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Zoldonrasib (RMC-9805)

别名: KRAS G12D inhibitor 18; 2922732-54-3; SCHEMBL26348957; RMC9805; RMC-9805; RMI-5921; 2922732-54-3; RMC 9805; Zoldonrasib; zoldonrasib [INN]; XJ52BWK3XE; SCHEMBL26348957;
目录号: V62285 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Zoldonrasib (RMC-9805; KRAS G12D抑制剂18) 是一种 KRAS G12D 抑制剂。
Zoldonrasib (RMC-9805) CAS号: 2922732-54-3
产品类别: Others 12
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Zoldonrasib (RMC-9805; KRAS G12D抑制剂18)是一种 KRAS G12D 抑制剂, 正在进行实体瘤治疗临床试验。Zoldonrasib是一种口服的共价三复合物抑制剂，可抑制致癌KRAS取代突变G12D，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，zoldonrasib特异性靶向并与亲环蛋白A非共价结合形成非共价二元复合物，该复合物随后与活性gtp结合形式的KRASG12D（KRASG12D(ON)）共价且不可逆地结合。这阻止了KRAS g12d介导的信号传导和下游生存途径的激活。这导致表达KRAS g12d的肿瘤细胞凋亡。此外，zoldonrasib对KRAS G12D信号的抑制消除了抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME），增强了抗肿瘤免疫应答，进而抑制了表达KRAS G12D的肿瘤细胞的增殖。KRAS是RAS癌基因家族的一员，在细胞信号转导、分裂和分化中起重要作用。KRAS突变可诱导组成性信号转导，导致肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。
生物活性&实验参考方法
靶点
KRAS(G12D); Zoldonrasib (RMC-9805) is a first-in-class, mutant-selective, covalent inhibitor targeting KRAS G12D (ON state). It binds irreversibly to the GDP-bound (inactive) form of KRAS G12D, locking it in an inactive conformation. [2]
体外研究 (In Vitro)
RMC-9805是一种小分子化合物，通过形成共价三复合物RAS（ON）选择性靶向KRASG12D癌蛋白。RMC-9805已显示抑制KRASG12D突变癌症细胞中的RAS信号传导并诱导细胞凋亡。RMC-9805还可减少KRASG12D肿瘤细胞分泌免疫抑制细胞因子，同时促进淋巴细胞募集因子的分泌[2]。
在细胞实验中，RMC-9805 有效抑制KRAS G12D信号传导，减少下游ERK磷酸化（p-ERK），并在KRAS G12D突变癌细胞中诱导凋亡。[2]
增殖实验显示，RMC-9805 对KRAS G12D突变细胞具有选择性杀伤作用，而对野生型KRAS或其他KRAS突变变体影响较小。[2]
体内研究 (In Vivo)
口服RMC-9805可在免疫浸润的结直肠KRASG12D突变模型中产生持久的完全反应，并与抗PD-1协同作用。再挑战实验进一步证明RMC-9805诱导免疫记忆。RMC-9805的活性也在原位、免疫回避、GEMM衍生的PDAC临床前模型中进行了评估，该模型诱导了RAS信号的深度和持续抑制，推动了最初的肿瘤消退并显著延长了生存期。
体内用RMC-9805治疗的肿瘤显示出TME的显著转化，有利于抗肿瘤免疫，T细胞浸润增加，免疫抑制髓系细胞减少，包括M2样巨噬细胞和MDSC。RMC-9805还调节癌症细胞表面蛋白的表达，显著降低免疫检查点分子的表达，同时显著增加MHC-I的表达。来自肿瘤的T细胞和从治疗小鼠采集的血液的TCR测序显示，T细胞多样性显著增加，并且在所有KRASG12D（ON）抑制剂治疗的样品中共享的TCR克隆数量增加，这表明癌症相关抗原识别。
总体而言，在这些临床前实验中，RMC-9805表现出直接的抗肿瘤作用，并通过抑制癌症细胞内在的KRASG12D致癌信号间接转化TME。抑制突变KRAS诱导的抗原呈递、识别和T细胞浸润的增加可能为免疫导向的“伴侣”疗法提供更有利的环境，如检查点抑制剂、细胞疗法和/或疫苗[2]。

在临床前异种移植模型中，口服RMC-9805 显著抑制KRAS G12D驱动的肿瘤生长。与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）联用可增强抗肿瘤效果，提示与免疫治疗的潜在协同作用。[2]
细胞实验
用RMC-9805处理KRAS G12D突变癌细胞系，通过Western blot检测下游信号（p-ERK），并通过标准增殖实验测定细胞活力。[2]
动物实验
In mouse xenograft studies, RMC-9805 was administered orally (formulation details not specified) at defined doses. Tumor growth inhibition and pharmacodynamic markers (e.g., p-ERK suppression) were monitored. [2]
药代性质 (ADME/PK)
RMC-9805 demonstrated good oral bioavailability and sustained target binding in preclinical animal models. Detailed pharmacokinetic parameters (e.g., half-life, Cmax) were not disclosed. [2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
At effective doses, no significant toxicity was reported in preclinical models. However, further safety assessments (e.g., maximum tolerated dose) were not detailed. [2]
参考文献

[1]. Preparation of peptide-linked macrocyclic dipeptides as Ras inhibitors.World Intellectual Property Organization, WO2023060253 A1 2023-04-13.

[2]. RMC-9805, a first-in-class, mutant-selective, covalent and orally bioavailable KRASG12D(ON) inhibitor, promotes cancer-associated neoantigen recognition and synergizes with immunotherapy in preclinical models. Cancer Res 1 April 2023; 83 (7_Supplement): 3475.
其他信息
RMC-9805 is a novel covalent inhibitor that targets KRAS G12D(ON), unlike previous KRAS(G12C) inhibitors. Its mechanism of action is to capture KRAS G12D in an inactive state, thereby inhibiting downstream signaling. [2]
Preclinical data suggest that RMC-9805 has the potential for combination therapy with immunotherapy due to its enhanced neoantigen presentation. [2]
Zoldonrasib is an orally bioavailable covalent ternary complex inhibitor that inhibits oncogenic KRAS gene G12D mutations and has potential antitumor activity. After oral administration, Zoldonrasib specifically targets and non-covalently binds to cyclosporine A to form a non-covalent binary complex, which then covalently and irreversibly binds to the active GTP-bound form of KRAS G12D (KRASG12D(ON)). This can prevent the activation of KRAS G12D-mediated signaling and downstream survival pathways. This leads to apoptosis in KRAS G12D-expressing tumor cells. Furthermore, the inhibitory effect of zodenlazib on the KRAS G12D signaling pathway can eliminate the inhibitory effect of the tumor microenvironment (TME) and enhance the anti-tumor immune response, thereby further inhibiting the proliferation of KRAS G12D-expressing tumor cells. KRAS is a member of the RAS oncogene family and plays an important role in cell signaling, division, and differentiation. KRAS mutations can induce constitutive signal transduction, leading to tumor cell proliferation, invasion, and metastasis.
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C63H88F3N11O7
分子量
1168.43754577637
精确质量
1167.682
元素分析
C, 64.76; H, 7.59; F, 4.88; N, 13.19; O, 9.58
CAS号
2922732-54-3
PubChem CID
168201327
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
7.2
tPSA
160
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
17
可旋转键数目(RBC)
12
重原子数目
84
分子复杂度/Complexity
2370
定义原子立体中心数目
8
SMILES
C[C@@H](C1=C(C=C(C=N1)N2CCN(CC2)C3CC3)C4=C5CC(COC(=O)[C@@H]6CCCN(N6)C(=O)[C@H](C[C@H]7CN(CCO7)C8=CC5=C(N4CC(F)(F)F)C=C8)NC(=O)[C@H](C9CCCC9)N1CC[C@@]2(C1)CCN(C2)C(=O)[C@H]1[C@H](N1C)C1CC1)(C)C)OC
InChi Key
VKNNQJWNUPSOEK-VCAAAJMFSA-N
InChi Code
InChI=1S/C63H88F3N11O7/c1-39(82-5)52-47(30-44(33-67-52)72-25-23-71(24-26-72)42-14-15-42)55-48-32-61(2,3)38-84-60(81)49-11-8-20-77(69-49)58(79)50(31-45-34-73(27-28-83-45)43-16-17-51(46(48)29-43)76(55)37-63(64,65)66)68-57(78)54(40-9-6-7-10-40)74-21-18-62(35-74)19-22-75(36-62)59(80)56-53(70(56)4)41-12-13-41/h16-17,29-30,33,39-42,45,49-50,53-54,56,69H,6-15,18-28,31-32,34-38H2,1-5H3,(H,68,78)/t39-,45-,49-,50-,53+,54-,56+,62-,70?/m0/s1
化学名
(2S)-2-cyclopentyl-2-[(5S)-2-[(2R,3R)-3-cyclopropyl-1-methylaziridine-2-carbonyl]-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl]-N-[(6S,8S,14S)-21-[5-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-[(1S)-1-methoxyethyl]pyridin-3-yl]-18,18-dimethyl-9,15-dioxo-22-(2,2,2-trifluoroethyl)-5,16-dioxa-2,10,22,28-tetrazapentacyclo[18.5.2.12,6.110,14.023,27]nonacosa-1(26),20,23(27),24-tetraen-8-yl]acetamide
别名
KRAS G12D inhibitor 18; 2922732-54-3; SCHEMBL26348957; RMC9805; RMC-9805; RMI-5921; 2922732-54-3; RMC 9805; Zoldonrasib; zoldonrasib [INN]; XJ52BWK3XE; SCHEMBL26348957;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 0.8558 mL 4.2792 mL 8.5584 mL
5 mM 0.1712 mL 0.8558 mL 1.7117 mL
10 mM 0.0856 mL 0.4279 mL 0.8558 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Study of RAS(ON) Inhibitors in Patients With Advanced RAS-mutated NSCLC
CTID: NCT06162221
Phase: Phase 1/Phase 2
Status: Recruiting
Date: 2026-01-12
Study of RMC-9805 in Participants With KRAS G12D-Mutant Solid Tumors
CTID: NCT06040541
Phase: Phase 1
Status: Recruiting
Date: 2025-08-28
Study of RAS(ON) Inhibitors in Patients With Gastrointestinal Solid Tumors
CTID: NCT06445062
Phase: Phase 1/Phase 2
Status: Recruiting
Date: 2025-12-22
Study to Evaluate the Safety, Tolerability & Efficacy of TNG462 in Combination in PDAC & NSCLC Patients
CTID: NCT06922591
Phase: Phase 1/Phase 2
Status: Recruiting
Date: 2025-12-11
Study of RMC-9805 in Participants With KRAS G12D-Mutant Solid Tumors
CTID: NCT06040541
Phase: Phase 1
Status: Recruiting
Date: 2024-11-27
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