CFTR/cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

带电离子跨细胞膜的运输通常通过囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白的作用实现。该蛋白作为通道，允许氯离子和钠离子通过。这一过程影响水分子进出组织的运动，并调控具有润滑和保护功能（尤其是肺部等器官和组织）的黏液分泌。在CFTR基因发生F508del突变时，第508位的氨基酸发生缺失，导致CFTR通道功能受损，进而引起黏液分泌增稠。Vanzacaftor是一种CFTR矫正剂，旨在修复突变CFTR蛋白的细胞加工错误。它通过将细胞表面突变CFTR蛋白的位置调整至正确构象，促进足量离子通道的形成，增强水盐分子跨细胞膜的转运。与联合使用的[tezacaftor]不同，vanzacaftor作用于CFTR蛋白的另一个结合位点，两者联用对促进突变CFTR蛋白的细胞加工与转运产生协同增效作用，效果优于单一用药。

Vanzacaftor 通过促进 CFTR 蛋白在细胞表面的表达发挥治疗作用。在适用 Alyftrek（vanzacaftor、tezacaftor 和 deutivacaftor 三联疗法）的突变患者中，经 24 周治疗后，汗液氯离子浓度较基线的平均绝对变化为 -2.4 至 -8.6 mmol/L。

吸收
稳态时（通常在 20 天内达到），vanzacaftor 的 Cmax 和 AUC0-24h 分别为 0.812 mcg/mL 和 18.6 mcg·h/mL。vanzacaftor 的 Tmax 大约在给药后 7.8 小时出现。与低脂或高脂餐同服分别会导致 AUCinf 增加 4 至 6 倍。
消除途径
给药的放射性标记 vanzacaftor 剂量中约 91.6% 经粪便排出，主要以代谢物的形式存在。约 0.5% 经尿液排出。
分布容积
vanzacaftor 的表观分布容积为 121 L。
清除率
vanzacaftor 的表观清除率为 1.34 L/h。
蛋白结合率
Vanzacaftor 在血浆中的蛋白结合率 >99%，主要与白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合。
代谢/代谢产物
Vanzacaftor 主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢。它不产生任何活性代谢产物。
生物半衰期
Vanzacaftor 的有效半衰期为 92.8 小时。

在 VX18-561-101 研究中，接受 deutivacaftor 150 mg 每日一次 (n=23) 或 deutivacaftor 250 mg 每日一次 (n=24) 治疗的受试者，在第 12 周时，ppFEV1 的平均绝对变化分别为 3.1 个百分点（95% CI -0.8 至 7.0）和 2.7 个百分点（-1.0 至 6.5），而接受 ivacaftor 150 mg 每 12 小时一次 (n=11) 治疗的受试者，ppFEV1 的平均绝对变化为 -0.8 个百分点（-6.2 至 4.7）；deutivacaftor 的安全性与已确定的 ivacaftor 150 mg 每 12 小时一次的安全性一致。在VX18-121-101研究中，接受vanzacaftor (5 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=9)、vanzacaftor (10 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=19)、vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=20)和安慰剂 (n=10)治疗的F/MF基因型受试者，在第29天时，其ppFEV1相对于基线的平均变化分别为4.6个百分点（-1.3至10.6）、14.2个百分点（10.0至18.4）、9.8个百分点（5.7至13.8）和1.9个百分点（-4.1至8.0）；汗液氯化物浓度分别为-42.8 mmol/L（-51.7至-34.0）、-45.8 mmol/L（-45.8 mmol/L）。分别为 mmol/L（95% CI -51.9 至 -39.7）、-49.5 mmol/L（-55.9 至 -43.1）和 2.3 mmol/L（-7.0 至 11.6），CFQ-R 呼吸领域评分分别为 17.6 分（3.5 至 31.6）、21.2 分（11.9 至 30.6）、29.8 分（21.0 至 38.7）和 3.3 分（-10.1 至 16.6）。接受 vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=18) 和 tezacaftor-ivacaftor (n=10) 治疗的 F/F 基因型参与者，在第 29 天时，与基线（服用 tezacaftor-ivacaftor）相比，ppFEV1 的平均变化分别为 15.9 个百分点（11.3 至 20.6）和 -0.1 个百分点（-6.4 至 6.1），汗液氯化物浓度分别为 -45.5 mmol/L（-49.7 至 -41.3）和 -2.6 mmol/L（-8.2 至 3.1），CFQ-R 呼吸领域评分分别为 19.4 分（95% CI 10.5 至 28.3）和 -5.0 分（-16.9 至 7.0）。总体而言，最常见的不良事件是咳嗽、痰量增多和头痛。vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor 组中有一名受试者发生了感染性肺部急性加重的严重不良事件，另一名受试者发生了导致治疗中断的严重皮疹事件。对于大多数受试者而言，不良事件的严重程度为轻度或中度。[1]

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囊性纤维化是由囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR) 阴离子通道的突变引起的，最终导致跨上皮阴离子分泌和黏液纤毛清除功能下降。CFTR 矫正剂是一种能够恢复突变 CFTR 折叠/转运至质膜的治疗方法。大电导钙激活钾通道 (BKCa，KCa1.1) 对于维持肺气道表面液 (ASL) 的容量也至关重要。本文研究表明，2类（C2）CFTR矫正剂VX-445（elexacaftor）可诱导野生型（WT）和F508del CFTR突变型原代人支气管上皮细胞（HBE）分泌K+，而BKCa拮抗剂帕西林可完全抑制这一过程。正在进行临床评估的矫正剂VX-121也观察到了类似的结果。全细胞膜片钳记录证实，CFTR矫正剂可增强原代HBE和稳定表达α亚基的HEK细胞（HEK-BK细胞）的BKCa活性。此外，HEK-BK细胞的离体膜片钳记录证实了VX-445对该通道的直接作用，并显示其显著提高了通道的开放概率。在小鼠肠系膜动脉中，VX-445可诱导预收缩动脉的帕西林敏感性血管舒张。 VX-445 还降低了原代大鼠海马和皮层神经元的放电频率。我们提出，C2 CFTR 矫正剂可能通过激活肺部的 BKCa 获得额外的临床益处，但也可能通过激活其他部位的 BKCa 而导致不良事件。[2]

[1]. Safety and efficacy of vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor in adults with cystic fibrosis: randomised, double-blind, controlled, phase 2 trials. Lancet Respir Med. 2023 Jun;11(6):550-562.

[2]. Potentiation of BKCa channels by cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) correctors VX-445 and VX-121. J Clin Invest. 2024 Jul 2:e176328.

Vanzacaftor 是一种小分子囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR) 矫正剂。它与其他 CFTR 矫正剂和 CFTR 增强剂联合使用，以增加囊性纤维化患者细胞表面 CFTR 的数量和功能。Vanzacaftor 于 2024 年 12 月首次获得美国 FDA 批准，与另一种 CFTR 矫正剂——[tezacaftor]（其结合位点与 vanzacaftor 不同）和 CFTR 增强剂 [deutivacaftor] 联合使用，用于治疗携带对 CFTR 有反应的突变的患者。DrugBank 数据显示，VANZACAFTOR 是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为 IV 期（涵盖所有适应症），于 2024 年首次获批，并有 2 个在研适应症。

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此次获批基于迄今为止在囊性纤维化 (CF) 领域开展的最全面的 III 期关键性研究项目，该项目纳入了来自 20 多个国家、200 多个研究中心的 1000 多名患者。这些数据此前已在研究结束后发布，并于今年 9 月在北美囊性纤维化大会上进行了展示。针对 12 岁及以上 CF 患者的 III 期研究达到了主要终点（与 TRIKAFTA 相比，ppFEV1 绝对值较基线变化不劣于 ALYFTREK）和所有关键次要终点（包括与 TRIKAFTA 相比，汗液氯化物 [SwCl] 绝对值较基线变化）。在针对 6-11 岁 CF 儿童的 III 期研究中，ALYFTREK 展现了安全性，这是主要终点。次要终点，例如 ppFEV1 和 SwCl 的绝对值较基线变化，也得到了证实，表明 ALYFTREK 在该年龄组中具有疗效。在所有研究中，ALYFTREK 的耐受性总体良好。 “在针对多种基因型的3期临床试验中，每日一次的ALYFTREK在ppFEV1反应方面显示出不劣于TRIKAFTA，并且在SwCl方面具有统计学意义上的显著改善，这对于囊性纤维化（CF）的治疗来说是一个令人欣喜的进展，”哥伦比亚大学Gunnar Esiason成人囊性纤维化和肺部项目联合主任、ALYFTREK临床试验项目研究员Claire L. Keating医学博士表示。“ALYFTREK有望改善CF患者的治疗。” ALYFTREK是首个每日一次的CFTR调节剂。在最近的一项调查中，约75%的医生表示，更便捷的给药方式是CF患者亟需解决的迫切需求。特别是，考虑到CFTR调节剂需要与含脂肪的食物同服，每日一次的给药方案将使CF患者受益匪浅。 ALYFTREK 也为美国约 150 名携带 31 种突变之一的囊性纤维化患者提供了一种可能具有变革意义的选择，他们现在首次有资格接受 CFTR 调节剂治疗。ALYFTREK 已提交给全球卫生监管机构，目前正在欧盟、英国、加拿大、瑞士、澳大利亚和新西兰接受监管审查。

C32H39N7O4S

617.76

617.278

C, 62.74; H, 6.54; N, 15.52; O, 10.13; S, 5.07

2374124-49-7

2374124-48-6

139399801

Off-white to light yellow solid powder

5.7

140

2

9

5

44

1200

1

S1(=O)(=O)C2N3N1C(=O)C1=CC=C(N4C=CC(OCCC5C6(CC6)C65CC6)=N4)N=C1N1C[C@@]([H])(CCCNC3C=CC=2)CC1(C)C

VCSUIBJKYCVWNF-NRFANRHFSA-N

InChI=1S/C32H39N7O4S/c1-30(2)19-21-5-4-16-33-24-6-3-7-27(34-24)44(41,42)37-29(40)22-8-9-25(35-28(22)38(30)20-21)39-17-10-26(36-39)43-18-11-23-31(12-13-31)32(23)14-15-32/h3,6-10,17,21,23H,4-5,11-16,18-20H2,1-2H3,(H,33,34)(H,37,40)/t21-/m0/s1

(14S)-8-[3-(2-dispiro[2.0.24.13]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2,2-dioxo-2λ6-thia-3,9,11,18,23-pentazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaen-4-one

Vanzacaftor; 2374124-49-7; Vanzacaftor [INN]; COM1POP492; VX-121;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。