| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Pan-histone deacetylase (HDAC) inhibitor. IC50 values against recombinant HDAC enzymes: HDAC1 0.11 ± 0.03 nM, HDAC2 0.33 ± 0.06 nM, HDAC3 4.86 ± 0.69 nM, HDAC4 0.64 ± 0.18 nM, HDAC5 3.69 ± 0.63 nM, HDAC6 76.8 ± 6.35 nM, HDAC7 119 ± 3.61 nM, HDAC8 4.26 ± 2.97 nM, HDAC9 32.1 ± 4.77 nM, HDAC10 0.46 ± 0.07 nM, HDAC11 0.37 ± 0.08 nM [1].
Inhibits HDAC1 complexes immunoprecipitated from A2780 ovarian carcinoma cells with IC50 0.16 ± 0.02 nM [1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性： 在A2780卵巢癌细胞中，JNJ-26481585在30-100 nM浓度下诱导H3和H4乙酰化，诱导组蛋白H4的Lys16和Lys20位点的乙酰化和三甲基化，并上调p21waf1,cip1和E-cadherin表达。在30-100 nM浓度下，它还诱导微管蛋白乙酰化和Hsp70诱导，并导致Hsp90客户蛋白c-Raf丢失 [1]。
JNJ-26481585抑制实体瘤细胞系（肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌）的增殖，IC50值为3.1-246 nM；抑制血液肿瘤细胞系（ALL、AML、CLL、CML、淋巴瘤、骨髓瘤）的增殖，IC40值为4.5-166 nM。在3-300 nM浓度下浓度依赖性地诱导凋亡 [1]。 在多发性骨髓瘤细胞系中，JNJ-26481585诱导细胞死亡，EC50值为1-20 nM，EC90值为1.4-37 nM。分子效应包括组蛋白H3/H4乙酰化、微管蛋白乙酰化、PARP切割、p21WAF/CIP上调、Hsp72诱导、p-STAT3和p-ERK1/2信号减弱、Mcl-1下调以及Bcl-2家族成员的促凋亡转变（Bim上调、Bid切割）。泛caspase抑制剂z-VAD-fmk在某些细胞系中延迟了Annexin V阳性 [2]。 在与骨髓基质细胞共培养的原代多发性骨髓瘤细胞（n=42）中，JNJ-26481585诱导细胞死亡，EC50值主要在1-20 nM范围内。分子效应包括组蛋白H4乙酰化（异质性）、一致的Hsp72上调、Mcl-1下调（如表达）、p-STAT3减弱和PARP切割 [2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
体内活性： 在携带A2780-p21waf1,cip1 ZsGreen卵巢肿瘤异种移植瘤的小鼠中，口服JNJ-26481585（40 mg/kg，每日一次，连续3天）在肿瘤组织中诱导明亮强烈的荧光，表明HDAC1被抑制。R306465（40 mg/kg）和vorinostat（200 mg/kg）仅显示微弱诱导 [1]。
在HCT116结肠癌异种移植瘤模型中（起始体积320 ± 10 mm³），JNJ-26481585（10 mg/kg腹腔注射，每日一次，连续14天）抑制肿瘤体积76%（治疗组vs对照组=24），优于5-FU（41%抑制）和vorinostat（26%抑制）。在2.5、5、10和20 mg/kg剂量下观察到剂量依赖性疗效 [1]。 在C170HM2结直肠肝转移模型中，JNJ-26481585（5 mg/kg腹腔注射，每日一次，从第7天至第40天）强效抑制肝脏肿瘤生长，而5-FU/亚叶酸仅显示中等活性 [1]。 在A2780卵巢异种移植瘤中，每日一次给药JNJ-26481585在肿瘤组织中诱导持续的组蛋白H3乙酰化。导致组蛋白去乙酰化速率50%抑制的血浆浓度（IC50）在A2780肿瘤中为5.9 ng/mL（14 nM），在HCT116肿瘤中为7.9 ng/mL（18 nM）[1]。 |
| 酶活实验 |
酶学实验： 重组HDAC活性测定使用在杆状病毒感染的Sf9细胞中表达的全长HDAC蛋白（HDAC3与人NCOR2共表达）。将酶与浓度范围为0.1 nM至10 μM的测试化合物孵育。计算IC50值 [1]。
对于HDAC1复合物活性，从A2780卵巢癌细胞免疫沉淀HDAC1，并与[³H]乙酰标记的组蛋白H4肽片段孵育。通过Western blot确认等量的HDAC1。结果表示为三次独立实验的平均值±SD [1]。 对于药效动力学建模，将肿瘤组织匀浆，通过ELISA或MSD测定H3乙酰化。将抗组蛋白PAN抗体点到96孔板上。封闭后，加入异种移植瘤样本（2.5 μg/25 μL）或校准样本，并与抗组蛋白H3抗体孵育。使用Sector Imager 6000读取结果 [1]。 |
| 细胞实验 |
细胞实验： 对于细胞增殖实验，将细胞与JNJ-26481585孵育72-96小时。使用MTT比色法、Alamar Blue法或MTS法评估活细胞数。IC50/IC40值来自至少三次独立实验 [1]。
对于凋亡实验，将人肿瘤细胞与指定浓度的JNJ-26481585孵育24、48和96小时。细胞用Annexin V和7-AAD或碘化丙啶染色，通过流式细胞术分析。结果表示为凋亡/坏死细胞的百分比 [1][2]。 对于Western blot，在含1% SDS的裂解缓冲液中裂解细胞。蛋白通过SDS-PAGE分离，转移到膜上，用抗乙酰化组蛋白、乙酰化微管蛋白、p21、Hsp72、Mcl-1、Bcl-2家族成员、p-STAT3、p-ERK1/2、PARP和上样对照（肌动蛋白、lamin B1）的抗体进行检测 [1][2]。 对于原代多发性骨髓瘤细胞，使用磁珠从骨髓穿刺液中分离CD138阳性细胞。细胞与原代骨髓基质细胞共培养或在补充IL-6的培养基中培养。药物暴露3天后通过Annexin V/PI染色评估细胞死亡 [2]。 对于药物联合研究，细胞用JNJ-26481585与美法仑、多柔比星或硼替佐米按基于EC50值的固定比例联合处理。使用CalcuSyn软件根据Chou-Talalay的中效原理计算联合指数值。CI=1表示相加，<1表示协同，>1表示拮抗 [2]。 |
| 动物实验 |
动物实验方案： 对于A2780-p21waf1,cip1 ZsGreen肿瘤模型，将稳定转染HDAC1响应的p21waf1,cip1启动子-ZsGreen构建体的A2780卵巢癌细胞皮下注射到雄性无胸腺nu/nu CD-1小鼠中。当肿瘤可触及后，小鼠口服给药，每日一次，连续3天，给予JNJ-26481585（10或40 mg/kg）、R306465（40 mg/kg）、vorinostat（200 mg/kg）或溶媒（20%羟丙基-β-环糊精）。使用自动全身成像系统评估荧光 [1]。
对于HCT116结肠癌异种移植瘤模型，将细胞（10⁷个/200 μL）皮下注射到雄性无胸腺NMRI nu/nu小鼠中。当肿瘤体积达到161 ± 5 mm³（第6天）或320 ± 10 mm³（第11天）时，小鼠腹腔注射给药，每日一次，给予JNJ-26481585（2.5、5、10或20 mg/kg），持续14-21天。每周两次使用卡尺测量肿瘤体积。使用5-FU（100 mg/kg腹腔注射，每周一次）和vorinostat（100 mg/kg口服，每日两次）作为对照 [1]。 对于C170HM2肝转移模型，将细胞（1.5 × 10⁶个）注射到雄性MFI裸鼠腹腔中。从第7天至第40天，小鼠接受JNJ-26481585（5 mg/kg腹腔注射，每日一次）、5-FU/亚叶酸（25 mg/kg静脉注射，第7、9、11、13天，第21和35天重复周期）或溶媒治疗 [1]。 所有化合物均配制在20%羟丙基-β-环糊精中（JNJ-26481585和vorinostat最终pH 8.7；5-FU pH 4.4）[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ADME/药代动力学： 在裸鼠中，JNJ-26481585因广泛的啮齿类特异性首过代谢而具有较短的血浆半衰期。研究期间药物血浆浓度的时间过程可用二室处置模型描述。给药后30分钟达到血浆最大暴露量，而肿瘤中最大AcH3响应在给药后2-5小时出现。导致组蛋白去乙酰化速率50%抑制的血浆浓度在A2780肿瘤中为5.9 ng/mL（14 nM），在HCT116肿瘤中为7.9 ng/mL（18 nM）。第14天和第21天的肿瘤浓度显示肿瘤组织中HDAC1持续暴露于JNJ-26481585 [1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性/毒代动力学： JNJ-26481585在小鼠中的最大耐受剂量（20天给药期后）确定为导致体重下降<15%且无死亡发生的剂量 [1]。
在细胞实验中，JNJ-26481585在广泛的癌细胞系中显示出强效抗增殖活性，EC50值在低纳摩尔范围内 [1][2]。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JNJ-26481585是一种嘧啶基-羟肟酸类似物，被确定为一种"第二代"口服HDAC抑制剂，在体内具有延长的药效学反应。它是通过一个体内筛选模型从140个类似物中筛选出来的，该模型中HDAC1调控的p21waf1,cip1启动子控制荧光ZsGreen蛋白的表达 [1]。
该化合物在实体瘤和血液恶性肿瘤中均显示出广谱的临床前抗肿瘤活性。目前正在进行针对实体瘤和白血病/淋巴瘤的临床研究（I期试验）[1][2]。 在原代多发性骨髓瘤细胞中，Hsp72上调、Mcl-1下调和p-STAT3减弱被确定为JNJ-26481585处理最一致的分子读数指标 [2]。 |
| 分子式 |
C21H27CLN6O2
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|---|---|
| 分子量 |
430.931082963943
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| 精确质量 |
430.188
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| CAS号 |
1083078-98-1
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| 相关CAS号 |
1083078-98-1 (HCl);875320-29-9; 875320-31-3 (2HCl)
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| PubChem CID |
25067557
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
3.926
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| tPSA |
98.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
533
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
Cl.O=C(C1C=NC(=NC=1)N1CCC(CNCC2=CN(C)C3C=CC=CC2=3)CC1)NO
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| InChi Key |
TWNOICNTTFKOHQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H26N6O2.ClH/c1-26-14-17(18-4-2-3-5-19(18)26)11-22-10-15-6-8-27(9-7-15)21-23-12-16(13-24-21)20(28)25-29;/h2-5,12-15,22,29H,6-11H2,1H3,(H,25,28);1H
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| 化学名 |
N-hydroxy-2-[4-[[(1-methylindol-3-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3206 mL | 11.6028 mL | 23.2056 mL | |
| 5 mM | 0.4641 mL | 2.3206 mL | 4.6411 mL | |
| 10 mM | 0.2321 mL | 1.1603 mL | 2.3206 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
KPZ560
HDAC1-IN-3
HDAC6-IN-21
HDAC6-IN-8
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