| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bacterial topoisomerase IV (Topo IV) and DNA gyrase (Topo II/DNA gyrase)
Bacterial type II topoisomerases: DNA gyrase and topoisomerase IV. Gepotidacin is a first-in-class triazaacenaphthylene novel bacterial topoisomerase inhibitor (NBTI). It selectively inhibits topoisomerase IV and the B subunit of DNA gyrase. [1, 2] Gepotidacin induces high levels of gyrase-mediated single-stranded DNA breaks, in contrast to fluoroquinolones which induce primarily double-stranded breaks. [1] Gepotidacin targets bacterial type II topoisomerases: DNA gyrase (GyrA/GyrB) and topoisomerase IV (ParC/ParE). Unlike fluoroquinolones that trap cleavage complexes, gepotidacin binds to the ATPase domain and prevents DNA supercoiling and decatenation. It has an IC₅0 of 0.5-2 ug/mL against E. coli and S. aureus gyrase and topo IV. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
吉泊他辛是一种强效的金黄色葡萄球菌DNA促旋酶催化DNA超螺旋的抑制剂，其IC₅₀值约为0.047 μM，对正超螺旋底物的松弛作用的IC₅₀值约为0.6 μM。相比之下，莫西沙星的IC₅₀值约为11.5 μM（超螺旋）和73 μM（松弛）。[1]
吉泊他辛可增强DNA促旋酶介导的单链DNA断裂，其EC₅₀值约为0.13 μM（无ATP）和0.04 μM（1.5 mM ATP存在下）。即使在高浓度化合物、延长反应时间或存在ATP的情况下，也未观察到双链DNA断裂。 [1] 吉泊他辛可形成稳定的DNA促旋酶-DNA切割复合物，该复合物可持续4小时以上。[1] 吉泊他辛可抑制金黄色葡萄球菌DNA促旋酶产生的双链DNA断裂，这表现为在Ca²⁺存在下，随着化合物浓度的增加，双链断裂数量呈协同下降。[1] 吉泊他辛和莫西沙星在DNA促旋酶活性位点的结合是互斥的；吉泊他辛浓度增加（0-100 μM）可使莫西沙星诱导的双链断裂减少约95%。[1] 吉泊他辛对多种细菌病原体表现出强效的体外活性。 MIC₉₀ 值：MRSA (0.5 mg/L)、MSSA (0.5 mg/L)、肺炎链球菌 (0.25 mg/L)、化脓性链球菌 (0.25 mg/L)、流感嗜血杆菌 (1 mg/L)、卡他莫拉菌 (≤0.06 mg/L)、大肠杆菌 (2 mg/L)、志贺氏菌属 (0.5 mg/L)、产气荚膜梭菌 (0.5 mg/L)、淋病奈瑟菌 (0.5 mg/L)。对于左氧氟沙星不敏感的大肠杆菌分离株，MIC₉₀ 值升高至 4 mg/L。[2] 吉泊他星在 4 mg/L 浓度下可抑制 90% 的革兰氏阴性厌氧菌，在 2 mg/L 浓度下可抑制 90% 的革兰氏阳性厌氧菌。 [2]体外研究表明，吉泊他辛对支原体和脲原体感染具有活性，包括耐药性生殖支原体。[2]吉泊他辛对分枝杆菌病原体具有活性，包括结核分枝杆菌和耐药性非结核分枝杆菌。[2]吉泊他辛是DNA促旋酶催化的DNA超螺旋（IC50 ≈ 0.047 μM）和正超螺旋底物松弛（IC50 ≈ 0.6 μM）的强效抑制剂[1]。吉泊他辛在Mueller-Hinton肉汤中对大肠杆菌分离株的MIC范围为1至4 mg/L[2]。 吉泊他星对多种细菌具有强效的体外活性，包括对氟喹诺酮类药物耐药的菌株。其最低抑菌浓度（MIC₉0）为：大肠杆菌（包括产超广谱β-内酰胺酶菌株）0.5-2 ug/mL，金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA）0.25-1 ug/mL，淋病奈瑟菌（包括环丙沙星耐药菌株）0.5-2 ug/mL，肺炎链球菌0.5-4 ug/mL。时间-杀菌曲线研究表明，其在2-4倍MIC浓度下具有杀菌活性。该药耐药率低（10-⁸至10-¹⁰）。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
吉泊他辛是一种强效的金黄色葡萄球菌DNA促旋酶催化DNA超螺旋的抑制剂，其IC₅₀值约为0.047 μM，对正超螺旋底物的松弛作用的IC₅₀值约为0.6 μM。相比之下，莫西沙星的IC₅₀值约为11.5 μM（超螺旋）和73 μM（松弛）。[1]
吉泊他辛可增强DNA促旋酶介导的单链DNA断裂，其EC₅₀值约为0.13 μM（无ATP）和0.04 μM（1.5 mM ATP存在下）。即使在高浓度化合物、延长反应时间或存在ATP的情况下，也未观察到双链DNA断裂。 [1] 吉泊他辛可形成稳定的DNA促旋酶-DNA切割复合物，该复合物可持续4小时以上。[1] 吉泊他辛可抑制金黄色葡萄球菌DNA促旋酶产生的双链DNA断裂，这表现为在Ca²⁺存在下，随着化合物浓度的增加，双链断裂数量呈协同下降。[1] 吉泊他辛和莫西沙星在DNA促旋酶活性位点的结合是互斥的；吉泊他辛浓度增加（0-100 μM）可使莫西沙星诱导的双链断裂减少约95%。[1] 吉泊他辛对多种细菌病原体表现出强效的体外活性。 MIC₉₀ 值：MRSA (0.5 mg/L)、MSSA (0.5 mg/L)、肺炎链球菌 (0.25 mg/L)、化脓性链球菌 (0.25 mg/L)、流感嗜血杆菌 (1 mg/L)、卡他莫拉菌 (≤0.06 mg/L)、大肠杆菌 (2 mg/L)、志贺氏菌属 (0.5 mg/L)、产气荚膜梭菌 (0.5 mg/L)、淋病奈瑟菌 (0.5 mg/L)。对于左氧氟沙星不敏感的大肠杆菌分离株，MIC₉₀ 值升高至 4 mg/L。[2] 吉泊他星在 4 mg/L 浓度下可抑制 90% 的革兰氏阴性厌氧菌，在 2 mg/L 浓度下可抑制 90% 的革兰氏阳性厌氧菌。 [2]体外研究表明，该药物对支原体和脲原体感染具有活性，包括耐药性生殖支原体。[2]吉泊他辛对分枝杆菌病原体具有活性，包括结核分枝杆菌和耐药性非结核分枝杆菌。[2] 在体内，吉泊他辛在小鼠尿路感染和淋病模型中显示出疗效。口服给药（25-100 mg/kg，每日两次）可使膀胱内大肠杆菌菌落形成单位（CFU）减少3-5个对数级。在淋病奈瑟菌阴道感染模型中，皮下注射（50 mg/kg）可清除感染。II/III期临床试验表明，吉泊他辛在治疗尿路感染（EAGLE-2和-3）方面不劣于呋喃妥因，在治疗淋病方面不劣于头孢曲松。FDA已受理其新药申请。 |
| 酶活实验 |
DNA超螺旋和松弛实验：反应体系包含20 nM金黄色葡萄球菌DNA促旋酶、5 nM松弛或正超螺旋的pBR322 DNA、1.5 mM ATP、1 mM二硫苏糖醇，缓冲液为50 mM Tris-HCl（pH 7.7）、20 mM KCl、300 mM KGlu、5 mM MgCl₂和0.05 mg/mL BSA。反应在37°C下孵育25分钟（超螺旋）或0.5分钟（松弛）。反应用SDS/EDTA终止，用蛋白酶K处理，并通过琼脂糖凝胶电泳分析。IC₅₀值采用非线性回归计算。 [1]
DNA切割实验：反应体系包含75 nM金黄色葡萄球菌DNA促旋酶（A₂B₂）和10 nM超螺旋pBR322，溶于切割缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、100 mM KGlu、5 mM MgCl₂或CaCl₂、1 mM DTT、50 μg/mL BSA）。反应在37°C孵育30分钟。加入SDS、EDTA和蛋白酶K以捕获酶-DNA切割复合物，并在45°C孵育30分钟。产物通过含0.5 μg/mL溴化乙锭的琼脂糖凝胶电泳进行分析。EC₅₀值采用非线性回归计算。 [1] 裂解复合物稳定性测定：将初始反应（375 nM DNA促旋酶、50 nM DNA、5 μM 吉泊他辛或 25 μM 莫西沙星）于37°C孵育30分钟，然后用不含二价金属离子的缓冲液稀释20倍。在0-240分钟的不同时间点取样，终止DNA裂解反应，并按上述步骤进行处理。[1] 在DNA促旋酶超螺旋抑制实验中，将大肠杆菌DNA促旋酶（0.5 U）与吉泊他辛（0.01-100 ug/mL）在含有35 mM Tris-HCl（pH 7.5）、24 mM KCl、4 mM MgCl2、2 mM DTT、1.8 mM亚精胺、1 mM ATP、0.1 mg/mL tRNA和0.5 ug松弛型pBR322 DNA的反应体系中于37℃孵育30分钟。反应终止后，通过琼脂糖凝胶电泳分离DNA。对超螺旋和松弛型DNA条带进行定量。在拓扑异构酶IV解链实验中，将大肠杆菌拓扑异构酶IV与吉泊他辛和动质体DNA（kDNA）孵育。通过凝胶电泳测定解链情况。 |
| 细胞实验 |
药敏试验（CLSI肉汤微量稀释法）中，细菌在阳离子调整的Mueller-Hinton肉汤（CAMHB）中培养。吉泊他星在96孔板中进行系列稀释（0.03-64 ug/mL）。接种量为5 × 10⁵ CFU/mL。在35℃下培养16-20小时后读取最小抑菌浓度（MIC）。在时间杀菌试验中，细菌暴露于浓度为0.5-8× MIC的吉泊他星中，并在0、2、4、6、8和24小时计数菌落形成单位（CFU）。耐药频率的测定方法是将大量菌液（10¹⁰ CFU）涂布于含有4× MIC的琼脂平板上。
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| 动物实验 |
大鼠肾盂肾炎模型：采用耐多药大肠杆菌肾盂肾炎大鼠模型，模拟人体暴露于吉泊他辛（gepotidacin）的情况，以评估其疗效。[2]
非人灵长类动物鼠疫模型：采用灵长类动物模型，验证吉泊他辛（gepotidacin）对鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）的疗效。[2] 对于小鼠尿路感染模型，将10⁸ CFU的大肠杆菌经尿道接种到雌性ICR小鼠体内。连续3天，每日两次口服给予吉泊他辛（25-100 mg/kg）或赋形剂。收集膀胱和肾脏组织，匀浆后进行菌落计数。对于淋病奈瑟菌模型，用雌二醇处理雌性BALB/c小鼠以延长感染时间，然后经阴道接种10⁶ CFU的淋病奈瑟菌。皮下注射吉泊他辛（50 mg/kg），每日采集阴道拭子进行菌落计数。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
健康空腹成年人单次口服1500 mg甲磺酸盐胶囊（gepotidacin）后，平均AUC₀-∞为15.8 μg•h/mL，平均Cmax为4.37 μg/mL，平均末端消除半衰期（t₁/₂）为11.8 h。游离碱片剂制剂也观察到类似数值。[2]
单次给药后，血浆浓度在3.00 h达到峰值。间隔12 h或6 h两次给药后，分别在1.5 h和2.25 h观察到两个血浆浓度峰值。[2] 口服剂量约50%被吸收，约20%以原形经尿液排出。1500 mg剂量后，尿液中吉泊他辛浓度维持在4 mg/L以上24 h。 [2] 与疗效相关的PK/PD指标与氟喹诺酮类药物相似。与净细菌抑制以及1-和2-log₁₀ CFU降低相关的吉泊他辛游离药物AUC/MIC比值的中位数分别为33.9、43.7和60.7。游离药物AUC/MIC比值≥275足以抑制微生物耐药性。[2] 吉泊他辛以甲磺酸盐水合物形式（口服）上市。口服给药后，人体达峰时间（Tmax）为1-2小时，半衰期为6-8小时。口服生物利用度约为70%。食物影响：中等（AUC降低20%）。500-1500毫克剂量范围内呈线性药代动力学。血浆蛋白结合率约为70%。排泄途径：肾脏（20%为原形）和胆汁（80%为代谢物）。无显著的CYP抑制作用。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在健康志愿者中，静脉注射 1000 和 1800 mg 的吉泊他辛 (gepotidacin) 可引起静息心率轻度升高（7-10 次/分）和轻微的 QT 间期延长。[2] 在 II 期临床试验中，最常见的不良事件为胃肠道反应：在 ABSSSI 试验中，最常见的不良事件为恶心 (20%) 和腹泻 (13%)；在淋病试验中，最常见的不良事件为腹泻 (27%)、腹胀 (23%)、腹痛 (15%) 和恶心 (13%)。在一项 UTI II 期临床试验中，22 名受试者中有 21 名出现胃肠道不良事件，主要表现为腹泻 (82%)、恶心 (77%) 和呕吐 (23%)。[2] 胃肠道副作用的发生率和严重程度与剂量相关。给药后不久发生的呕吐对血浆药物浓度没有显著影响。 [2]
在肝功能正常或受损的受试者中，吉泊他辛安全且耐受性良好。轻度至中度肝功能损害可能无需调整剂量；重度肝功能损害可能需要延长给药间隔或减少剂量。[2] 在一项 II 期尿路感染试验中，未观察到具有临床意义的心电图改变或基线变化（QTcF ≥480 ms 或增加 >30 ms）。[2] 在临床试验中，吉泊他辛耐受性良好。不良反应包括：腹泻（10-20%）、恶心（5-10%）和头痛（5%）。未见明显的QT间期延长。无光毒性。无骨髓抑制。临床前毒理学研究（大鼠、犬）显示，无观察到不良反应剂量（NOAEL）>200 mg/kg。无遗传毒性。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
吉泊他辛（Gepotidacin，曾用名 GSK2140944）是一种首创的口服三氮杂萘类杀菌抗生素，它通过阻断两种必需的拓扑异构酶（DNA 回旋酶和拓扑异构酶 IV）来抑制细菌 DNA 复制。两种酶的突变可能是产生耐药性的必要条件。[2] 吉泊他辛已成功完成针对急性细菌性皮肤/皮肤结构感染、单纯性泌尿生殖道淋病和单纯性尿路感染的 II 期临床试验。III 期临床试验（EAGLE-1、EAGLE-2 和 EAGLE-3）正在进行或已完成。由于疗效显著，比较吉泊他辛与呋喃妥因治疗单纯性尿路感染的 EAGLE-2 和 EAGLE-3 试验提前终止。 [2]
如果获得批准，吉泊他辛将成为20多年来首个用于治疗尿路感染的新型口服抗生素。[2] 已解析出吉泊他辛与金黄色葡萄球菌DNA促旋酶核心融合截短体的两种晶体结构：一种是DNA缺口（分辨率为2.31 Å），另一种是DNA完整（分辨率为2.37 Å）。单个吉泊他辛分子结合于两个可切割DNA键之间的中间位置（口袋2D）以及两个GyrA亚基之间的口袋（口袋2A）。吉泊他辛的中心连接区具有构象灵活性，这可能有助于其活性。[1] 吉泊他辛是一种研究性新药。FDA已于2023年受理其用于治疗泌尿道感染的新药申请，目前正在审核中。尚未获批。建议仅用于研究用途，不可用于临床。 |
| 分子式 |
C25H36N6O8S
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|---|---|
| 分子量 |
580.65
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| 精确质量 |
580.2315
|
| 元素分析 |
C, 51.71; H, 6.25; N, 14.47; O, 22.04; S, 5.52
|
| CAS号 |
1624306-20-2
|
| 相关CAS号 |
1075236-89-3; 2319789-82-5; 1624306-20-2; 1075235-46-9
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| PubChem CID |
91668189
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| tPSA |
155 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
40
|
| 分子复杂度/Complexity |
985
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1CC2=CC(CNC3CCN(C[C@@H]4CN5C(=O)C=CC6N=CC(=O)N4C5=6)CC3)=NC=C2OC1.S(C)(O)(=O)=O.O.O
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| InChi Key |
MTLHHQWYERWLIX-RGFWRHHQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H28N6O3.CH4O3S.2H2O/c31-22-4-3-20-24-29(22)15-19(30(24)23(32)13-27-20)14-28-7-5-17(6-8-28)25-11-18-10-16-2-1-9-33-21(16)12-26-18;1-5(2,3)4;;/h3-4,10,12-13,17,19,25H,1-2,5-9,11,14-15H2;1H3,(H,2,3,4);2*1H2/t19-;;;/m1.../s1
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| 化学名 |
(3R)-3-[[4-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-6-ylmethylamino)piperidin-1-yl]methyl]-1,4,7-triazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-6,8(12),9-triene-5,11-dione;methanesulfonic acid;dihydrate
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| 别名 |
Gepotidacin mesylate; Gepotidacin mesylate dihydrate; Gepotidacin mesylate [USAN]; UNII-5P7X0H2O6B; 1624306-20-2;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： (1). 请将本产品存放在密封保护的环境中，避免受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~430.55 mM; with ultrasonication)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7222 mL | 8.6110 mL | 17.2221 mL | |
| 5 mM | 0.3444 mL | 1.7222 mL | 3.4444 mL | |
| 10 mM | 0.1722 mL | 0.8611 mL | 1.7222 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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