| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 靶点 |
Pan-histone deacetylase (HDAC) inhibitor. IC50 values against recombinant HDAC enzymes: HDAC1 0.11 ± 0.03 nM, HDAC2 0.33 ± 0.06 nM, HDAC3 4.86 ± 0.69 nM, HDAC4 0.64 ± 0.18 nM, HDAC5 3.69 ± 0.63 nM, HDAC6 76.8 ± 6.35 nM, HDAC7 119 ± 3.61 nM, HDAC8 4.26 ± 2.97 nM, HDAC9 32.1 ± 4.77 nM, HDAC10 0.46 ± 0.07 nM, HDAC11 0.37 ± 0.08 nM [1].
Inhibits HDAC1 complexes immunoprecipitated from A2780 ovarian carcinoma cells with IC50 0.16 ± 0.02 nM [1]. Quisinostat HCl's primary targets are histone deacetylase (HDAC) enzymes. It is a pan-HDAC inhibitor, meaning it inhibits multiple HDAC isoforms. It exhibits IC50 values ranging from 0.11 nM to 0.64 nM for HDAC1, HDAC2, HDAC4, HDAC10, and HDAC11. For HDAC1, it has an IC50 of 0.11 nM. By inhibiting these enzymes, it prevents the deacetylation of histone proteins, leading to an accumulation of acetylated histones and changes in gene expression. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验：在 A2780 卵巢癌细胞中，JNJ-26481585 在浓度低至 30-100 nM 时即可诱导 H3 和 H4 乙酰化，诱导组蛋白 H4 的 Lys16 和 Lys20 乙酰化和三甲基化，并上调 p21waf1、cip1 和 E-钙黏蛋白。在 30-100 nM 浓度下，JNJ-26481585 可诱导微管蛋白乙酰化和 Hsp70 表达，并导致 Hsp90 底物 c-Raf 丢失 [1]。
JNJ-26481585 可抑制实体瘤细胞系（肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌）的增殖，IC50 值范围为 3.1 至 246 nM；也可抑制血液肿瘤细胞系（ALL、AML、CLL、CML、淋巴瘤、骨髓瘤）的增殖，IC40 值范围为 4.5-166 nM。在 3-300 nM 浓度下，JNJ-26481585 可浓度依赖性地诱导细胞凋亡 [1]。 在多发性骨髓瘤细胞系中，JNJ-26481585 可诱导细胞死亡，EC50 值为 1-20 nM，EC90 值为 1.4-37 nM。分子效应包括组蛋白H3/H4乙酰化、微管蛋白乙酰化、PARP裂解、p21WAF/CIP上调、Hsp72诱导、磷酸化STAT3和磷酸化ERK1/2信号减弱、Mcl-1下调以及Bcl-2家族成员的促凋亡转变（Bim上调、Bid裂解）。泛caspase抑制剂z-VAD-fmk可延迟某些细胞系中膜联蛋白V的阳性表达[2]。在与骨髓基质细胞共培养的原代多发性骨髓瘤细胞（n=42）中，JNJ-26481585诱导细胞死亡，其EC50值大多在1-20 nM范围内。分子效应包括组蛋白H4乙酰化（异质性）、Hsp72持续上调、Mcl-1下调（表达时）、磷酸化STAT3减弱以及PARP裂解[2]。 体外实验表明，盐酸奎西诺他是一种强效的泛HDAC抑制剂，对HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC10和HDAC11的IC50值范围为0.11至0.64 nM。这种强效抑制作用导致乙酰化组蛋白的积累，进而诱导肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤细胞分裂。其抗肿瘤活性已在多种癌细胞系中得到证实。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
体内实验：在携带 A2780-p21waf1,cip1 ZsGreen 卵巢肿瘤异种移植瘤的小鼠中，口服 JNJ-26481585（40 mg/kg，每日一次，连续 3 天）可诱导肿瘤组织产生明亮且强烈的荧光，表明 HDAC1 受到抑制。R306465（40 mg/kg）和伏立诺他（200 mg/kg）仅显示出微弱的诱导作用 [1]。
在 HCT116 结肠癌异种移植瘤（初始体积为 320 ± 10 mm³）中，JNJ-26481585（10 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续 14 天）可抑制肿瘤体积达 76%（治疗组 vs 对照组 = 24），优于 5-FU（抑制率为 41%）和伏立诺他（抑制率为 26%）。在 2.5、5、10 和 20 mg/kg 剂量下观察到剂量依赖性疗效 [1]。 在 C170HM2 结直肠癌肝转移模型中，JNJ-26481585（5 mg/kg，腹腔注射，每日一次，从第 7 天到第 40 天）能有效抑制肝肿瘤生长，而 5-FU/亚叶酸钙的活性较弱 [1]。 在 A2780 卵巢癌异种移植模型中，每日一次给予 JNJ-26481585 可诱导肿瘤组织中组蛋白 H3 的持续乙酰化。在A2780肿瘤中，抑制组蛋白去乙酰化率50%所需的血浆浓度（IC50）为5.9 ng/mL（14 nM），在HCT116肿瘤中为7.9 ng/mL（18 nM）[1]。 在体内，盐酸奎西诺他具有口服生物利用度。已在动物模型中研究了其潜在的抗肿瘤活性。通过抑制HDAC，它可导致染色质重塑和基因表达改变，从而抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡。其良好的口服生物利用度使其成为一种有前景的癌症治疗候选药物。 |
| 酶活实验 |
酶活性测定：采用杆状病毒感染的Sf9细胞中表达的全长HDAC蛋白（HDAC3与人NCOR2共表达）进行重组HDAC活性测定。将酶与浓度范围为0.1 nM至10 μM的测试化合物孵育。计算IC50值[1]。
对于HDAC1复合物活性，从A2780卵巢癌细胞中免疫沉淀HDAC1，并与[³H]乙酰标记的组蛋白H4肽段孵育。通过Western blot确认HDAC1的量相等。结果以三次独立实验的平均值±标准差表示[1]。 对于药效学建模，将肿瘤组织匀浆，并通过ELISA或MSD测定H3乙酰化水平。将抗组蛋白PAN抗体点样于96孔板中。封闭后，加入异种移植瘤样本（2.5 μg/25 μL）或校准样本，并将芯片与抗组蛋白H3抗体孵育。使用Sector Imager 6000 [1] 读取结果。 奎西诺他盐酸盐的体外活性采用无细胞HDAC酶活性测定法进行评估。在这些测定中，将HDAC酶（例如HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC10、HDAC11）与荧光标记的乙酰化肽底物在不同浓度的奎西诺他盐酸盐存在下孵育。HDAC酶对底物的脱乙酰作用释放荧光信号，并对其进行测量。IC50定义为抑制50%酶活性所需的奎西诺他盐酸盐浓度。通过分别对每种HDAC亚型进行测定，可以评估奎西诺他盐酸盐对不同HDAC亚型的选择性。 |
| 细胞实验 |
细胞增殖实验：将细胞与JNJ-26481585孵育72-96小时。采用MTT比色法、Alamar Blue法或MTS法检测活细胞。IC50/IC40值由至少三个独立实验计算得出[1]。
将人肿瘤细胞与指定浓度的JNJ-26481585孵育24、48和96小时。用Annexin V和7-AAD或碘化丙啶染色细胞，并通过流式细胞术进行分析。结果以凋亡/坏死细胞的百分比表示[1][2]。 对于Western blot实验，用含1% SDS的缓冲液裂解细胞。蛋白质经SDS-PAGE分离后转移至膜上，并用针对乙酰化组蛋白、乙酰化微管蛋白、p21、Hsp72、Mcl-1、Bcl-2家族成员、磷酸化STAT3、磷酸化ERK1/2、PARP以及内参（肌动蛋白、层粘蛋白B1）的抗体进行检测[1][2]。 对于原代多发性骨髓瘤细胞，使用磁珠从骨髓穿刺液中分离CD138阳性细胞。将细胞与原代骨髓基质细胞共培养，或在添加IL-6的培养基中培养。药物处理3天后，通过Annexin V/PI染色评估细胞死亡[2]。 对于药物联合研究，将细胞与JNJ-26481585联合美法仑、阿霉素或硼替佐米处理，联合用药比例根据EC50值确定。使用CalcuSyn软件，根据Chou和Talalay的中位效应原理计算组合指数（CI）值。CI=1表示相加作用，<1表示协同作用，>1表示拮抗作用[2]。 细胞实验中，使用多种癌细胞系（例如HeLa、HCT116、MCF-7）。将细胞培养于合适的培养基（例如含10%胎牛血清的RPMI-1640或DMEM）中，并用不同浓度的盐酸奎西诺他（Quisinostat HCl）（通常为0.1 nM至10 µM）处理不同时间（例如24-72小时）。通过Western blotting检测乙酰化组蛋白（例如Ac-H3、Ac-H4）的积累。使用MTT或CellTiter-Glo法检测细胞活力。通过检测caspase-3/7活性或使用Annexin V染色进行流式细胞术检测细胞凋亡。通过定量实时PCR或微阵列分析来分析HDAC靶基因的表达。 |
| 动物实验 |
动物实验方案：对于A2780-p21waf1,cip1 ZsGreen肿瘤模型，将稳定转染了HDAC1反应性p21waf1,cip1启动子-ZsGreen构建体的A2780卵巢癌细胞皮下注射到雄性无胸腺nu/nu CD-1小鼠体内。当肿瘤可触及时，小鼠每天口服一次，连续3天，分别给予JNJ-26481585（10或40 mg/kg）、R306465（40 mg/kg）、伏立诺他（200 mg/kg）或载体（20%羟丙基-β-环糊精）。使用自动化全身成像系统评估荧光强度[1]。
对于HCT116结肠癌异种移植瘤，将细胞（10⁷个细胞/200 μL）皮下注射到雄性无胸腺NMRI nu/nu小鼠体内。当肿瘤体积达到 161 ± 5 mm³（第 6 天）或 320 ± 10 mm³（第 11 天）时，小鼠每天腹腔注射一次 JNJ-26481585（2.5、5、10 或 20 mg/kg），持续 14-21 天。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤体积。作为对照，使用了 5-氟尿嘧啶（5-FU，100 mg/kg，每周一次，腹腔注射）和伏立诺他（vorinostat，100 mg/kg，每日两次，口服）[1]。 对于 C170HM2 肝转移模型，将细胞（1.5 × 10⁶）注射到雄性 MFI 裸鼠的腹腔内。从第 7 天到第 40 天，小鼠分别接受以下治疗：JNJ-26481585（5 mg/kg，每日一次，腹腔注射）、5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（25 mg/kg，静脉注射，分别于第 7、9、11、13 天给药，并在第 21 和 35 天重复给药）或赋形剂[1]。 所有化合物均配制于 20% 羟丙基-β-环糊精溶液中（JNJ-26481585 和伏立诺他最终 pH 值为 8.7；5-氟尿嘧啶 pH 值为 4.4）[1]。 在体内，奎西诺他盐酸盐通常以口服方式给药于携带人肿瘤异种移植瘤的小鼠。该化合物配制于合适的赋形剂中（例如，0.5% 甲基纤维素或 PEG400 和水的混合物），并以不同剂量（例如，10-100 mg/kg）每日一次或两次给药。通过测量肿瘤体积随时间的变化来监测肿瘤生长。抗肿瘤疗效可通过计算肿瘤生长抑制率（TGI）来评估。药效学研究可通过测量肿瘤组织中乙酰化组蛋白的水平以及分析HDAC靶基因的表达来进行。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ADME/药代动力学：在裸鼠体内，由于啮齿动物特有的首过代谢，JNJ-26481585的血浆半衰期较短。研究期间血浆药物浓度的变化过程可用双室分布模型描述。给药后30分钟观察到血浆药物浓度达到峰值，而肿瘤中AcH3反应的峰值出现在给药后2-5小时。在A2780肿瘤中，抑制组蛋白去乙酰化率50%所需的血浆浓度为5.9 ng/mL (14 nM)，在HCT116肿瘤中为7.9 ng/mL (18 nM)。第14天和第21天的肿瘤浓度显示，肿瘤组织中HDAC1持续暴露于JNJ-26481585[1]。
盐酸奎西诺他具有口服生物利用度。其药代动力学特征已在临床前模型中进行了研究。预计口服后可被吸收并分布至多种组织。其半衰期和代谢情况尚需进一步研究。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性/毒代动力学：在小鼠中，JNJ-26481585的最大耐受剂量（给药20天后）被确定为导致体重减轻<15%且无死亡的剂量[1]。
在基于细胞的试验中，JNJ-26481585对多种癌细胞系均表现出强效的抗增殖活性，EC50值在低纳摩尔范围内[1][2]。 提供的搜索结果中未详细列出奎西诺他盐酸盐的具体毒性数据。作为一种泛HDAC抑制剂，它可能具有与其他HDAC抑制剂类似的副作用，包括疲劳、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、血液系统反应（血小板减少症、中性粒细胞减少症）和心脏反应（QT间期延长）。需要进行全面的毒理学研究才能确定其完整的安全性。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JNJ-26481585是一种嘧啶基羟肟酸类似物，被鉴定为“第二代”口服HDAC抑制剂，具有持久的体内药效学反应。它是通过体内筛选模型从140种类似物中筛选出来的，该模型中HDAC1调控的p21waf1,cip1启动子控制荧光ZsGreen蛋白的表达[1]。
该化合物在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中均显示出广谱的临床前抗肿瘤活性。目前，该药物正处于实体恶性肿瘤和白血病/淋巴瘤的临床研究（I期临床试验）阶段[1][2]。在原发性多发性骨髓瘤细胞中，Hsp72上调、Mcl-1下调和磷酸化STAT3减弱被认为是JNJ-26481585治疗最一致的分子指标[2]。盐酸奎西诺他（Quisinostat HCl）是一种第二代泛组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，最初被开发为潜在的抗癌药物。它的研发反映了人们对HDAC抑制剂作为一类抗癌药物的持续关注。该药物由强生公司（JNJ）研发，并已进行过临床试验。然而，由于目前尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，其研发可能已经终止。 |
| 分子式 |
C21H27CLN6O2
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|---|---|
| 分子量 |
430.931082963943
|
| 精确质量 |
430.188
|
| CAS号 |
1083078-98-1
|
| 相关CAS号 |
1083078-98-1 (HCl);875320-29-9; 875320-31-3 (2HCl)
|
| PubChem CID |
25067557
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
3.926
|
| tPSA |
98.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
533
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.O=C(C1C=NC(=NC=1)N1CCC(CNCC2=CN(C)C3C=CC=CC2=3)CC1)NO
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| InChi Key |
TWNOICNTTFKOHQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H26N6O2.ClH/c1-26-14-17(18-4-2-3-5-19(18)26)11-22-10-15-6-8-27(9-7-15)21-23-12-16(13-24-21)20(28)25-29;/h2-5,12-15,22,29H,6-11H2,1H3,(H,25,28);1H
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| 化学名 |
N-hydroxy-2-[4-[[(1-methylindol-3-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3206 mL | 11.6028 mL | 23.2056 mL | |
| 5 mM | 0.4641 mL | 2.3206 mL | 4.6411 mL | |
| 10 mM | 0.2321 mL | 1.1603 mL | 2.3206 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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