CFTR/cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
The primary target of Vanzacaftor is the CFTR protein (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). CFTR is a chloride channel that is defective in cystic fibrosis due to mutations that cause misfolding and impaired trafficking to the cell surface. Vanzacaftor is a CFTR corrector that improves the processing and trafficking of CFTR protein. It is particularly effective for the F508del mutation, the most common CFTR mutation.

带电离子跨细胞膜的运输通常是通过囊性纤维化跨膜调节因子 (CFTR) 蛋白的作用实现的。该蛋白作为离子通道，允许氯离子和钠离子通过。这一过程影响组织内外水分的流动，并影响黏液的产生，而黏液能够润滑和保护包括肺部在内的某些器官和组织。在 CFTR 基因的 F508del 突变中，第 508 位氨基酸缺失，因此 CFTR 通道功能受损，导致黏液分泌物增稠。Vanzacaftor 是一种 CFTR 矫正剂，旨在修复突变 CFTR 的细胞加工异常。其作用机制是将突变 CFTR 蛋白在细胞表面的位置调整到正确位置，从而确保离子通道的正常形成，并促进水和盐离子通过细胞膜的运输。 Vanzacaftor 与 tezacaftor 结合于 CFTR 蛋白上不同的位点，两者联合用药可产生叠加效应，促进突变 CFTR 的细胞加工和转运，优于单独使用任一药物。Vanzacaftor 是一种新一代 CFTR 矫正剂，与 Tezacaftor 和 Deutivacaftor 三联用时，可改善 CFTR 蛋白的加工和转运，并增加氯离子转运。它对 F508del 突变尤其有效。该化合物可增加细胞表面 CFTR 蛋白的数量。它是一种口服有效的化合物。

Vanzacaftor通过促进细胞表面CFTR的表达发挥其治疗作用。在对Alyftrek（Vanzacaftor、Tezacaftor和Deutivacaftor）有反应的突变患者中，治疗24周后汗液氯化物平均绝对变化为-2.4至-8.6 mmol/L。体内，Vanzacaftor与Tezacaftor和Deutivacaftor联合使用，用于治疗囊性纤维化。它通过纠正突变CFTR蛋白的折叠和转运，恢复氯离子通道功能，并改善囊性纤维化的症状。其疗效将在动物模型和囊性纤维化临床试验中进行评估，终点包括CFTR功能的恢复、肺功能的改善和疾病症状的减轻。

体外结合和功能分析用于表征Vanzacaftor纠正突变CFTR蛋白的能力。这些分析通常包括用该化合物处理表达突变CFTR（例如F508del-CFTR）的细胞，并测量细胞表面CFTR的表达、转运和功能。通过测量氯离子转运或使用生化分析检测CFTR成熟情况来评估该化合物拯救突变CFTR蛋白的能力。

Vanzacaftor 的细胞活性检测包括用该化合物处理表达突变型 CFTR 的细胞，并测量 CFTR 功能的纠正情况。检测指标包括 CFTR 的细胞表面表达（通过细胞表面生物素标记或免疫荧光法测定）和 CFTR 介导的氯离子转运（通过荧光法或膜片钳电生理法测定）。此外，还评估了该化合物与 Tezacaftor 和 Deutivacaftor 三联用时增强氯离子转运的能力。

Vanzacaftor 的体内疗效通过动物模型和囊性纤维化临床试验进行评估。该化合物采用口服给药。疗效终点包括相关组织中 CFTR 功能的恢复、肺功能（以 FEV1 衡量）的改善、疾病症状的减轻以及生活质量的提高。

吸收
达到稳态（通常在 20 天内达到）时，vanzacaftor 的 Cmax 和 AUC0-24h 分别为 0.812 mcg/mL 和 18.6 mcg·h/mL。vanzacaftor 的 Tmax 出现在给药后约 7.8 小时。与低脂或高脂餐同服分别使 AUCinf 增加 4 至 6 倍。
消除途径
约 91.6% 的放射性标记 vanzacaftor 剂量经粪便排泄，主要以代谢物的形式排出。约 0.5% 经尿液排泄。
分布容积
vanzacaftor 的表观分布容积为 121 L。
清除率
vanzacaftor 的表观清除率为 1.34 L/h。
蛋白结合
Vanzacaftor 在血浆中的蛋白结合率 >99%，主要与白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合。
代谢/代谢物
Vanzacaftor 主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢，不产生任何活性代谢物。
生物半衰期
Vanzacaftor 的有效半衰期为 92.8 小时。

---

Vanzacaftor 的分子量为 617.76，分子式为 C32H39N7O4S。它是一种新一代口服活性 CFTR 矫正剂。该化合物可改善 CFTR 蛋白的加工和转运，并与 Tezacaftor 和 Deutivacaftor 三联使用时增加氯离子转运。它对 F508del 突变尤其有效。 Vanzacaftor 正在研发用于治疗囊性纤维化，目前仅供研究使用。

在 VX18-561-101 研究中，接受每日一次 150 mg deutivacaftor 治疗（n=23）或每日一次 250 mg deutivacaftor 治疗（n=24）的受试者，在第 12 周时 ppFEV1 的平均绝对变化分别为 3.1 个百分点（95% CI -0.8 至 7.0）和 2.7 个百分点（-1.0 至 6.5）；而接受每 12 小时一次 150 mg ivacaftor 治疗（n=11）的受试者，ppFEV1 的平均绝对变化为 -0.8 个百分点（-6.2 至 4.7）。deutivacaftor 的安全性与已确定的每 12 小时一次 150 mg ivacaftor 的安全性一致。在 VX18-121-101 研究中，接受 vanzacaftor (5 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=9)、vanzacaftor (10 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=19)、vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=20) 和安慰剂 (n=10) 治疗的 F/MF 基因型受试者在第 29 天的 ppFEV1 相对于基线的平均变化分别为 4.6 个百分点（-1.3 至 10.6）、14.2 个百分点（10.0 至 18.4）、9.8 个百分点（5.7 至 13.8）和 1.9 个百分点（-4.1 至 8.0）；汗液氯化物浓度分别为-42.8 mmol/L（-51.7至-34.0）和-45.8 mmol/L（-45.8 mmol/L）。相应的数值分别为mmol/L（95% CI -51.9至-39.7）、-49.5 mmol/L（-55.9至-43.1）和2.3 mmol/L（-7.0至11.6），对应的CFQ-R呼吸系统评分分别为17.6（3.5至31.6）、21.2（11.9至30.6）、29.8（21.0至38.7）和3.3（-10.1至16.6）。在接受 vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=18) 和 tezacaftor-ivacaftor (n=10) 治疗的 F/F 基因型参与者中，第 29 天 ppFEV1 的平均变化与基线相比分别为 15.9 个百分点（11.3 至 20.6）和 -0.1 个百分点（-6.4 至 6.1）；汗液氯化物浓度分别为 -45.5 mmol/L（-49.7 至 -41.3）和 -2.6 mmol/L（-8.2 至 3.1）；CFQ-R 呼吸领域评分分别为 19.4（95% CI 10.5 至 28.3）和 -5.0（-16.9 至 7.0）。总体而言，最常见的不良事件为咳嗽、痰量增多和头痛。vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor 组中有一名受试者出现严重不良事件——感染性肺部疾病急性加重，另一名受试者出现严重皮疹，导致治疗中断。大多数受试者的不良事件严重程度为轻度或中度。[1] 囊性纤维化是由囊性纤维化跨膜转运调节因子 (CFTR) 阴离子通道的突变引起的，最终导致跨上皮阴离子分泌和黏液纤毛清除减少。CFTR 矫正剂是一种治疗方法，可恢复突变 CFTR 向质膜的折叠/转运。高电导钙激活钾通道（BKCa、KCa1.1）对于维持气道表面液 (ASL) 的容量也至关重要。本研究表明，2类（C2）CFTR矫正剂VX-445（elexacaftor）可诱导野生型（WT）和F508del CFTR突变型原代人支气管上皮细胞（HBE）分泌K+，而BKCa拮抗剂parcillin则完全抑制该过程。目前正在进行临床评估的矫正剂VX-121也观察到了类似的结果。全细胞膜片钳记录证实，CFTR矫正剂可增强原代HBE和稳定表达α亚基的HEK细胞（HEK-BK细胞）中的BKCa活性。此外，HEK-BK细胞的离体膜片钳记录证实了VX-445对该通道的直接作用，并显示其显著增加了通道开放的概率。在小鼠肠系膜动脉中，VX-445可诱导预收缩动脉的parcillin敏感性血管舒张。 VX-445 还降低了原代大鼠海马和皮层神经元的放电频率。我们认为，C2 CFTR 矫正剂可能通过激活肺部的 BKCa 通道带来额外的临床获益，但也可能通过激活其他部位的 BKCa 通道引起不良反应。[2]

---

现有文献中没有关于 Vanzacaftor 的具体毒性数据。作为囊性纤维化的候选治疗药物，其安全性已在临床前和临床研究中得到评估。潜在的毒性可能与其对不同组织中 CFTR 功能的影响有关。临床试验已评估了其在潜在治疗应用中的安全性。

[1]. Safety and efficacy of vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor in adults with cystic fibrosis: randomised, double-blind, controlled, phase 2 trials. Lancet Respir Med. 2023 Jun;11(6):550-562.

[2]. Potentiation of BKCa channels by cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) correctors VX-445 and VX-121. J Clin Invest. 2024 Jul 2:e176328.

万扎卡夫托（Vanzacaftor）是一种小分子囊性纤维化跨膜导电调节因子（CFTR）校正剂。它与其他CFTR校正剂和CFTR增强剂联合使用，以增加囊性纤维化患者细胞表面CFTR的数量和功能。万扎卡夫托于2024年12月首次获得美国FDA批准，与另一种CFTR校正剂[特扎卡夫托]（其结合位点与万扎卡夫托不同）和CFTR增强剂[德图瓦卡夫托]联合使用，治疗携带对CFTR突变有反应的患者。DrugBank数据显示，万扎卡夫托是一种小分子药物，临床试验已达到IV期（涵盖所有适应症），首次于2024年获得批准，并有两个研究适应症。该批准基于迄今为止在囊性纤维化（CF）领域最全面的III期关键研究，该研究招募了来自20多个国家的200多个研究中心的1000多名患者。这些数据在研究结束后发布，并于今年9月在北美囊性纤维化大会上进行了展示。在12岁及以上的囊性纤维化（CF）患者中，第三阶段研究达到了主要终点（ALYFTREK在ppFEV1的绝对变化方面与TRIKAFTA相比的非劣效性）以及所有关键次要终点（包括与TRIKAFTA相比的汗氯化物[SwCl]的绝对变化）。在6至11岁CF儿童的第三阶段研究中，ALYFTREK显示了安全性，这是主要终点。次要终点，如ppFEV1和SwCl的绝对变化，也得到了确认，表明ALYFTREK在该年龄组的有效性。ALYFTREK在所有研究中普遍耐受良好。“在一项针对多种基因型的三期临床试验中，ALYFTREK每日一次的给药方式在ppFEV1反应方面显示出与TRIKAFTA的非劣效性，并在SwCl方面有统计学显著改善，这对囊性纤维化（CF）的治疗是一个令人鼓舞的发展，”哥伦比亚大学Gunnar Esiason成人囊性纤维化和肺部项目的共同主任、ALYFTREK临床试验项目的研究员Claire L. Keating博士表示。“ALYFTREK有望改善CF患者的治疗。”ALYFTREK是首个每日一次的CFTR调节剂。在最近的一项调查中，约75%的医生表示，更方便的给药方式是囊性纤维化（CF）患者的迫切需求。特别是考虑到CFTR调节剂需要与脂肪食物一起服用，每日一次的给药方案将极大地惠及CF患者。ALYFTREK还为美国约150名携带31种突变之一的囊性纤维化患者提供了一个潜在的变革性选择，这些患者现在首次有资格接受CFTR调节剂治疗。ALYFTREK已提交给全球健康监管机构，目前正在欧盟、英国、加拿大、瑞士、澳大利亚和新西兰进行监管审查。\nVanzacaftor（VX-121）是一种新一代口服活性CFTR修正剂，旨在治疗囊性纤维化。它改善了CFTR蛋白的加工和运输，增加了细胞表面CFTR蛋白的数量。它对F508del突变特别有效。Vanzacaftor与Tezacaftor和Deutivacaftor三重联合使用，以增加氯离子运输。它的分子式为C32H39N7O4S，分子量为617.76。Vanzacaftor是一种有前景的囊性纤维化治疗药物。

C32H39N7O4S

617.76

617.278

C, 62.74; H, 6.54; N, 15.52; O, 10.13; S, 5.07

2374124-49-7

2374124-48-6

139399801

Off-white to light yellow solid powder

5.7

140

2

9

5

44

1200

1

S1(=O)(=O)C2N3N1C(=O)C1=CC=C(N4C=CC(OCCC5C6(CC6)C65CC6)=N4)N=C1N1C[C@@]([H])(CCCNC3C=CC=2)CC1(C)C

VCSUIBJKYCVWNF-NRFANRHFSA-N

InChI=1S/C32H39N7O4S/c1-30(2)19-21-5-4-16-33-24-6-3-7-27(34-24)44(41,42)37-29(40)22-8-9-25(35-28(22)38(30)20-21)39-17-10-26(36-39)43-18-11-23-31(12-13-31)32(23)14-15-32/h3,6-10,17,21,23H,4-5,11-16,18-20H2,1-2H3,(H,33,34)(H,37,40)/t21-/m0/s1

(14S)-8-[3-(2-dispiro[2.0.24.13]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2,2-dioxo-2λ6-thia-3,9,11,18,23-pentazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaen-4-one

Vanzacaftor; 2374124-49-7; Vanzacaftor [INN]; COM1POP492; VX-121;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

---

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

View More

注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

---

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

View More

口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

---

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。