒。该化合物有注射用无菌粉剂和吸入溶液两种剂型。其CAS号为100-33-4。

C19H24N4O2

340.41946

340.189

100-33-4

Pentamidine isethionate;140-64-7;Pentamidine dihydrochloride;50357-45-4;Pentamidine dimesylate;6823-79-6

4735

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

539.4±60.0 °C at 760 mmHg

186ºC (dec.)

280.0±32.9 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.593

2.47

118.2

4

4

10

25

376

0

XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H24N4O2/c20-18(21)14-4-8-16(9-5-14)24-12-2-1-3-13-25-17-10-6-15(7-11-17)19(22)23/h4-11H,1-3,12-13H2,(H3,20,21)(H3,22,23)

4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]benzenecarboximidamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。