| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
5-HT2A Receptor 4 nM (Ki) 5-HT6 Receptor Human 5-HT7 Receptor mAChR1 9.5 nM (Ki) mAChR4 11 nM (EC50) α2-adrenergic receptor 51 nM (Ki) D2 Receptor 75 nM (Ki)
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
氯氮平是一种非典型抗精神病药物，对几种血清素受体具有高亲和力。这种药物会导致5-羟色胺（2A）（5-HT）（2A）受体的反常下调，但其对其他血清素受体的调节尚未得到研究。我们研究了氯氮平和其他几种药物对转染HeLa细胞中单独表达的大鼠5-HT（6）和5-HT（7）受体的调节作用。5-HT（6）和5-HT（7）受体密度（B（max））均被激动剂5-甲酰胺色氨酸和反向激动剂甲氧苄啶降低。氯氮平降低5-HT（6）B（最大值）。这表明5-HT（6）受体也矛盾地被拮抗剂氯氮平下调。另一方面，氯氮平可增加5-羟色胺（7）受体B（max）。氯氮平对5-HT（6）和5-HT（7）受体水平的调节可能对这种非典型抗精神病药物的作用很重要[2]。
在中国仓鼠卵巢细胞中表达的人毒蕈碱M1-M5受体的功能测定中研究了氯氮平。氯氮平是毒蕈碱M4受体的完全激动剂（EC50=11nM），可抑制毛喉素刺激的cAMP积累。相比之下，氯氮平能有效拮抗激动剂诱导的其他四种毒蕈碱受体亚型的反应。选择性刺激M4受体可能部分解释氯氮平临床上观察到的高唾液分泌。此外，氯氮平独特的总体毒蕈碱特征可能有助于其非典型抗精神病疗效[4]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
盐酸氯氮平（25 mg/kg/天；腹膜内注射；21天）在麦角酸二乙酰胺诱发的精神病小鼠模型中表现出抗精神病作用[3]。
目的：本研究评估氯氮平慢性治疗对致幻血清素5-HT（2A）受体激动剂麦角酸二乙胺（LSD）作为精神病小鼠模型诱导的细胞和行为反应的影响。 方法：用25mg/kg/天的氯氮平对小鼠进行慢性治疗（21天）。实验在最后一次氯氮平给药后1、7、14和21天进行。[（3）H]测定小鼠体感皮层中氯胺酮结合和5-HT（2A）mRNA的表达。对所有5-HT（2A）激动剂诱导的头部抽搐行为、c-fos的表达以及LSD样特异性egr-1和egr-2的表达进行了检测。 结果：慢性氯氮平后1、7和14天，头部抽搐反应降低，[（3）H]酮丝氨酸结合下调。慢性氯氮平后1天，5-HT（2A）mRNA减少。慢性氯氮平治疗7天后，c-fos的诱导被挽救，但egr-1和egr-2没有。用氯氮平或慢性氟哌啶醇（1mg/kg/天）短期治疗（2天）后未观察到这些影响。 结论：我们的研究结果提供了一种慢性非典型抗精神病药物作用的小鼠模型，并表明5-HT（2A）受体的下调是这些持续治疗样作用的潜在机制[3]。 |
| 酶活实验 |
使用Prism 2.0通过非参数曲线拟合分析放射性配体结合。在5-HT6和5-HT7病例中，数据均与单部位模型吻合良好。计算每个试验中每种药物治疗条件的KD和Bmax值。所有药物治疗均未改变明显的KD；因此，Bmax值是使用2.4或6.3 nM的约束KD值确定的，这是分别与[3H]-5-HT（在表达5-HT7的细胞中）或[3H]-LSD（在表示5-HT6的细胞中。使用两到八种单独的结合试验来计算每种处理条件的Bmax值。Bmax值变化的统计分析是使用每种药物与赋形剂测定的Student双尾t检验完成的。为了数据呈现的清晰性，所有Bmax值均表示为对照±SEM的百分比[2]。
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| 细胞实验 |
为了测试氯氮平从膜匀浆中洗出的效率，将氯氮平（1μM）或载体加入由2×TME中未经处理的细胞制备的膜中，并在室温下平衡1小时。然后将膜分成等份，在37°C下孵育15、30或60分钟，然后在20℃下造粒 000将膜重新悬浮在新鲜的2×TME中，如上所述在单一浓度下测量特异性结合（5-HT6为5 nM[3H]-LSD，5-HT7为1.67 nM[3H]-5-HT）[2]。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性129 S6/Sv小鼠，麦角酸二乙酰胺（LSD）诱导的精神病模型[3]
剂量：25 mg/kg/天 给药途径：腹腔注射，21天 实验结果：头部抽搐反应降低，5-HT2A mRNA减少，c-fos诱导恢复，但egr-1和egr-2未恢复。 材料和药物给药[3] 使用了氯氮平、美西麦角、氟哌啶醇和麦角酸二乙酰胺（LSD）。注射剂量（腹腔注射），以盐计算，氯氮平分别为1.5、10.0或25.0 mg/kg；氟哌啶醇剂量为 1.0 mg/kg；LSD 剂量为 0.24 mg/kg。这些剂量的选择基于先前在啮齿动物模型中使用氯氮平、氟哌啶醇和 LSD 的研究结果（Kuoppamaki 等，1993；Kontkanen 等，2002a，b；Gonzalez-Maeso 等，2008；Gray 等，2009）。这些剂量分别约为小鼠腹腔注射氯氮平（200 mg/kg）、氟哌啶醇（30 mg/kg）和 LSD（800 mg/kg）半数致死量（LD50）的 12.5%、3.3% 和 0.03%。氯氮平用少量二甲基亚砜（DMSO）悬浮，并加入乙酸，最后用生理盐水定容。氟哌啶醇则溶于生理盐水中。将LSD溶解于少量DMSO中，并用生理盐水定容至刻度线。对照组动物注射溶剂。药物注射剂量为100 μl/10 g小鼠体重。所有其他化学品均购自标准渠道。 为了研究氯氮平长期治疗对头部抽搐行为的影响，在小鼠注射单剂量LSD前3、4、5和6周开始进行为期21天的氯氮平长期治疗（即在最后一次长期注射氯氮平后1、7、14或21天）。对照组小鼠接受为期21天的溶剂长期治疗，并在实验当天注射单剂量LSD（即在最后一次长期注射溶剂后1天）。所有组别的小鼠均在同一天注射LSD（即，在最后一次注射慢性氯氮平后1、7、14或21天注射急性LSD，以及在最后一次注射慢性载体后1天注射急性LSD）。 为了研究慢性氯氮平治疗对5-HT2A受体表达（即放射性配体结合和mRNA）的影响，在处死小鼠前3、4、5和6周开始进行为期21天的慢性氯氮平治疗（即，在最后一次注射慢性氯氮平后1、7、14或21天）。对照组小鼠接受为期21天的载体治疗，并在最后一次注射慢性载体后1天处死。所有组别的小鼠均在同一天处死（即，在最后一次注射慢性氯氮平后1、7、14或21天注射慢性氯氮平，以及在最后一次注射慢性载体后1天注射慢性载体）。 为了研究氯氮平长期治疗对小鼠体感皮层中 LSD 依赖性 c-fos、egr-1 和 egr-2 诱导的影响，分别在小鼠注射单剂量 LSD 或载体前 3、4、5 和 6 周开始给予氯氮平或载体治疗。实验当天（即最后一次长期注射氯氮平后 1、7、14 或 21 天）小鼠注射单剂量 LSD 或载体。注射 LSD 后 60 分钟处死小鼠。氟哌啶醇长期治疗也采用类似条件。短期治疗中，小鼠每天注射一次氯氮平或载体，连续 2 天，并在最后一次注射后 1 天进行实验。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
在人体内，氯氮平片（25 mg 和 100 mg）与氯氮平溶液具有相同的生物利用度。每日两次口服 100 mg 氯氮平后，平均稳态血浆峰浓度为 319 ng/mL（范围：102 至 771 ng/mL），平均在给药后 2.5 小时（范围：1 至 6 小时）达到。稳态平均最低浓度为 122 ng/mL（范围：41 至 343 ng/mL），给药剂量为 100 mg，每日两次。 约 50% 的给药剂量经尿液排出，30% 经粪便排出。 氯氮平的分布容积中位数为 508 L（272–1290 L）。 氯氮平的清除率中位数为 30.3 L/h（14.4–45.2 L/h）。 氯氮平在排泄前几乎完全代谢，尿液和粪便中仅检测到痕量原药。约 50% 的给药剂量经尿液排出，30% 经粪便排出。去甲基化、羟基化和 N-氧化物衍生物是尿液和粪便中的成分。药理学试验表明，去甲基代谢物的活性有限，而羟基化和N-氧化物衍生物则无活性。在人体内，氯氮平片剂（25 mg 和 100 mg）与氯氮平溶液的生物利用度相当。每日两次服用 100 mg 后，平均稳态血浆峰浓度为 319 ng/mL（范围：102 至 771 ng/mL），平均在给药后 2.5 小时（范围：1 至 6 小时）达到。每日两次服用 100 mg 后，平均稳态最低浓度为 122 ng/mL（范围：41 至 343 ng/mL）。食物似乎不影响氯氮平的全身生物利用度。因此，氯氮平可与食物同服或空腹服用。氯氮平与血清蛋白的结合率约为97%。 单次或多次口服氯氮平后，药物吸收迅速，开始治疗后8至10天内即可达到稳态血药浓度。 代谢/代谢物 氯氮平在排泄前几乎完全代谢，尿液和粪便中仅检测到痕量原药。氯氮平是多种细胞色素P450同工酶的底物，尤其是CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。未甲基化、羟基化和N-氧化物衍生物是尿液和粪便中的成分。药理学试验表明，去甲基代谢物（去甲氯氮平）活性有限，而羟基化和N-氧化物衍生物则无活性。 躁狂症和精神分裂症患者每日服用300-500毫克抗精神病药物氯氮平，并从尿液中分离氯氮平代谢物，采用气相色谱-质谱联用技术进行分析。氯氮平通过羟基或甲基硫醚基团取代氯原子转化为两种代谢物。其他代谢物是前两种代谢物的N-去甲基衍生物。研究还发现了一种具有氧化哌嗪环的代谢物，并提示可能存在一种具有氧化硫的代谢物。 氯氮平代谢为N-氧化氯氮平和N-去甲基氯氮平，它们的药理活性低于母体化合物，主要经尿液排泄，少量经粪便排泄。 氯氮平已知的代谢物包括氯氮平N-葡萄糖醛酸苷、氯氮平N-氧化物和N-去甲基氯氮平。 生物半衰期 单次服用75 mg氯氮平后，其平均消除半衰期为8小时（范围：4至12小时）；而每日两次，每次100 mg，达到稳态后，其平均消除半衰期为12小时（范围：4至66小时）。氯氮平单剂量和多剂量给药的比较表明，与单剂量给药相比，多剂量给药后消除半衰期显著延长，提示可能存在浓度依赖性药代动力学。单次服用 75 mg 氯氮平后，平均消除半衰期为 8 小时（范围：4 至 12 小时）；而每日两次服用 100 mg 达到稳态后，平均消除半衰期为 12 小时（范围：4 至 66 小时）。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
识别和用途：氯氮平在精神分裂症患者的非对照和对照研究中均显示出疗效，是一种起效相对迅速的广谱抗精神病药物。氯氮平曾用于少数晚期特发性帕金森综合征患者，以治疗抗帕金森药物治疗相关的多巴胺能精神病，但镇静、意识混乱和帕金森症状加重等不良反应可能会限制氯氮平治疗在这些患者中的益处。氯氮平用于降低精神分裂症或分裂情感性障碍患者复发性自杀行为的风险，这些患者根据病史和近期临床状况被评估为有慢性自杀行为风险。尽管氯氮平在16岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定，但该药已成功用于治疗少数难治性儿童和青少年儿童期起病的精神分裂症。氯氮平用于对症治疗病情严重的精神分裂症患者，这些患者的疾病对其他抗精神病药物治疗反应不佳。人体暴露和毒性：氯氮平最常见的不良反应涉及中枢和自主神经系统（例如，嗜睡或镇静、流涎过多）以及心血管系统（例如，心动过速、低血压）。虽然氯氮平某些不良反应（例如锥体外系反应、迟发性运动障碍）的发生频率和严重程度似乎低于其他抗精神病药物，但其他潜在的严重不良反应（例如粒细胞缺乏症、癫痫发作）在氯氮平治疗中可能更常见，因此在考虑使用该药物治疗时，应仔细评估其潜在风险和获益。尽管有研究表明芬兰的病例可能与当地的遗传或环境因素有关，但尚未证实存在此类因素。在芬兰的两个月内，共报告了18例与氯氮平相关的严重血液疾病（其中9例死亡）。粒细胞缺乏症导致8例死亡，白血病可能导致第9例死亡。在芬兰以外的22个已上市氯氮平的国家，其粒细胞缺乏症的发生率为0.3‰，而芬兰的发生率几乎是其20倍，其他三环类抗精神病药物的发生率为0.1‰至0.8‰。接受灵活剂量氯氮平（平均剂量：每日274.2毫克）治疗约2年的患者，其自杀未遂或因预防自杀而住院的风险比接受灵活剂量奥氮平（平均剂量：每日16.6毫克）治疗的患者降低了26%；患者的治疗抵抗状态与对氯氮平或奥氮平的反应无关。动物研究：对大鼠（6个月）和犬（3个月）重复口服给药，可降低体重增加，大鼠剂量为20毫克/公斤或更高，犬剂量为10毫克/公斤或更高。肝脏肥大并非严格与剂量相关，也未伴有组织学或血液化学指标的变化，停药后可完全逆转。在大鼠和犬中均未观察到毒性反应。每日口服20或40 mg/kg氯氮平，对大鼠和兔均无致畸作用，且对雄性和雌性大鼠的生育力无影响。然而，40 mg/kg剂量的氯氮平会抑制受试母鼠哺乳幼鼠的生长。F1代受试母鼠的生育力正常，F2代发育也未见异常。盐酸氯氮平可抑制大鼠的条件性回避行为，也可抑制苯苯醌诱导的小鼠扭体综合征，并降低体温。盐酸氯氮平可拮抗奥沙曲莫林诱导的小鼠震颤和流泪，并降低毒扁豆碱的急性毒性以及脑内5-羟基吲哚乙酸酯的水平。 非人类毒性值 大鼠静脉注射LD50：41.6 mg/kg 大鼠皮下注射LD50：240 mg/kg 大鼠肌肉注射LD50：210 mg/kg 大鼠口服LD50：251 mg/kg |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
自氯氮平首次合成和测试以来，它就展现出一种独特的特性：具有抗精神病作用，却没有帕金森样运动副作用。氯氮平的抗精神病机制是短暂占据人纹状体中的多巴胺D2受体，这与氟哌啶醇和氯丙嗪不同，后者会长时间占据D2受体。氯氮平的化学结构使其能够相对快速地从D2受体上解离。在短暂占据D2受体后，神经活动高峰会提高突触多巴胺水平，从而将氯氮平置换出来。虽然氯氮平也会占据其他类型的受体，但它们可能在预防帕金森症方面作用不大。氯氮平对D2受体的短暂占据使患者能够轻松舒适地活动。[1] 理由：对于精神分裂症患者，使用抗精神病药物的最佳治疗需要持续数周至数月的药物治疗。然而，单次使用抗精神病药物即可逆转啮齿类精神病模型中类似精神分裂症的行为改变。这引发了人们对这种类似抗精神病活性的生理相关性的疑问。目的：本研究旨在评估长期使用氯氮平治疗对致幻剂5-羟色胺2A受体激动剂麦角酸二乙酰胺（LSD）诱导的小鼠精神病模型细胞和行为反应的影响。方法：小鼠接受25 mg/kg/天的氯氮平长期治疗（21天）。分别在末次给药后第1、7、14和21天进行实验。检测小鼠体感皮层中[³H]酮色林结合情况和5-HT₂A mRNA表达水平。本研究检测了头部抽搐行为、所有5-HT(2A)激动剂均可诱导的c-fos表达以及LSD样特异性受体egr-1和egr-2的表达。结果：长期服用氯氮平后1、7和14天，头部抽搐反应降低，[(3)H]酮色林结合下调。长期服用氯氮平1天后，5-HT(2A) mRNA水平降低。长期服用氯氮平7天后，c-fos的诱导恢复，但egr-1和egr-2的诱导未恢复。短期（2天）服用氯氮平或长期服用氟哌啶醇（1 mg/kg/天）均未观察到上述效应。结论：我们的研究结果提供了一个小鼠慢性非典型抗精神病药物作用模型，并提示5-HT(2A)受体下调可能是这些持续性治疗样效应的潜在机制。[3]
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| 分子式 |
C18H20CL2N4
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|---|---|
| 分子量 |
363.28
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| 元素分析 |
C, 59.51; H, 5.55; Cl, 19.52; N, 15.42
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| CAS号 |
54241-01-9
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| 相关CAS号 |
54241-01-9 (HCl); 34233-69-7 (N-oxide); 5786-21-0
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| PubChem CID |
135524906
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| 沸点 |
477.8ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
242.8ºC
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| LogP |
2.281
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| tPSA |
30.87
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
446
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CN1CCN(CC1)C2=NC3=C(C=CC(=C3)Cl)NC4=CC=CC=C42.Cl
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| 别名 |
HF 1854 hydrochloride; Clozapine hydrochloride; 54241-01-9; Clozapine (hydrochloride); CLZ-ChemoNM; 80862U56A3; 3-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-11H-benzo[b][1,4]benzodiazepine;hydrochloride; CHEMBL538973; Clozapine HCl;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7527 mL | 13.7635 mL | 27.5270 mL | |
| 5 mM | 0.5505 mL | 2.7527 mL | 5.5054 mL | |
| 10 mM | 0.2753 mL | 1.3763 mL | 2.7527 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Clozapine for the Prevention of Violence in Schizophrenia: a Randomized Clinical Trial
CTID: NCT05208190
Phase: Phase 4 Status: Recruiting
Date: 2024-04-02
SRI-45949
Thiethylperazine-d3
MLS6357
Dopamine D3 receptor antagonist-3
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