CFTR/cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
(R)-Vanzacaftor targets the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein. CFTR is an ion channel that regulates the flow of chloride and other ions across epithelial cell membranes. Mutations in CFTR lead to defective ion transport, resulting in thick mucus production in the lungs and other organs. As a CFTR modulator, (R)-Vanzacaftor aims to improve the function of the defective protein.

体外实验表明，(R)-Vanzacaftor 具有 CFTR 调节活性，在肠道类器官中最大活性为 30-60%，EC50 小于 1 μM。这表明其具有增强 CFTR 功能的效力。

在体内，(R)-Vanzacaftor 用于囊性纤维化的研究。作为一种 CFTR 调节剂，它有望改善离子转运并减轻体内疾病症状。所提供的文献中未详细说明具体的动物模型数据。

体外酶或受体结合试验方案通常包括评估(R)-Vanzacaftor调节CFTR活性的能力。这可以通过电生理技术（例如Ussing室试验）测量跨上皮细胞单层的离子转运，或使用荧光膜电位染料进行测量。

体外细胞检测方案中，(R)-Vanzacaftor 的活性测定采用表达 CFTR 的细胞系或患者来源的肠道类器官。该化合物恢复 CFTR 功能的能力通过评估氯离子转运或使用可检测 CFTR 活性的功能性检测方法来衡量。

(R)-Vanzacaftor 的体内动物实验方案通常包括使用 CFTR 基因敲除小鼠或其他囊性纤维化动物模型。给药后，评估存活率、体重增加以及肠道或肺功能等终点指标。

吸收
达到稳态（通常在 20 天内达到）时，vanzacaftor 的 Cmax 和 AUC0-24h 分别为 0.812 mcg/mL 和 18.6 mcg·h/mL。vanzacaftor 的 Tmax 出现在给药后约 7.8 小时。与低脂或高脂餐同服分别使 AUCinf 增加 4 至 6 倍。
消除途径
约 91.6% 的放射性标记 vanzacaftor 剂量经粪便排泄，主要以代谢物的形式排出。约 0.5% 经尿液排泄。
分布容积
vanzacaftor 的表观分布容积为 121 L。
清除率
vanzacaftor 的表观清除率为 1.34 L/h。
蛋白结合
Vanzacaftor 在血浆中的蛋白结合率 >99%，主要与白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合。
代谢/代谢物
Vanzacaftor 主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢，不产生任何活性代谢物。
生物半衰期
Vanzacaftor 的有效半衰期为 92.8 小时。

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现有文献中尚未对 (R)-Vanzacaftor 的药代动力学特性进行充分描述。其分子量为 618.00。标准储存条件为粉末，-20°C 保存 3 年。

在 VX18-561-101 研究中，接受每日一次 150 mg deutivacaftor 治疗（n=23）或每日一次 250 mg deutivacaftor 治疗（n=24）的受试者，在第 12 周时 ppFEV1 的平均绝对变化分别为 3.1 个百分点（95% CI -0.8 至 7.0）和 2.7 个百分点（-1.0 至 6.5）；而接受每 12 小时一次 150 mg ivacaftor 治疗（n=11）的受试者，ppFEV1 的平均绝对变化为 -0.8 个百分点（-6.2 至 4.7）。deutivacaftor 的安全性与已确定的每 12 小时一次 150 mg ivacaftor 的安全性一致。在 VX18-121-101 研究中，接受 vanzacaftor (5 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=9)、vanzacaftor (10 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=19)、vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=20) 和安慰剂 (n=10) 治疗的 F/MF 基因型受试者在第 29 天的 ppFEV1 相对于基线的平均变化分别为 4.6 个百分点（-1.3 至 10.6）、14.2 个百分点（10.0 至 18.4）、9.8 个百分点（5.7 至 13.8）和 1.9 个百分点（-4.1 至 8.0）；汗液氯化物浓度分别为-42.8 mmol/L（-51.7至-34.0）和-45.8 mmol/L（-45.8 mmol/L）。相应的数值分别为mmol/L（95% CI -51.9至-39.7）、-49.5 mmol/L（-55.9至-43.1）和2.3 mmol/L（-7.0至11.6），对应的CFQ-R呼吸系统评分分别为17.6（3.5至31.6）、21.2（11.9至30.6）、29.8（21.0至38.7）和3.3（-10.1至16.6）。在接受 vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=18) 和 tezacaftor-ivacaftor (n=10) 治疗的 F/F 基因型参与者中，第 29 天 ppFEV1 的平均变化与基线相比分别为 15.9 个百分点（11.3 至 20.6）和 -0.1 个百分点（-6.4 至 6.1）；汗液氯化物浓度分别为 -45.5 mmol/L（-49.7 至 -41.3）和 -2.6 mmol/L（-8.2 至 3.1）；CFQ-R 呼吸领域评分分别为 19.4（95% CI 10.5 至 28.3）和 -5.0（-16.9 至 7.0）。总体而言，最常见的不良事件为咳嗽、痰量增多和头痛。vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor 组中有一名受试者出现严重不良事件——感染性肺部疾病急性加重，另一名受试者出现严重皮疹，导致治疗中断。大多数受试者的不良事件严重程度为轻度或中度。[1] 囊性纤维化是由囊性纤维化跨膜转运调节因子 (CFTR) 阴离子通道的突变引起的，最终导致跨上皮阴离子分泌和黏液纤毛清除减少。CFTR 矫正剂是一种治疗方法，可恢复突变 CFTR 向质膜的折叠/转运。高电导钙激活钾通道（BKCa、KCa1.1）对于维持气道表面液 (ASL) 的容量也至关重要。本研究表明，2类（C2）CFTR矫正剂VX-445（elexacaftor）可诱导野生型（WT）和F508del CFTR突变型原代人支气管上皮细胞（HBE）分泌K+，而BKCa拮抗剂parcillin则完全抑制该过程。目前正在进行临床评估的矫正剂VX-121也观察到了类似的结果。全细胞膜片钳记录证实，CFTR矫正剂可增强原代HBE和稳定表达α亚基的HEK细胞（HEK-BK细胞）中的BKCa活性。此外，HEK-BK细胞的离体膜片钳记录证实了VX-445对该通道的直接作用，并显示其显著增加了通道开放的概率。在小鼠肠系膜动脉中，VX-445可诱导预收缩动脉的parcillin敏感性血管舒张。 VX-445 还降低了大鼠原代海马和皮层神经元的放电频率。我们认为，C2 CFTR 矫正剂可能通过激活肺部的 BKCa 通道带来额外的临床益处，但也可能通过激活其他部位的 BKCa 通道引起不良反应。[2]

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目前的文献中没有提供 (R)-Vanzacaftor 的毒理学数据。它仅供研究使用，不得用于人体。作为研究用化学品，应遵循标准的实验室安全预防措施。

[1].Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, Pharmaceutical Compositions, Methods of Treatment, and Process for Making the Modulators. US20190248809A1.2019-08-15.

Vanzacaftor是一种小分子囊性纤维化跨膜转运调节因子（CFTR）修正剂。它与其他CFTR修正剂和CFTR增强剂联合使用，以增加囊性纤维化患者细胞表面CFTR的数量和功能。Vanzacaftor于2024年12月首次获得美国FDA批准，与另一种CFTR修正剂tezacaftor（其结合位点与vanzacaftor不同）和CFTR增强剂deutivacaftor联合使用，治疗携带对CFTR突变有反应的患者。DrugBank数据显示，VANZACAFTOR是一种小分子药物，临床试验已达到IV期（涵盖所有适应症），首次于2024年获得批准，目前有两个研究适应症。该批准基于迄今为止在囊性纤维化（CF）领域最全面的III期关键研究，该研究招募了来自20多个国家200多个研究中心的1000多名患者。这些数据在研究结束后已发布，并于今年9月在北美囊性纤维化大会上进行了展示。在12岁及以上的囊性纤维化（CF）患者的第三阶段研究中，达到了主要终点（与TRIKAFTA相比，ppFEV1绝对变化的非劣效性）以及所有关键次要终点（包括与TRIKAFTA相比的汗氯离子[SwCl]绝对变化）。在6至11岁CF儿童的第三阶段研究中，ALYFTREK展示了安全性，这是其主要终点。次要终点，如ppFEV1和SwCl的基线绝对变化，也得到了确认，支持ALYFTREK在该年龄组的疗效。ALYFTREK在所有研究中普遍耐受良好。“在第三阶段临床试验中，ALYFTREK每日一次的给药方式在ppFEV1反应上显示出与TRIKAFTA的非劣效性，并在SwCl上有统计学显著改善，这对囊性纤维化（CF）的治疗是一个令人鼓舞的发展，”哥伦比亚大学Gunnar Esiason成人囊性纤维化和肺部项目的共同主任、ALYFTREK临床试验项目的研究员Claire L. Keating博士表示。“ALYFTREK有望改善CF患者的治疗。”ALYFTREK是首个每日一次的CFTR调节剂。在最近的一项调查中，约75%的医生表示，更方便的给药方式是囊性纤维化（CF）患者的迫切需求。具体而言，对于需要与脂肪食物一起服用CFTR调节剂的囊性纤维化患者来说，每日一次的给药方案尤为重要。ALYFTREK还为美国约150名携带31种CFTR突变的囊性纤维化患者提供了一种潜在的革命性选择，使他们首次有机会接受CFTR调节剂治疗。ALYFTREK已提交给全球健康监管机构审批，目前正在欧盟、英国、加拿大、瑞士、澳大利亚和新西兰进行监管审查。

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(R)-Vanzacaftor是一种研究级化合物，用作CFTR调节剂以研究囊性纤维化。它尚未以这种特定的对映体形式进入临床试验。其作用机制涉及增强CFTR蛋白的功能。该化合物仅供研究用途。

C32H39N7O4S

617.761565446854

617.278

C, 62.74; H, 6.54; N, 15.52; O, 10.13; S, 5.07

2374124-48-6

2374124-49-7

Off-white to light yellow solid powder

5.7

140 Ų

S1(C2=CC=CC(=N2)NCCC[C@H]2CN(C3=C(C(N1)=O)C=CC(=N3)N1C=CC(=N1)OCCC1C3(CC3)C31CC3)C(C)(C)C2)(=O)=O

VCSUIBJKYCVWNF-OAQYLSRUSA-N

InChI=1S/C32H39N7O4S/c1-30(2)19-21-5-4-16-33-24-6-3-7-27(34-24)44(41,42)37-29(40)22-8-9-25(35-28(22)38(30)20-21)39-17-10-26(36-39)43-18-11-23-31(12-13-31)32(23)14-15-32/h3,6-10,17,21,23H,4-5,11-16,18-20H2,1-2H3,(H,33,34)(H,37,40)/t21-/m1/s1

(14R)-8-[3-(2-dispiro[2.0.24.13]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2,2-dioxo-2lambda6-thia-3,9,11,18,23-pentazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaen-4-one

(R)-Vanzacaftor; 2374124-48-6; orb2283531; SCHEMBL21256891; BDBM644781;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

Typically soluble in DMSO (e.g. 10 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。