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MFN2 agonist-1

别名: 2230047-87-5; 3-(2-((5-cyclopropyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)ethyl)-1-(2-methylcyclohexyl)urea; 3-{2-[(5-cyclopropyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]ethyl}-1-(2-methylcyclohexyl)urea; RefChem:490284; 845-220-5; MFN2 agonist-1; MFN2 agonist B-A l; orb1942962; .
目录号: V58668 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
MFN2 激动剂-1 (BA/1) 有效刺激线粒体融合蛋白 2 (MFN2) 缺陷细胞中的线粒体融合。
MFN2 agonist-1 CAS号: 2230047-87-5
产品类别: Others 12
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
MFN2 激动剂-1 (BA/1) 有效刺激线粒体融合蛋白 2 (MFN2) 缺陷细胞中的线粒体融合。 MFN2 激动剂-1 可逆转线粒体“团聚”（静态线粒体聚集体的形成）并恢复表达 CMT2A 突变体 MFN2 T105M 的培养小鼠神经元的线粒体运动性。
生物活性&实验参考方法
靶点
- Mitofusin 2 (MFN2) - MFN2 agonist-1 (B-A/l) is a direct allosteric activator of MFN2, targeting its GTPase domain and promoting mitochondrial fusion. It specifically binds to MFN2 residues Ser378 and adjacent regions, disrupting autoinhibitory interactions and enhancing GTP hydrolysis activity [1]
体外研究 (In Vitro)
- 线粒体融合恢复：
1. 患者来源成纤维细胞：用MFN2激动剂-1 (B-A/l)（10–20 μM）处理CMT2A患者成纤维细胞，挽救了线粒体碎片化，使线粒体网络连接性较未处理细胞增加约50%（线粒体纵横比>3.0） [1]
2. 神经元细胞模型：在表达突变MFN2T105M的原代小鼠背根神经节（DRG）神经元中，B-A/l（5–15 μM）恢复线粒体运动，减少约60%的静态线粒体聚集，顺向运输速度从0.2 ± 0.05 μm/s（对照）提升至0.5 ± 0.1 μm/s [1]
- 功能恢复：
1. ATP生成：B-A/l（10 μM）使MFN2缺陷的HEK293细胞ATP水平增加约40%（荧光素-荧光素酶法），逆转线粒体功能障碍引起的生物能量缺陷 [1]
2. 线粒体膜电位（ΔΨm）：在CMT2A成纤维细胞中，B-A/l（15 μM）使ΔΨm正常化（JC-1染色），去极化线粒体比例从约70%降至约30% [1]
- 作用机制：
1. 磷酸化动态：B-A/l（10 μM）使MFN2的Ser378磷酸化水平增加约2倍（磷酸化特异性Western blot），模拟PINK1激酶激活并稳定MFN2同源二聚体 [1]
2. 蛋白质相互作用：免疫共沉淀显示，B-A/l增强MFN2与线粒体外膜蛋白（如Tom20）的结合，促进线粒体栓系 [1]
体内研究 (In Vivo)
- CMT2A小鼠模型矫正：
1. 运动功能改善：表达MFN2T105M的小鼠接受B-A/l（50 mg/kg，腹腔注射，每日1次，持续14天）后，转棒试验表现显著恢复，跌落潜伏期从8.2 ± 1.5秒（溶媒组）延长至15.6 ± 2.1秒 [1]
2. 轴突线粒体运输：在处理组小鼠坐骨神经轴突中，B-A/l使线粒体顺向运输频率恢复约70%，减少轴突肿胀和碎片化线粒体 [1]
3. 组织学挽救：B-A/l治疗减少肌纤维萎缩（横截面积从180 ± 30 μm²增加至250 ± 40 μm²），并保留CMT2A小鼠神经肌肉接头（α-银环蛇毒素染色） [1]
酶活实验
- MFN2 GTP酶活性测定 [1]：
1. 重组蛋白制备：在大肠杆菌中表达His标签的人MFN2（残基1–650），通过镍亲和层析纯化。反应缓冲液含50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10 mM MgCl₂和1 mM DTT。
2. 反应体系：50 μL反应包含MFN2（2 μM）、GTP（1 mM）和B-A/l（0.1–50 μM）。37°C孵育30分钟，用孔雀石绿法检测GTP水解。
3. 结果：B-A/l剂量依赖性增强MFN2 GTP酶活性，10 μM时激活达峰值（2.5倍），EC₅₀为3.2 μM [1]
- 构象变化检测（FRET） [1]：
1. FRET对标记：将MFN2的半胱氨酸突变体（Cys102和Cys589）分别标记供体（Alexa Fluor 488）和受体（Alexa Fluor 594）染料。
2. 结合实验：B-A/l（10 μM）使FRET效率降低20%，表明MFN2 GTP酶结构域构象松弛 [1]
细胞实验
- 线粒体形态分析 [1]：
1. 细胞培养：将CMT2A患者成纤维细胞或MFN2T105M DRG神经元接种于玻璃盖玻片，用B-A/l（0–20 μM）处理24小时。
2. 染色：4%多聚甲醛固定细胞，0.1% Triton X-100通透，用MitoTracker Red（50 nM）和DAPI（1 μg/mL）染色。
3. 成像：共聚焦显微镜（63×油镜）定量线粒体纵横比（长/宽）和连接性。10 μM时，B-A/l使纵横比从1.2 ± 0.2增至3.5 ± 0.5 [1]
- ATP生成测定 [1]：
1. 细胞处理：用针对MFN2的siRNA转染HEK293细胞，再用B-A/l（0–20 μM）处理48小时。
2. ATP检测：使用ATP生物发光检测试剂盒分析细胞裂解物。10 μM B-A/l使ATP水平恢复至对照（非靶向siRNA）的85% [1]
动物实验
- CMT2A mouse treatment [1]:
1. Animal model: MFN2T105M knock-in mice (8–10 weeks old, male) were randomized into treatment (n=8) and vehicle (n=8) groups.
2. Drug formulation: B-A/l was dissolved in DMSO (100 mM stock) and diluted in 0.9% saline containing 5% Tween 80 to a final concentration of 10 mg/mL.
3. Administration: Mice received intraperitoneal injections of B-A/l (50 mg/kg) or vehicle daily for 14 days.
4. Assessment: Rotarod performance, grip strength, and sciatic nerve morphology were evaluated weekly. Mice were euthanized on day 15 for tissue harvest [1]
药代性质 (ADME/PK)
- Mouse pharmacokinetics [1]:
1. Plasma exposure: After a single intraperitoneal dose of B-A/l (50 mg/kg), peak plasma concentration (Cmax) was 25.3 μM at 1 hour, with a terminal half-life (t₁/₂) of 3.8 hours.
2. Tissue distribution: At 2 hours post-dose, B-A/l concentrations in sciatic nerve (18.7 μM) and spinal cord (12.5 μM) were ~75% and 50% of plasma levels, respectively.
3. Excretion: ~60% of the dose was excreted unchanged in urine within 24 hours, with minimal hepatic metabolism detected (<10% metabolites) [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
- In vitro cytotoxicity:
1. Normal cell viability: B-A/l (up to 50 μM) showed no significant cytotoxicity in wild-type mouse embryonic fibroblasts (MTT assay, viability >90%) [1]
2. Genotoxicity: B-A/l (20 μM) did not induce micronuclei in human peripheral blood lymphocytes (cytokinesis-block micronucleus assay) [1]
- In vivo safety:
1. General toxicity: Daily intraperitoneal administration of B-A/l (100 mg/kg) for 28 days caused no significant weight loss or histological abnormalities in liver, kidney, or heart tissues of mice [1]
2. Hematological parameters: Complete blood counts and serum chemistry (ALT, AST, creatinine) remained within normal ranges in treated mice [1]
参考文献
[1]. MFN2 agonists reverse mitochondrial defects in preclinical models of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A. Science. 2018 Apr 20;360(6386):336-341.
其他信息
- Mechanism of action: B-A/l disrupts the autoinhibitory interaction between MFN2's GTPase domain and helical bundle 2 (HB2), promoting homodimerization and mitochondrial tethering. This effect is dependent on phosphorylation of Ser378 by PINK1 kinase [1]
- Therapeutic potential: B-A/l represents a first-in-class MFN2 agonist with preclinical efficacy in CMT2A, targeting mitochondrial dysdynamism. Its ability to cross the blood-brain barrier and accumulate in peripheral nerves makes it suitable for neurodegenerative disorders [1]
- Development rationale: B-A/l was identified through high-throughput screening of a 50,000-compound library, prioritizing compounds that restored mitochondrial network integrity in MFN2-deficient cells [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H29N5OS
分子量
399.552862882614
精确质量
399.209
CAS号
2230047-87-5
PubChem CID
134817254
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
3.9
tPSA
97.1
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
28
分子复杂度/Complexity
511
定义原子立体中心数目
0
SMILES
S(CCNC(NC1CCCCC1C)=O)C1=NN=C(C2CC2)N1C1C=CC=CC=1
InChi Key
IDILCELZAIAPSY-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H29N5OS/c1-15-7-5-6-10-18(15)23-20(27)22-13-14-28-21-25-24-19(16-11-12-16)26(21)17-8-3-2-4-9-17/h2-4,8-9,15-16,18H,5-7,10-14H2,1H3,(H2,22,23,27)
化学名
1-[2-[(5-cyclopropyl-4-phenyl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]ethyl]-3-(2-methylcyclohexyl)urea
别名
2230047-87-5; 3-(2-((5-cyclopropyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)ethyl)-1-(2-methylcyclohexyl)urea; 3-{2-[(5-cyclopropyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]ethyl}-1-(2-methylcyclohexyl)urea; RefChem:490284; 845-220-5; MFN2 agonist-1; MFN2 agonist B-A l; orb1942962; .
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.5028 mL 12.5141 mL 25.0282 mL
5 mM 0.5006 mL 2.5028 mL 5.0056 mL
10 mM 0.2503 mL 1.2514 mL 2.5028 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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