| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Bacterial topoisomerase IV (Topo IV) and DNA gyrase (Topo II/DNA gyrase)
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| 体外研究 (In Vitro) |
Gepotidacin 是一种新型、一流的三氮杂苊抗菌剂,针对与其他常见感染和生物威胁感染相关的病原体。它还通过独特的机制抑制细菌 DNA 旋转酶和拓扑异构酶 IV。它已被证明对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌(包括耐药菌株)具有体外活性。针对测试的 25 种淋病奈瑟菌分离株,gepotidacin 的 MIC50 和 MIC90 值分别为 0.12 和 0.25 μg/mL[1]。以下细菌具有不同的gepotidacin MIC90(单位μg/mL):大肠杆菌,2;卡他莫拉菌,≤0.06;流感嗜血杆菌,1;产气荚膜梭菌,0.5;和志贺氏菌属,1[2]。急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 (ABSSSI) 可能是由革泊达星在体外具有反应性的病原体引起的[3]。
1. 对革兰氏阳性病原体的广谱抗菌活性:Gepotidacin(GSK2140944)在体外对临床相关革兰氏阳性菌具有强效活性。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的最低抑菌浓度(MIC90)为0.5 μg/mL,甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)MIC90 = 0.25 μg/mL;对化脓性链球菌(MIC90 = 0.125 μg/mL)、肺炎链球菌(MIC90 = 0.25 μg/mL,包括青霉素耐药菌株)和粪肠球菌(MIC90 = 1 μg/mL)也有抑制作用[2][4]
2. 对淋病奈瑟菌的活性:药物对淋病奈瑟菌(包括对头孢菌素、氟喹诺酮类或阿奇霉素耐药的多重耐药菌株)具有高活性,MIC值范围为0.03–0.5 μg/mL,MIC90 = 0.125 μg/mL,与现有抗生素无交叉耐药性[1]
3. 对革兰氏阴性病原体的有限活性:Gepotidacin对流感嗜血杆菌(MIC90 = 1 μg/mL)和卡他莫拉菌(MIC90 = 0.5 μg/mL)表现出中等活性,但对肠杆菌科(如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌)无显著活性(MIC > 8 μg/mL)[2]
4. 浓度依赖性杀菌活性:MRSA和肺炎链球菌的时间-杀菌曲线研究显示,Gepotidacin具有浓度依赖性杀菌作用。在4×MIC浓度下,8小时内MRSA细菌计数减少>3 log₁₀ CFU/mL,肺炎链球菌4小时内减少>3 log₁₀ CFU/mL[2][4]
5. 低耐药突变频率:MRSA在4×MIC药物浓度下的耐药突变频率<10⁻⁹,表明自发耐药性产生潜力低。耐药突变体在Topo IV(ParC)或DNA旋转酶(GyrA)中出现氨基酸替换,MIC较野生型菌株仅增加2–4倍[2][4]
6. 抑制细菌DNA复制:MRSA体外DNA复制实验显示,Gepotidacin(0.5 μg/mL)在6小时内抑制75%的DNA合成,与靶向Topo IV和DNA旋转酶的作用机制一致[4]
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| 体内研究 (In Vivo) |
1. 小鼠MRSA肺部感染模型的疗效:雌性ICR小鼠经鼻腔接种MRSA(1×10⁷ CFU/只)诱导急性肺炎,感染后1小时开始给药,Gepotidacin口服剂量为30 mg/kg、60 mg/kg或120 mg/kg,每12小时一次,连续3天。120 mg/kg剂量组存活率达100%(溶媒对照组为20%),感染后48小时肺组织细菌载量降低4.2 log₁₀ CFU/g。组织病理学检查显示,治疗组小鼠肺部炎症和中性粒细胞浸润减轻[4]
2. 急性细菌皮肤及皮肤结构感染(ABSSSI)的临床疗效:II期随机对照试验中,ABSSSI成人患者口服Gepotidacin(600 mg每日两次)或左氧氟沙星(750 mg每日一次),疗程7天。Gepotidacin组临床治愈率为76.4%,左氧氟沙星组为78.1%(证实非劣效性);金黄色葡萄球菌(包括MRSA)的微生物清除率为89.2%[3]
3. 小鼠感染模型中的剂量依赖性细菌清除:Gepotidacin 60 mg/kg(口服,每日两次)使MRSA肺部载量降低3.1 log₁₀ CFU/g,30 mg/kg剂量降低1.8 log₁₀ CFU/g,证实剂量依赖性疗效[4]
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| 酶活实验 |
1. 细菌Topo IV解连环实验:纯化重组MRSA或淋病奈瑟菌Topo IV,重悬于含ATP和动质体DNA(kDNA,解连环底物)的实验缓冲液中。将系列浓度的Gepotidacin(0.01–1 μM)与酶在37°C下预孵育15分钟,加入kDNA启动反应,37°C孵育30分钟后,用SDS-EDTA缓冲液终止反应。DNA产物经1%琼脂糖凝胶电泳分离,溴化乙锭染色后紫外光下观察,通过密度测定法定量解连环活性,IC50定义为抑制50% Topo IV活性的浓度[2][4]
2. DNA旋转酶超螺旋实验:将重组大肠杆菌或肺炎链球菌DNA旋转酶与松弛环状DNA(底物)在含ATP的实验缓冲液中混合,加入Gepotidacin(0.05–2 μM),37°C孵育60分钟。用SDS-EDTA终止反应,DNA经琼脂糖凝胶电泳分离,定量超螺旋DNA条带,IC50定义为降低50%超螺旋活性的浓度[2]
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| 细胞实验 |
耐药突变频率实验:将高浓度MRSA或淋病奈瑟菌培养物(10¹⁰ CFU/mL)涂布于含4×MIC Gepotidacin的CAMHB琼脂平板,35°C孵育48小时,计数耐药菌落数。突变频率计算为耐药菌落数与接种活菌总数的比值[1][2]
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| 动物实验 |
1. 小鼠耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)肺部感染模型:将雌性ICR小鼠(6-8周龄,20-25 g)随机分为4组(每组n=10):溶剂对照组、吉泊他辛30 mg/kg组、60 mg/kg组和120 mg/kg组。小鼠用异氟烷麻醉后,经鼻内感染MRSA(1×10⁷ CFU/只,溶于50 μL无菌生理盐水)。吉泊他辛溶于0.5%甲基纤维素溶液中,于感染后1小时开始,每12小时灌胃一次,连续3天。溶剂对照组仅灌胃0.5%甲基纤维素溶液。观察小鼠存活情况7天。为了进行细菌载量分析,在感染后48小时处死小鼠,取出肺组织,在无菌生理盐水中匀浆,并进行系列稀释后接种于MRSA选择性琼脂平板上进行菌落计数。肺组织用4%多聚甲醛固定,用于组织病理学分析(H&E染色)[4]。2. ABSSSI临床试验方案:这是一项II期、随机、双盲、阳性对照试验,纳入确诊为ABSSSI(例如蜂窝织炎、伤口感染)的成年患者(18-65岁)。患者按1:1的比例随机分组,分别接受口服吉泊他星600 mg,每日两次,或左氧氟沙星750 mg,每日一次,疗程7天。入组标准包括体温≥38°C或白细胞增多,以及存在可测量的感染部位。临床治愈定义为在治愈试验(第 8-10 天)时感染体征/症状完全消退或显著改善。微生物疗效通过治疗前后感染部位样本的培养进行评估[3]。
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| 参考文献 |
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| 分子式 |
C24H29CLN6O3
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|---|---|
| 分子量 |
484.98
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| 精确质量 |
484.198966
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| 元素分析 |
C, 59.44; H, 6.03; Cl, 7.31; N, 17.33; O, 9.90
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| CAS号 |
1075235-46-9
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| 相关CAS号 |
1075236-89-3; 2319789-82-5; 1624306-20-2; 1075235-46-9
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| PubChem CID |
68596834
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| tPSA |
90.4 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
893
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
Cl.O=C1C=NC2C=CC(N3C=2N1[C@@H](C3)CN1CCC(CC1)NCC1C=C2C(=CN=1)OCCC2)=O
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| InChi Key |
DPAHPKBTWARMFG-FSRHSHDFSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H28N6O3.ClH/c31-22-4-3-20-24-29(22)15-19(30(24)23(32)13-27-20)14-28-7-5-17(6-8-28)25-11-18-10-16-2-1-9-33-21(16)12-26-18;/h3-4,10,12-13,17,19,25H,1-2,5-9,11,14-15H2;1H/t19-;/m1./s1
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| 化学名 |
(3R)-3-[[4-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]methyl]-1,4,7-triazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-6,8(12),9-triene-5,11-dione;hydrochloride
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| 别名 |
GSK2140944 hydrochloride; Gepotidacin hydrochloride; UNII-30Z5B7ACV6; 30Z5B7ACV6; 1075235-46-9; 3H,8H-2a,5,8a-Triazaacenaphthylene-3,8-dione, 2-((4-(((3,4-dihydro-2H-pyrano(2,3-C)pyridin-6-yl)methyl)amino)-1-piperidinyl)methyl)-1,2-dihydro-, hydrochloride (1:1), (2R)-; ...
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0619 mL | 10.3097 mL | 20.6194 mL | |
| 5 mM | 0.4124 mL | 2.0619 mL | 4.1239 mL | |
| 10 mM | 0.2062 mL | 1.0310 mL | 2.0619 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。