OX1 Receptor

在 [Ca2﹢]i 瞬时研究中，Orexin A（人、大鼠、小鼠）TFA 对 OX1R 表现出高亲和力 [1]。Orexin A（人、大鼠、小鼠）对 OX1R 具有高亲和力，在 [Ca2﹢]i 瞬时测定中具有 38 nM IC50 和 34 nM EC50 值 [1]。

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食欲素受体的特性[1]
图2c显示了原始HFGAN72受体的推导氨基酸序列，我们现在称之为OX1受体（OX1R）。在各种类型的GPCR中，OX1R在结构上与某些神经肽受体最相似，最明显的是与Y2神经肽Y（NPY）受体（26%同一性），其次是TRH受体、胆囊收缩素A型受体和NK2神经激肽受体（分别为25%、23%和20%同一性。这与我们的假设一致，即OX1R是食欲素的受体，食欲素是另一类小调节肽。为了进一步表征它们的药理学相互作用，我们使用表达受体的转染细胞系进行了体外功能测定。模拟转染的CHO细胞没有表现出可检测到的放射性碘化[125I-Tyr17]特异性结合水平食欲素A。用含有人OX1R cDNA（CHO/OX1R）的表达载体稳定转染CHO细胞，赋予了结合[125I]食欲素-A的能力（图3A）。纳摩尔浓度的未标记的合成食欲素-A以剂量依赖的方式抑制了放射性配体结合，但未被测试的几种无关肽中的任何一种抑制，包括高达10μM的人NPY和内皮素-1（数据未显示）。根据LIGAND程序计算，置换50%的特异性放射性配体结合（IC50）所需的未标记的食欲素A浓度为20 nM（Munson和Rodbard 1980）。Orexin A还以剂量依赖的方式诱导CHO/OX1R细胞中[Ca2+]i的短暂增加（图3C），但在模拟转染的CHO细胞中未能诱导可检测到的[Ca2+]i瞬变。我们认为钙动员可能是由Gq类异三聚体G蛋白的激活引起的（Hepler等人，1994）。诱导半最大反应（EC50）所需的食欲素A的计算浓度为30 nM。我们在用稳定转染的HEK293细胞进行的放射性配体结合和[Ca2+]i瞬时测定中获得了类似的结果（数据未显示）。这些发现证实，食欲素A确实是OX1R的特异性、高亲和力激动剂。
为了进一步表征OX2R的功能，我们使用稳定转染的表达人OX2R cDNA的CHO细胞重复了竞争性放射性配体结合试验和[Ca2+]i瞬时剂量反应研究。结果表明，OX2R确实是人食欲素-B的高亲和力受体，在结合试验中IC50为36 nM，在[Ca2+]i瞬时试验中EC50为60 nM（图3B和图3D）。食欲素-A对该受体也有很高的亲和力，IC50值为38 nM，EC50值为34 nM，与食欲素-B的值相似。因此，我们得出结论，OX2R对食欲素-A和-B都是非选择性受体，而OX1R对食欲素A/Orexin A具有选择性
在辐射杂交图谱中，与人类OX1R和OX2R基因连锁最紧密的MIT标记是STS标记D1S195和D1S443，以及WI-5448和CHLC。分别为GATA74F07。这些标记之间的推断细胞遗传学位置为OX1R的1p33和OX2R的6cen（p11-q11）（准确的细胞遗传学位置通常难以从基因位于着丝粒附近的辐射杂交图谱中解释）。

在用媒介物治疗的小鼠中，在 5 分钟的预测试中，反应潜伏期为 24.8±2.0 秒；然而，在用食欲素 A（人、大鼠和小鼠）TFA（3-30 mg/kg；静脉注射；5 分钟预测试）治疗的小鼠中，在静脉注射 10 和 30 mg/kg 时，反应延迟显着增加 [2]。在施用苯对醌 (PPQ) 之前，以 594.5 ± 5.5 秒的速度给予食欲素 A（人、大鼠和小鼠）TFA（3、10 和 30 mg/kg；IV），剂量为 10 mg/kg 和 30 mg/kg[2 ]。

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食欲素 A（人、大鼠、小鼠）（3-30 mg/kg；静脉注射；测试前 5 分钟）在测试前 5 分钟给予 10 和 30 mg/kg 静脉注射时，反应潜伏期显着增加，从 24.8±2.0媒介物处理的小鼠中的时间分别为 35.0±3.7 秒和 45.7±4.5 秒[2]。在苯基对醌 (PPQ) 之前立即给予食欲素 A（人、大鼠、小鼠）（3、10 和 30 mg/kg；iv），并将载体中的第一次 PPQ 诱导的收缩潜伏期从 357.4±35.2 秒增加。在 10 mg/kg 剂量下治疗小鼠至 500.3±31.2 秒，在 30 mg/kg 剂量下治疗小鼠至 594.5±5.5 秒[2]。

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动物模型：雌性小鼠（小鼠角叉菜胶诱导的热痛觉过敏试验）[2]
剂量：3、10和30 mg/kg
给药方式：静脉注射； 5 分钟pre-test
预测试结果：在 10 和 30 mg/kg 剂量下显着增加反应潜伏期。

放射性配体结合分析[1]
在Na125I（2000 Ci/mmol）存在下，通过氯胺-T氧化在Tyr17处标记合成的人Orexin A，并通过C18反相HPLC纯化单碘化肽，如所述（Takigawa等人，1995）。将表达人OX1R或OX2R的稳定转染CHO细胞系分别以每孔3×105个细胞的密度接种到12孔板上。过夜培养后，丢弃培养基，将细胞在20°C下与含有10-10M[125I]食欲素A和指定浓度未标记竞争对手的结合缓冲液（HEPES缓冲盐水/0.5%牛血清白蛋白）一起孵育90分钟。然后用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞三次，在0.1 N NaOH中裂解，用γ计数器测定细胞结合的放射性。

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原位杂交[1]
如上所述，产生编码前食欲素Gln33-Ser128的大鼠cDNA的0.29kb片段，并将其亚克隆到pBluescript II SK（+）载体中。在35S-CTP 存在的情况下，使用Maxiscript试剂盒 分别用T7和T3 RNA聚合酶产生有义和反义核糖探针。如所述对成年大鼠脑切片进行原位杂交（Benjamin等人，1997）。

细胞内钙瞬时测定[1]
如前所述，表达孤儿GPCR的稳定转染HEK293细胞在悬浮液中装载Fura-2 AM，并用CAF-110型细胞内离子分析仪在500μl比色皿中监测激动剂诱发的[Ca2+]i瞬变。对于体外药理学特征（图3），使用稳定转染的表达人OX1R或OX2R的CHO细胞进行相同的程序。

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免疫组织化学[1]
通过用合成的食欲素A[14-33]、CRLYELLHGAGNHAGILTL酰胺免疫兔子，用3-马来酰亚胺基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯与钥匙孔血蓝蛋白结合，在兔子体内产生抗食欲素-A抗血清。抗血清在Orexin A偶联的Sepharose CL-4B柱上进行亲和纯化，并用于免疫组织化学。将雄性Sprague-Dawley大鼠（约300 g）麻醉，并通过左心室用磷酸缓冲盐水（PBS）灌注。取出大脑，直接嵌入OCT化合物中，并在液氮中冷冻。低温恒温器切片（15μm）被切割并安装在硅烷涂层玻璃侧面。将切片用0.1M磷酸盐缓冲液（pH 7.2）中的4%多聚甲醛后固定1小时，并在PBS中洗涤三次。将切片与PBS中的1%牛血清白蛋白孵育1小时，然后在室温下与同一溶液中的亲和纯化抗血清孵育1小时。在PBS中洗涤三次后，将切片与FITC偶联的山羊抗兔IgG抗体在室温下孵育1小时。然后将载玻片在PBS中洗涤三次，并在荧光显微镜下检查。

动物/疾病模型：雌性小鼠（角叉菜胶诱导小鼠热痛觉过敏试验[2]）
剂量：3、10 和 30 mg/kg
给药途径：静脉注射；试验前 5 分钟
实验结果：10 和 30 mg/kg 剂量下反应潜伏期显著延长。

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小鼠腹部扭体试验[2]
雄性小鼠随机分为 10 只一组，放入有机玻璃笼中适应约 10 分钟。在腹腔注射苯基对醌 (PPQ，0.25 mg/kg) 前，立即给予赋形剂或食欲素 A (Orexin A)（1、3、10 和 30 mg/kg，静脉注射）。测量首次扭体潜伏期，之后……所有小鼠均立即被颈椎脱臼处死。设定600秒的截止时间，任何在此时间内没有反应的小鼠均在该时间过后处死。

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小鼠热板试验[2]
雄性小鼠随机分为5组，每组10只，分别给予赋形剂或食欲素（1、3、10或30 mg/kg，静脉注射）。5分钟后，将小鼠置于维持在50°C的热板上，并测量其反应潜伏期（舔舐或扇动前爪或后爪）。此时，立即将小鼠从热刺激下移开，并采用颈椎脱臼处死。所有给药和测试均采用盲法进行。设定60秒的截止时间以防止组织损伤，任何在此时间内没有反应的动物均被从热刺激下移开，并按上述方法处死。在另一项实验中，于测试前30分钟给予吗啡（1.25、2.5或5 mg/kg，皮下注射），并重复上述实验。如上所述。在另一项实验中，分别在测试前 15、30 和 60 分钟静脉注射食欲素 A（30 mg/kg），并按上述方法测量反应潜伏期。在另一项实验中，采用类似的方案，使用 55°C 的热板温度和 40 秒的截止时间。食欲素 A受体拮抗剂 SB-284422、5-HT2B/2C 受体拮抗剂 SB-228357（腹腔注射，1、3、10 和 30 mg/kg）以及吗啡（皮下注射，2.5、5 和 10 mg/kg）也在测试前 30 分钟给药，并按上述方法测量潜伏期。

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小鼠角叉菜胶诱导的热痛觉过敏[2]
每天一次，将雌性小鼠置于测试装置中 10 分钟。适应期为3天。随后两天，测量左右后足对聚焦热刺激的缩足潜伏期（Hargreaves等人，1988），并将最后一次测量值作为基线。热刺激强度设定为使基线缩足潜伏期约为9秒。本实验组报告的缩足潜伏期范围为：食欲素实验中，测试1为10.3-10.5秒，测试2为8.9-9.3秒；吗啡实验中为8.4-9.2秒。将角叉菜胶（2% w/v 生理盐水，0.25 ml）注射到左足足底，并在注射后240分钟测量缩足潜伏期。分别以10和30 mg/kg的剂量静脉注射食欲素A，在另一项实验中，分别以3、10和30 mg/kg的剂量静脉注射食欲素A。足底刺激试验前30分钟。在另一项实验中，吗啡（2.5、5和10 mg/kg，皮下注射）在足底刺激试验前30分钟进行测试。
食欲素A受体拮抗剂SB-284422和5-HT2B/2C受体拮抗剂SB-228357（1、3、10和30 mg/kg，腹腔注射）也在试验前30分钟给予，并按上述方法测量潜伏期。

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大鼠脑室内研究：热板试验[2]
Sprague-Dawley大鼠（查尔斯河实验室，手术时体重250-300 g）在麻醉下（Domitor®（盐酸美托咪定，0.4 mg/kg，皮下注射），Sublimaze®（芬太尼，0.45 mg/kg，腹腔注射）植入留置套管将导管指向左侧或右侧侧脑室（坐标：距中线±1.6 mm，距前囟尾侧0.8 mm，距颅骨表面-4.1 mm，门齿棒位于零点以下-3.2 mm）（Paxinos和Watson，1986）。麻醉逆转采用Antisedan®（盐酸阿替美唑，2.5 mg/kg，皮下注射），术后镇痛采用Nubain®（盐酸纳布啡，2 mg/kg，皮下注射，杜邦制药，英国莱奇沃思花园城）。所有大鼠术后及研究期间均单独饲养，以避免损伤导管和假导管。研究期间频繁操作大鼠，以防止其出现过度活跃和攻击行为。术后恢复7天，期间大鼠喂食浸泡过的颗粒饲料，并由兽医技术人员每日称重和进行健康检查。通过对血管紧张素II（100 ng，脑室内注射）的强烈饮水反应来验证插管位置（Simpson等，1978）。至少7天后，以5 μl的体积，在60秒内脑室内注射食欲素A（3、10和30 μg/只大鼠）。注射针（从引导套管末端延伸1 mm）在原位停留90秒，以使药物完全扩散。5分钟后，将大鼠置于维持在50°C的热板上，并测量其反应潜伏期（舔舐或扇动前爪或后爪）。此时，立即将大鼠从热刺激下移开，并通过颈椎脱臼处死。所有给药和测试均采用盲法进行。设置60秒的截止时间以防止组织损伤，任何在此时间内没有反应的动物均被移开热刺激并处死。以上。

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食欲素A在大鼠和小鼠中的药代动力学和脑渗透性研究[2]
本研究在清醒大鼠中考察了食欲素A的药代动力学、口服生物利用度和稳态脑渗透性。在清醒小鼠中考察了食欲素A的稳态脑渗透性。采用Griffiths等人(1996)描述的方法，对大鼠和小鼠进行颈静脉慢性插管以采集血液样本，并通过下腔静脉给药（大鼠通过股静脉插管，小鼠通过剖腹手术）。
大鼠（n=3）的药代动力学和口服生物利用度研究采用交叉设计，在间隔3天的两个研究日进行。在研究第1天，将食欲素A（6 mg/ml，溶于生理盐水）输注至……在研究第 2 天，以 30 mg/kg 的目标剂量口服给予食欲素 A（3 mg/ml，溶于纯净水）。在两个研究日，连续采集血样（50 μl），持续 10 小时，并用等体积的水稀释，混匀后立即提取（见下文）。
在稳态条件下，对大鼠和小鼠（每种动物 n=3）静脉输注食欲素 A 后，评估了食欲素 A 的脑渗透性。以 10 mg/kg/h 的目标剂量水平输注食欲素 A（2 mg/ml，溶于生理盐水），持续 2 小时。在输注的最后 1 小时内，连续采集血样（大鼠 50 μl，小鼠 25 μl，制备方法如上所述），以确定稳态血药浓度。2 小时后，处死动物并放血。并取出它们的脑组织。将完整脑组织用两倍体积的水稀释，匀浆后立即提取（见下文）。

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脑室内注射食欲素[1]
雄性Wistar大鼠（到达时体重180-200克）饲养于光照（12小时光暗循环）和温度（22°C）可控的条件下。食物（标准饲料颗粒）和水自由摄取。将体重200-220克的大鼠用戊巴比妥钠（50毫克/千克，腹腔注射）麻醉，固定在Koph 900型立体定位仪上，并在无菌条件下使用MEDIBIO光学脑示踪仪（Ikeda和Matsushita，1980）将引导套管植入左侧脑室。用于确定植入物正确位置的坐标为：λ点前方6.1毫米，手术部位位于中线外侧 1.5 mm 处，颅骨表面腹侧约 3.4 mm 处（由 MEDIBIO 系统引导），门齿棒位于耳间线下方 3.3 mm 处。术后，将大鼠单独饲养于与上述相同的条件下，恢复期至少 7 天，并在整个研究期间每日监测体重。术后恢复后，将大鼠转移至网格底笼中，喂以粉状饲料，以便测量食物摄入量。大鼠适应新环境至少 1 天。通过向脑内注射人 NPY（3 nmol，溶于无菌水中）来验证插管位置；阳性结果为注射后 4 小时内至少摄入 8 g 食物。仅使用阳性结果的动物（n = 8–10）。本研究采用多剂量交叉设计，给药顺序由拉丁方确定。原则上，两次给药之间至少间隔一天休息。所有剂量均以5 μl的体积溶于无菌水中，在30秒内注射完毕，注射器在注射后保持原位30秒，以确保肽完全分散。所有脑室内给药均在光照周期开始后2小时进行，并在1、2和4小时间隔测量食物摄入量。所有肽均溶于无菌水中，初始浓度为6 mM，并根据需要用水稀释。仅使用水作为溶剂对照。

食欲素A半衰期短且难以穿透血脑屏障[2]
表2列出了大鼠静脉注射和口服食欲素A后的非房室药代动力学参数。大鼠静脉注射食欲素A至目标剂量30 mg/kg后，该化合物清除缓慢（CLb为17 ml/min/kg），分布容积小（<0.2 l/kg，提示组织分布极少），导致终末半衰期短于0.2 h。口服食欲素A后，所有血药浓度均无法检测，因此大鼠的口服生物利用度几乎为零。
作用持续时间相对较短（<30 min），这与药代动力学特征相符，食欲素A在大鼠体内的终末半衰期为12 min。此外，食欲素A与吗啡具有相似的疗效（%MPE=23.9–82.1%），%MPE介于29.4%至136.2%之间，具体数值取决于测试类型、剂量和涉及的物种。重要的是，其镇痛疗效似乎并不涉及内源性阿片系统的激活，因为纳洛酮对食欲素A介导的反应没有影响。

[1]. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. 1998 Feb 20;92(4):573-85.

[2]. Orexin-A, an hypothalamic peptide with analgesic properties. Pain. 2001 May;92(1-2):81-90.

[3]. Expression of orexin receptors in the pituitary. Vitam Horm. 2012;89:61-73.

神经肽激素在调节多种行为和生理过程中发挥作用，以响应动机刺激。

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下丘脑在摄食和能量稳态的整合控制中起着核心作用。我们发现了两种新型神经肽，它们均由同一前体经蛋白水解加工而来，能够结合并激活两种密切相关的（此前被认为是孤儿的）G蛋白偶联受体。这两种肽分别命名为食欲素A和食欲素B，它们与已知的调节肽家族没有显著的结构相似性。在成年大鼠脑中，前食欲素mRNA和免疫反应性食欲素A定位于外侧和后侧下丘脑及其周围的神经元中。当向大鼠中枢注射这些肽时，它们能够刺激食物摄入。禁食后，前食欲素mRNA水平上调，提示该肽类在调节摄食行为的中枢反馈机制中发挥生理作用。[1]

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下丘脑肽食欲素A及其受体定位于大脑和脊髓中与伤害性感受处理相关的区域。本研究证实了食欲素A及其受体在脊髓中的定位，并证实其在背根神经节中也存在。在小鼠和大鼠的伤害性感受和痛觉过敏模型中，静脉注射食欲素A而非皮下注射食欲素A均显示出镇痛作用，进一步拓展了其与伤害性感受的联系。在50℃热板试验和角叉菜胶诱导的热痛觉过敏试验中，食欲素A的镇痛效果与吗啡相似。然而，由于这些效应可被食欲素-1受体拮抗剂SB-334867阻断，而纳洛酮无效，因此阿片系统参与这些效应的可能性被排除。食欲素-1受体拮抗剂在急性伤害性感受测试中没有作用，但在特定的炎症条件下却表现出促痛觉过敏作用，提示在这些情况下存在持续的抑制性食欲素驱动。这些数据表明，食欲素系统在伤害性感受传递的调节中可能发挥作用。[2]

C152H243N47O44S4.XC2HF3O2

Orexin A (human, rat, mouse);205640-90-0;Orexin A (human, rat, mouse) (acetate)

Solid powder

Hypocretin-1 (human, rat, mouse) (TFA)

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O :~100 mg/mL

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。