| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The compound targets PCSK9 protein synthesis, not the PCSK9-LDLR interaction. Following conversion by liver carboxylesterase 1 (CES1) to its active zwitterionic form, the active drug selectively inhibits PCSK9 translation, thereby lowering PCSK9 protein levels and influencing LDL receptor (LDLR) regulation. This mechanism is distinct from that of other PCSK9 inhibitors that block the PCSK9-LDLR interaction.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在人类肠道细胞和肝细胞中,PF-06815345 盐酸盐(实施例 7)(1-30 μM;5-1440 分钟)的 CLint 值分别为 <82.9 μL/min/mg 和 97.6 μL/min/mg [2]。
PF-06815345 在体外以 13.4 uM 的 IC50 值抑制 PCSK9 的翻译,对 CDH1、HSD17B11、PCBP2、RPL27 和 BCAP31 等非靶蛋白具有选择性(4.95 倍至 >27 倍)。在人源化 PCSK9 小鼠模型中,口服给药可显著降低血浆 PCSK9 水平。活性形式在肝细胞中达到高浓度(小鼠口服 300 mg/kg 后 0.5 小时浓度为 33.9 ug/mL),其中人 CES1 同工酶是主要的转化酶。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
PF-06815345 盐酸盐(实施例 7)(100-500 mg/kg;方法;单次给药)可降低人源化 PCSK9 小鼠模型中的 PCSK9 水平。治疗 4 小时后,在 500 mg/kg 的剂量下,骨骼 PCSK9 降低了 72% [2]。
PF-06815345 HCl 能有效降低人源化 PCSK9 小鼠的血浆 PCSK9 水平(口服 100、300 和 500 mg/kg 剂量后 5 小时分别降低 26%、42% 和 53%)。500 mg/kg 剂量下,给药 4 小时后血浆 PCSK9 水平降低 72%。该化合物在大鼠和猴子体内具有良好的耐受性。PF-06815345 HCl(口服 300 mg/kg)在小鼠体内给药 0.5 小时后,肝脏活性药物浓度达到 33.9 ug/mL。需要注意的是,PF-06815345 对非人源化野生型啮齿动物无效,因为它需要人源 PCSK9 才能发挥作用。 |
| 酶活实验 |
生化活性通过其在无细胞翻译系统中抑制PCSK9翻译的能力来测定。将重组或细胞提取物的翻译机制与人PCSK9 mRNA在不同浓度的PF-06815345(转化为活性形式后)存在下孵育。蛋白质合成通过放射性标记甲硫氨酸的掺入或荧光素酶报告基因进行监测。
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| 细胞实验 |
在人肝癌细胞系(例如HepG2或Huh-7)中,采用Western blot法检测PCSK9蛋白水平。细胞用PF-06815345 HCl(1-100 uM)处理24-48小时。处理后,裂解细胞,并使用特异性抗PCSK9抗体通过Western blot法定量裂解液和培养基中的PCSK9蛋白。同时,采用ELISA法检测上清液中分泌的PCSK9。细胞表面LDLR的表达水平则通过流式细胞术,使用LDLR特异性抗体进行评估。
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| 动物实验 |
在人源化PCSK9小鼠模型(人PCSK9转基因小鼠)中,雄性小鼠(8-10周龄)经口灌胃给予PF-06815345 HCl,剂量为100-500 mg/kg(单次给药)。在不同时间点(0.5、1、2、4、8、24小时)采集血样。采用ELISA法检测血浆PCSK9水平,并采用酶法分析血浆胆固醇水平。同时采集肝组织用于PCSK9 mRNA和蛋白定量分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
PF-06815345 是一种口服有效的、具有高肝脏特异性的前药。口服后,它经肝羧酸酯酶 1 (CES1) 转化为两性离子活性形式。在小鼠中,口服 300 mg/kg 剂量后,0.5 小时肝脏活性药物浓度可达 33.9 μg/mL;而在猴子中,口服 30 mg/kg 剂量后,肝脏活性药物浓度可达 9.0 μg/mL。该化合物对野生型啮齿动物无活性,因此人源化 PCSK9 小鼠是进行疗效研究的必要模型。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
PF-06815345 已在大鼠和猴子身上进行评估,据报道,在测试剂量下(小鼠最高剂量达 500 mg/kg)耐受性良好。一项针对健康受试者的 I 期临床试验 (NCT02728544) 已终止,但具体终止原因尚未公开。作为 PCSK9 抑制剂,潜在的安全性问题包括注射部位反应(针对注射用生物制剂),但对于这种口服小分子药物而言,肝脏特异性毒性和胃肠道反应是典型的监测重点。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
PF-06815345 HCl 是一种研究级化合物,与已获临床批准的注射用 PCSK9 单克隆抗体(例如,alirocumab、evolocumab)和 siRNA 疗法(inclisiran)不同。它代表了一种新型的口服 PCSK9 抑制剂,其作用机制是通过抑制蛋白质合成而非阻断蛋白质-蛋白质相互作用。该化合物已完成一项 I 期临床试验,但目前研发阶段已暂停。该化合物仅供研究用途。
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| 分子式 |
C27H30CL2FN9O4
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|---|---|
| 分子量 |
634.489406108856
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| 精确质量 |
633.178
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| CAS号 |
2334434-49-8
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| 相关CAS号 |
PF-06815345;1900686-46-5
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| PubChem CID |
168006835
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
142
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
43
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| 分子复杂度/Complexity |
927
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
CN1N=CC(C2C=CC(C(=O)N([C@H]3CNCCC3)C3N=CC=CC=3Cl)=CC=2F)=C1C1=NN=NN1[C@H](C)OC(=O)OCC.Cl
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| InChi Key |
RFEUFHPTEFEGDQ-KUGOCAJQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H29ClFN9O4.ClH/c1-4-41-27(40)42-16(2)38-25(33-34-35-38)23-20(15-32-36(23)3)19-10-9-17(13-22(19)29)26(39)37(18-7-5-11-30-14-18)24-21(28)8-6-12-31-24/h6,8-10,12-13,15-16,18,30H,4-5,7,11,14H2,1-3H31H/t16-,18+/m0./s1
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| 化学名 |
(S)-1-(5-(4-(4-((3-chloropyridin-2-yl)((R)-piperidin-3-yl)carbamoyl)-2-fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-1H-tetrazol-1-yl)ethyl ethyl carbonate hydrochloride
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| 别名 |
PF06815345 HClPF 06815345 HClPF-06815345 HClPF-06815345 hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中,避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~78.80 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5761 mL | 7.8803 mL | 15.7607 mL | |
| 5 mM | 0.3152 mL | 1.5761 mL | 3.1521 mL | |
| 10 mM | 0.1576 mL | 0.7880 mL | 1.5761 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。