Pentixafor

别名: CPCR 4-2; CPCR4-2; CPCR-4-2; CPCR42; CPCR4-2; TOZ93UY3AX; UNII-TOZ93UY3AX; 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-[[4-[3-[(2R,5S,8S,14R)-5-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-14-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-methyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]propylcarbamoyl]phenyl]methylamino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid; (68GA)PENTIXAFOR; BOCLATIXAFORTIDE; Ligand of gallium Ga 68-pentixafor; CPCR-42; CPCR 42; Pentixafor
目录号: V2323 纯度: ≥98%
Pentixafor 是一种配体/中间体,用于制备镓 Ga 68-pentixafor,它是趋化因子受体 CXC 趋化因子受体 4 型 (CXCR4) 的配体,以及由基质细胞衍生因子 1 (SDF) 的环状五肽类似物组成的放射性结合物-1 或 CXCL12)。
Pentixafor CAS号: 1341207-62-2
产品类别: Others 6
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
500 μg
1mg
2mg
5mg
10mg
25mg
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产品描述
Pentixafor 是一种配体/中间体,用于制备镓 Ga 68-pentixafor,它是趋化因子受体 CXC 趋化因子受体 4 型 (CXCR4) 的配体,以及由基质细胞衍生因子的环状五肽类似物组成的放射性结合物1(SDF-1 或 CXCL12)。
Pentixafor(喷替沙福,INN名称:Gallium (⁶⁸Ga) boclatixafortide)是一种靶向趋化因子受体4型(CXCR4)的环五肽类似物,由德国慕尼黑工业大学Wester教授团队于2011年首次开发。Pentixafor是基质细胞衍生因子-1(SDF-1,即CXCL12)的合成类似物,能够以高亲和力(纳摩尔级)和高特异性结合CXCR4受体。该化合物通常用⁶⁸Ga标记形成[⁶⁸Ga]Ga-Pentixafor,用于正电子发射断层扫描(PET)成像,可无创可视化体内CXCR4表达水平。CXCR4在多发性骨髓瘤、部分淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤以及原发性醛固酮增多症等肾上腺疾病中高度过表达,因此[⁶⁸Ga]Ga-Pentixafor PET/CT在上述疾病的诊断、分期和预后评估中具有重要临床价值。该示踪剂具有肾脏清除快、注射后60分钟即可成像、辐射剂量低(约2.3 mSv/150 MBq)以及良好的安全性等优点。Pentixafor已获得欧盟孤儿药资格认定,目前处于临床III期研究阶段。
生物活性&实验参考方法
靶点
CXCR4/chemokine receptor C-X-C chemokine receptor type 4
体外研究 (In Vitro)
越来越多的文献报道了C-X-C基序趋化因子受体4(CXCR4)在各种癌症实体中的上调,使该受体成为分子成像和放射治疗的合适靶点。例如,CXCR4靶向正电子发射断层扫描(PET)剂[68 Ga]PentixaFor已被证明可用于全面评估实体瘤的现状,包括肾上腺皮质癌或小细胞肺癌癌症。此外,[68 Ga]PentixaFor还为血液系统恶性肿瘤提供了极好的读数,如多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤或套细胞淋巴瘤。基于PET的体内CXCR4能力定量允许选择适合使用治疗等效物[177Lu]/[90Y]PentixaTher治疗的候选者。这种CXCR4导向的治疗概念已被用作造血干细胞移植前的调节方案,并实现足够的抗淋巴瘤/肿瘤活性,特别是对辐射高度敏感的恶性组织,如血液系统。为了增加安全裕度,常规进行治疗前剂量测定,以确定最佳活性,从而提高疗效并减少脱靶不良事件[1]。
体内研究 (In Vivo)
在受CXCR4影响的小鼠中( −) 或CXCR4( +) 白血病异种移植物中观察到[68Ga]PentixaFor信号增加[1]。
经静脉给药后[177Lu], PentixaTher与代谢稳定性较高的血浆蛋白结合,只有约4%的一小部分通过CXCR4结合到白细胞和血小板上。在肾、肝、脾和骨髓以及表达cxcr4的恶性组织中均可发现闪烁可检测的活性积累。图5显示了MM患者器官和组织中活动保留的测量时间函数。除非另有说明,该图与下面总结的结果一样,摘自最近发表的一项关于PentixaTher生物动力学和剂量学的研究[177Lu]。[1]
酶活实验
生物动力学和治疗前剂量测定[1]
静脉注射后,[177Lu]PentixaTher以高代谢稳定性与血浆蛋白结合,只有约4%的一小部分通过CXCR4结合与白细胞和血小板结合。在肾脏、肝脏、脾脏和骨髓以及表达CXCR4的恶性组织中发现了闪烁检测到的活性积聚。图5显示了MM患者器官和组织中活动保留的测量时间函数示例。除非另有说明,否则该图与下文总结的结果一样,取自最近发表的关于[177Lu]PentixaTher生物动力学和剂量学的研究。
动物实验
为了提供涵盖多种肿瘤的治疗路线图,一项近期开展的双中心研究评估了[68Ga]PentixaFor在迄今为止接受CXCR4靶向PET成像的最大规模队列中的摄取和图像对比度,从而确定了最相关的临床应用。该研究纳入了690例患有各种实体瘤和血液系统肿瘤的患者,共进行了777次扫描。结果显示,68.9%的患者在病灶部位有摄取。多发性骨髓瘤(MM)的示踪剂摄取最高(最大SUV > 12)。其次是肾上腺皮质癌(ACC)、套细胞淋巴瘤(MCL)、肾上腺皮质腺瘤和系统性淋巴瘤(SCL)。另一方面,骨肉瘤、膀胱癌、头颈癌和尤文氏肉瘤的平均SUV最低(< 6;图4A)。靶背景比(TBR)也观察到了类似的结果,反映了图像对比度。同样,在晚期血液肿瘤中,包括多发性骨髓瘤(MM)、套细胞淋巴瘤(MCL)和急性淋巴母细胞白血病(图4B),肿瘤/血细胞比值(TBR)最高。此外,较低的比活度通常伴有较高的冷物质含量,从而对图像判读产生显著影响。作者未发现半定量参数与比活度之间存在任何显著相关性,这支持了以下假设:无论比活度如何,读出能力均不受影响[1]。
药代性质 (ADME/PK)
全身177Lu活性通常呈双指数衰减。约一半的活性主要通过肾脏排泄,中位有效半衰期约为10小时;剩余部分以平均有效半衰期约4天衰减。血液中的活性浓度通常包含三个部分,每升血液中分别约有10%、2.5%和0.2%的给药活性以0.23小时、7小时和40小时的半衰期衰减。
[177Lu]PentixaTher 会在骨髓中积聚,并在骨髓中停留数天,因此骨髓是急性毒性最主要发生的器官。计算出的骨髓比剂量存在异质性,范围为0.14至2.3(中位数为0.5)Gy/GBq177Lu。鉴于个体差异较大以及骨髓剂量测定的不确定性,PentixaTher 的治疗用途可能仅限于清髓性治疗。然而,在清髓性治疗中必须考虑到,放射性药物在骨髓中的长期滞留意味着在进行干细胞移植前需要较长的衰变时间。因此,为了缩短再生障碍期并降低相关并发症的风险,通常使用 90Y 而非 177Lu 进行治疗[1]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
毒性概况[1]
为了研究安全性,我们纳入了22例接受[177Lu]或[90Y]PentixaTher治疗后接受化疗并随后进行造血干细胞移植(HSCT)的晚期血液肿瘤患者。正如预期的那样,所有患者均出现细胞减少症(包括血红蛋白、白细胞、粒细胞和血小板减少;图7A)。其中1例患者出现肿瘤溶解综合征,随后发生3级急性肾功能衰竭,而其他所有不良反应均可控,且未导致后续治疗延误。在这方面,[177Lu]PentixaTher组的CXCR4 ERT与预处理治疗之间的时间间隔显著长于[90Y]PentixaTher组,这可能是由于[177Lu]PentixaTher的半衰期(6.7天)比[90Y]PentixaTher(2.7天;图7B)更长所致。正在进行的 COLPRIT 试验是一项前瞻性 I/II 期研究,将进一步阐明这种治疗诊断策略在晚期血液癌症患者中的治疗效果和安全性(Eudra‐CT 2015‐001817‐28)。
参考文献
[1]. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Oct;49(12):4133-4144.
[2]. J Nucl Cardiol. 2022 Apr;29(2):503-505.
其他信息
CXCR4在多种癌细胞中高表达,使其成为肿瘤检测和治疗策略的潜在靶点。靶向CXCR4的PET显像剂[68Ga]PentixaFor已成功应用于实体瘤和晚期血液肿瘤患者,在腺样囊性癌(ACC)、小细胞肺癌(SCLC)、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或胃黏膜相关淋巴组织(MALT)中均显示出显著的放射性示踪剂积累。除了评估疾病的广泛分布外,这种功能成像方法还可以评估靶点在体内的功能。因此,对[68Ga]PentixaFor积累的定量分析可以用于评估非放射性CXCR4抑制剂治疗(例如,使用抗人CXCR4 IgG单克隆抗体治疗MM患者)的疗效,或识别适合使用靶向CXCR4的治疗诊断放射性示踪剂(例如[177Lu]/[90Y]PentixaTher)的患者。后一种概念已应用于已知对放射线敏感的血液系统恶性肿瘤,例如晚期多发性骨髓瘤(MM)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或弥漫性大B细胞淋巴瘤。在此背景下,治疗前剂量测定可以确定达到抗肿瘤效果并最大限度减少脱靶效应所需的合适剂量。CXCR4 ERT 也导致了预期的骨髓清除,因此已被纳入晚期血液肿瘤患者的治疗方案中(CXCR4 ERT 后进行异基因/自体造血干细胞移植,且移植成功)。这些治疗方案的疗效显著,使既往接受过大量治疗的患者获益匪浅。由于肿瘤内剂量较高,部分患者出现了肿瘤溶解综合征,因此应密切监测这些患者[1]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C60H80N14O14
分子量
1221.36261367798
精确质量
1220.597
元素分析
C, 59.00; H, 6.60; N, 16.06; O, 18.34
CAS号
1341207-62-2
相关CAS号
1341207-62-2;1342253-77-3 (Gallium);1345698-96-5 (Ga-68);
PubChem CID
54575322
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
-6.3
tPSA
404Ų
氢键供体(HBD)数目
12
氢键受体(HBA)数目
19
可旋转键数目(RBC)
23
重原子数目
88
分子复杂度/Complexity
2330
定义原子立体中心数目
4
SMILES
CN1[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C1=O)CC2=CC=C(C=C2)O)CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3)CCCN=C(N)N)CCCNC(=O)C5=CC=C(C=C5)CNC(=O)CN6CCN(CCN(CCN(CC6)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O
InChi Key
OSUJVKAXNLHVRB-HUMWUIFSSA-N
InChi Code
nChI=1S/C60H80N14O14/c1-70-49(9-5-20-63-55(84)43-16-10-40(11-17-43)33-65-51(77)35-71-22-24-72(36-52(78)79)26-28-74(38-54(82)83)29-27-73(25-23-71)37-53(80)81)58(87)68-46(8-4-21-64-60(61)62)57(86)69-47(32-41-12-15-42-6-2-3-7-44(42)30-41)56(85)66-34-50(76)67-48(59(70)88)31-39-13-18-45(75)19-14-39/h2-3,6-7,10-19,30,46-49,75H,4-5,8-9,20-29,31-38H2,1H3,(H,63,84)(H,65,77)(H,66,85)(H,67,76)(H,68,87)(H,69,86)(H,78,79)(H,80,81)(H,82,83)(H4,61,62,64)/t46-,47-,48+,49+/m0/s1 SMILES Code: OC1=CC=C(C[C@@H](NC(CNC([C@H](CC2=CC3=C(C=CC=C3)C=C2)NC4=O)=O)=O)C(N(C)[C@H](CCCNC(C5=CC=C(CNC(CN6CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC6)=O)C=C5)=O)C(N[C@H]4CCCNC(N)=N)=O)=O)C=C1
化学名
2,2',2''-(10-(2-((4-((3-((2R,5S,8S,14R)-5-(3-guanidinopropyl)-14-(4-hydroxybenzyl)-1-methyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecan-2-yl)propyl)carbamoyl)benzyl)amino)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetic acid
别名
CPCR 4-2; CPCR4-2; CPCR-4-2; CPCR42; CPCR4-2; TOZ93UY3AX; UNII-TOZ93UY3AX; 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-[[4-[3-[(2R,5S,8S,14R)-5-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-14-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-methyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]propylcarbamoyl]phenyl]methylamino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid; (68GA)PENTIXAFOR; BOCLATIXAFORTIDE; Ligand of gallium Ga 68-pentixafor; CPCR-42; CPCR 42; Pentixafor
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中,避免吸湿/受潮和光照。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~100 mg/mL (81.9 mM)
Methanol: ≥ 125 mg/mL (102.3 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 0.8188 mL 4.0938 mL 8.1876 mL
5 mM 0.1638 mL 0.8188 mL 1.6375 mL
10 mM 0.0819 mL 0.4094 mL 0.8188 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Gallium 68 Pentixafor in Patients With Neuroendocrine Tumors
CTID: NCT03335670
Phase: Early Phase 1
Status: Active, not recruiting
Date: 2023-11-18
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