在进行了卵巢切除术 (OVX) 的大鼠中，雷洛昔芬（4 mg/kg；胃内注射；每天一次，持续 13 周）可显着减少骨质流失 [1]。

动物/疾病模型： 雌性，12 周龄，Wistar 大鼠（卵巢切除大鼠）[1]
剂量： 4 mg/kg
给药途径： 灌胃；每天一次，持续 13 周
实验结果： 卵巢切除大鼠体内 E2 水平显著升高，BGP 水平显著降低。

吸收、分布和排泄
雷洛昔芬在胃肠道吸收良好，口服后约有60%的药物被吸收。由于其广泛的首过肝脏代谢（涉及葡萄糖醛酸结合），雷洛昔芬的绝对口服生物利用度约为2%。健康绝经后妇女单次或多次口服雷洛昔芬后，平均血浆峰浓度（Cmax）分别为0.50和1.36 ng/mL，AUC值分别为27.2和24.2 ng·hr/mL。单次或多次口服给药后达到Cmax的时间分别为27.7小时和32.5小时。尽管临床意义不大，但口服雷洛昔芬与高脂餐同服被认为可提高药物的全身生物利用度，使血浆峰浓度 (Cmax) 和 AUC 分别增加 28% 和 16%。
雷洛昔芬主要经粪便排泄，仅有不到 0.2% 的剂量以原形经尿液排出，不到 6% 的剂量以葡萄糖醛酸苷结合物的形式排出。与胆汁酸螯合剂考来烯胺合用可使雷洛昔芬的肠肝循环减少 60%。
绝经后妇女单次口服 30 至 150 mg 雷洛昔芬后，其分布容积约为 2348 L/kg。多次口服给药后，其清除率增至 2853 L/kg。雷洛昔芬广泛分布于组织中。尚不清楚雷洛昔芬是否会分泌到人乳中。
静脉给药后，雷洛昔芬的清除速率与肝血流量近似。据报道，表观口服清除率为 44.1 L/kg·hr。长期给药后，清除率可降至 40 至 60 L/kg·hr。健康绝经后妇女多次口服给药后，平均清除率为 47.4 L/kg·hr。肝功能损害患者的表观清除率可降低 56%。
尚不清楚雷洛昔芬是否能通过人胎盘。其分子量（游离碱约为 474）和较长的消除半衰期表明，该药物可能通过胎盘进入胚胎。然而，较高的血浆蛋白结合率可能会限制药物暴露量。
雷洛昔芬经历广泛的首过葡萄糖醛酸化和肠肝循环，其葡萄糖醛酸苷结合物的血浆峰浓度比母体药物更快达到。单次口服120或150毫克盐酸雷洛昔芬后，雷洛昔芬及其葡萄糖醛酸苷结合物的血浆峰浓度分别在6小时和1小时达到。雷洛昔芬葡萄糖醛酸苷结合物的血浆浓度高于母体药物，药物及其葡萄糖醛酸苷代谢物达到最大浓度的时间取决于全身相互转化和肠肝循环的程度和速率。口服放射性标记的雷洛昔芬后，血浆中循环的放射性标记物质总量中，母体药物的比例不足1%。
单次口服30-150 mg盐酸雷洛昔芬后，表观分布容积为2348 L/kg，提示其组织分布广泛。据报道，在每日30-150 mg的剂量范围内，分布容积与剂量无关。
雷洛昔芬主要以未吸收的药物形式经粪便排泄，也以葡萄糖醛酸苷结合物的形式经胆汁排泄，后者随后在胃肠道内被细菌代谢为母体药物。口服后，雷洛昔芬剂量中分别只有不到 6% 或 0.2% 以葡萄糖醛酸苷结合物或原药的形式经尿液排出。
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代谢/代谢物
据报道，雷洛昔芬在肠道和肝脏中代谢，但其代谢途径不涉及细胞色素 P450。它被广泛代谢，总剂量中只有不到 1% 以原药形式存在。雷洛昔芬主要经首过代谢生成葡萄糖醛酸苷结合物，包括雷洛昔芬-4'-葡萄糖醛酸苷（雷洛昔芬-4'-β-葡萄糖醛酸苷）、雷洛昔芬-6-葡萄糖醛酸苷（雷洛昔芬-6-β-葡萄糖醛酸苷）和雷洛昔芬-6,4'-二葡萄糖醛酸苷。在人血浆中未检测到其他代谢物。雷洛昔芬及其葡萄糖醛酸苷的血浆浓度曲线末端对数线性部分通常平行。这与雷洛昔芬及其葡萄糖醛酸苷代谢物之间的相互转化相符。
口服¹⁴C标记的雷洛昔芬后，已测定了雷洛昔芬在人体内生物转化和分布情况。雷洛昔芬经首过代谢广泛转化为葡萄糖醛酸苷结合物：雷洛昔芬-4'-葡萄糖醛酸苷、雷洛昔芬-6-葡萄糖醛酸苷和雷洛昔芬-6,4'-二葡萄糖醛酸苷。未检测到其他代谢物，这有力地证明了雷洛昔芬不通过细胞色素P450途径代谢。血浆中游离的雷洛昔芬占放射性标记总量的不到1%。雷洛昔芬及其葡萄糖醛酸苷的血浆浓度曲线末端对数线性部分通常平行。这与雷洛昔芬及其葡萄糖醛酸苷代谢物之间的相互转化相符。雷洛昔芬的代谢似乎并非由细胞色素P-450酶介导，因为除葡萄糖醛酸苷结合物外，尚未发现其他代谢产物。
雷洛昔芬已知的代谢产物包括[6,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-(2-哌啶基乙氧基)苯基]甲酮、[2-(3,4-二羟基苯基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-基]-[4-(2-哌啶基-1-基乙氧基)苯基]甲酮和雷洛昔芬6-O-葡萄糖醛酸苷。

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生物半衰期
雷洛昔芬的平均血浆消除半衰期为27至32小时。雷洛昔芬半衰期延长归因于其可逆的全身代谢和显著的肠肝循环。
雷洛昔芬稳态血浆消除半衰期平均为32.5小时（范围：15.8-86.6小时）。
雷洛昔芬及其葡萄糖醛酸苷结合物可通过可逆的全身代谢和肠肝循环相互转化，从而使口服给药后血浆消除半衰期延长至27.7小时。

毒性概述
识别和用途：雷洛昔芬用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症，并降低患有骨质疏松症的绝经后妇女罹患浸润性乳腺癌的风险。人体研究：尚未有雷洛昔芬过量致死的报告。上市后报告显示，服用≥180 mg盐酸雷洛昔芬的成年人中，约有一半报告了不良反应，包括腿部痉挛和头晕。雷洛昔芬治疗与静脉血栓栓塞事件（如深静脉血栓形成和肺栓塞）风险增加相关。在一项针对已确诊冠心病或有重大冠状动脉事件风险增加的绝经后妇女的试验中，发现卒中死亡风险增加。少数颌骨坏死病例与雷洛昔芬相关。两名18个月大的儿童分别摄入了180毫克盐酸雷洛昔芬，报告的症状包括共济失调、头晕、呕吐、皮疹、腹泻、震颤和潮红，以及碱性磷酸酶升高。雷洛昔芬对孕妇有胎儿毒性。由于雷洛昔芬是一种雌激素激动剂-拮抗剂，预计会对生殖功能产生影响。动物研究：大鼠和小鼠单次口服5000毫克/千克盐酸雷洛昔芬后未观察到死亡，猴子单次口服1000毫克/千克盐酸雷洛昔芬后也未观察到死亡。在一项为期21个月的小鼠致癌性研究中，雌性小鼠每日口服9-242 mg/kg盐酸雷洛昔芬后卵巢肿瘤发生率增加，雄性小鼠每日口服41或210 mg/kg盐酸雷洛昔芬后睾丸间质细胞瘤、前列腺腺瘤和腺癌发生率增加。在大鼠研究中，妊娠期和哺乳期给予0.1-10 mg/kg剂量的盐酸雷洛昔芬可延迟和扰乱分娩，降低新生儿存活率，改变幼鼠的体格发育，导致性别和年龄特异性的生长发育减缓、垂体激素含量改变以及淋巴组织体积缩小。给予10 mg/kg盐酸雷洛昔芬的大鼠出现分娩紊乱，导致母鼠和幼鼠发病和/或死亡。虽然在成年后代（4月龄）中未观察到卵巢或阴道病变，但注意到子宫发育不全和生育力下降。在用盐酸雷洛昔芬进行的兔生殖研究中，0.1 mg/kg 或更高剂量会导致流产，且胎儿心脏畸形（如室间隔缺损）发生率较低。在用 10 mg/kg 或更高剂量（按 mg/m² 计算，至少是人类推荐剂量的 4 倍）的雷洛昔芬治疗的兔中，观察到胎儿脑积水。在雌性大鼠中，雷洛昔芬剂量为 0.1 至 10 mg/kg/天时，会扰乱动情周期并抑制排卵。雷洛昔芬的这些作用是可逆的。当雄性和雌性大鼠在交配前和交配期间每日服用 ≥5 mg/kg 的雷洛昔芬时，均未发生妊娠。在对大鼠进行的生殖研究中，使用1 mg/kg或更高剂量的盐酸雷洛昔芬，观察到胎儿发育迟缓和发育异常（例如，波浪状肋骨、肾脏空洞）。雷洛昔芬在体外和体内研究中均未显示出致突变性，包括有/无代谢活化的Ames微生物试验、大鼠肝细胞非计划DNA合成试验、哺乳动物细胞突变的小鼠淋巴瘤试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠姐妹染色单体交换试验以及小鼠微核试验。

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蛋白质结合
约95%的雷洛昔芬及其葡萄糖醛酸苷代谢物与血浆蛋白结合。尽管雷洛昔芬的蛋白结合率相对较高，但体外研究表明，雷洛昔芬及其代谢物与高蛋白结合药物的结合并无显著相互作用。FDA 药品标签仍建议患者在与其他高蛋白结合药物合用时谨慎使用雷洛昔芬。

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药物相互作用
生产商指出，由于缺乏前瞻性临床试验的经验，目前不建议将全身性雌激素与雷洛昔芬合用。
雷洛昔芬与氨苄西林合用会导致雷洛昔芬的血浆峰浓度降低 28%，吸收程度降低 14%。雷洛昔芬吸收的这些变化与肠道细菌减少导致的肠肝循环减弱相一致。由于雷洛昔芬的全身暴露量和消除率不受影响，因此雷洛昔芬可以与氨苄西林合用。在接受雷洛昔芬治疗的骨质疏松症女性患者中，同时服用阿莫西林并不影响雷洛昔芬的血浆浓度。雷洛昔芬可以与阿莫西林同时服用。
虽然尚未研究雷洛昔芬与华法林长期联合用药的效果，且据报道该药不影响抗凝剂的蛋白结合率，但与单独服用华法林相比，单次同时服用雷洛昔芬和华法林可使凝血酶原时间缩短10%。在接受雷洛昔芬治疗的骨质疏松症女性患者中，同时服用华法林并不影响雷洛昔芬的血浆浓度。如果同时使用这些药物，应密切监测患者和凝血酶原时间，并据此调整抗凝剂的剂量。
考来烯胺和雷洛昔芬合用会导致雷洛昔芬的吸收和肠肝循环降低60%。生产商指出，雷洛昔芬不应与考来烯胺合用。虽然尚未进行专门研究，但预计其他阴离子交换树脂也会降低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环。
雷洛昔芬与血浆蛋白的结合率超过95%。生产商指出，雷洛昔芬与其他高蛋白结合率药物合用预计不会影响雷洛昔芬的血浆浓度。在接受雷洛昔芬治疗的骨质疏松症女性患者中，同时服用其他高蛋白结合率药物（例如吉非贝齐）不会影响雷洛昔芬的血浆浓度。据报道，雷洛昔芬在体外不影响苯妥英钠、他莫昔芬或华法林的蛋白结合率。生产商指出，如果雷洛昔芬与其他高蛋白结合率药物（例如地西泮、二氮嗪或利多卡因）同时使用，应谨慎。

[1]. Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Intern Med. 1999;130(5):431-439.

[2]. Effect of caffeine on ovariectomy-induced osteoporosis in rats. Biomed Pharmacother. 2019;112:108650.

治疗用途
雌激素拮抗剂；选择性雌激素受体调节剂；骨密度保护剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于患者健康信息）和 PubMed（用于医学领域学术文章的引文和摘要）。雷洛昔芬已收录于数据库中。
Evista适用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。/已包含在美国产品标签中/
Evista适用于降低患有骨质疏松症的绝经后妇女罹患浸润性乳腺癌的风险。/已包含在美国产品标签中/
如需了解雷洛昔芬（共14种）的更多完整治疗用途数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
使用他莫昔芬与白内障和白内障手术发生率增加有关。在STAR研究中，接受雷洛昔芬治疗的患者白内障发生率（RR 0.79；95%置信区间：0.68-0.92）和白内障手术率（RR 0.82；95%置信区间：0.68-0.99）均低于接受他莫昔芬治疗的患者。
在一项针对绝经后患有冠心病（CHD）或存在冠心病危险因素的女性的研究（RUTH研究）中，使用雷洛昔芬并未影响冠状动脉事件的风险。在STAR研究中，接受雷洛昔芬治疗的患者缺血性心脏病（即心肌梗死、严重心绞痛、急性缺血综合征）的发生率与接受他莫昔芬治疗的患者相似。
在为期5年的研究期间，几乎每次评估时，接受雷洛昔芬治疗的女性性活跃比例均低于接受他莫昔芬治疗的女性。在性活跃的女性中，服用雷洛昔芬的女性报告性唤起、性兴趣和性快感方面存在困难。
在临床研究中，接受雷洛昔芬治疗的患者中，高达 2.3% 出现晕厥或静脉曲张¹。在临床试验中，接受雷洛昔芬治疗的女性中，高达 14.1% 出现外周水肿。
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药效学
雷洛昔芬属于选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 类药物，对骨骼和脂质代谢具有雌激素样作用，同时对子宫内膜和乳腺组织具有抗雌激素作用。在骨骼组织中，雷洛昔芬可刺激成骨细胞沉积骨组织，并抑制破骨细胞吸收骨组织，从而增加骨密度。雷洛昔芬对骨骼产生类似雌激素的作用，可减少骨吸收，增加绝经后妇女的骨密度，从而减缓骨质流失。在欧洲进行的三项随机、安慰剂对照试验中，每日服用30至150毫克不同剂量雷洛昔芬的绝经后妇女，其腰椎、全髋、股骨颈和全身的骨密度均显著高于安慰剂组。在MORE和RUTH试验中，服用雷洛昔芬的绝经后妇女的椎体骨折发生率低于安慰剂组。一项为期八周的研究评估了雷洛昔芬对健康绝经后妇女的短期疗效，结果显示骨转换标志物有所下降，例如血清碱性磷酸酶水平、血清骨钙素水平和尿钙排泄量。体外实验表明，雷洛昔芬可抑制人乳腺癌细胞的雌激素依赖性增殖；体内实验表明，雷洛昔芬可抑制大鼠诱导性乳腺肿瘤的发生。在成年雌性大鼠中，雷洛昔芬引起的乳腺萎缩程度优于他莫昔芬。MORE试验是一项多中心、随机、双盲临床试验，旨在研究雷洛昔芬治疗40个月后，欧洲和美国绝经后妇女的长期疗效。此外，CORE和RUTH试验也证实了雷洛昔芬可降低浸润性乳腺癌的发病率。研究结果表明，与安慰剂相比，雷洛昔芬可使绝经后骨质疏松症女性罹患浸润性乳腺癌的风险降低76%。雌激素受体阳性乳腺癌的风险降低了90%，但子宫内膜癌的风险并未增加。与激素替代疗法不同，雷洛昔芬不会对子宫内膜组织产生增殖或刺激作用。动物和人体研究均表明，子宫内膜的组织学形态未发生显著变化。雷洛昔芬对脂质代谢具有类似雌激素的作用。一项欧洲试验评估了雷洛昔芬治疗24个月后的血脂谱，结果显示，在24个月的治疗期间，血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度显著降低。雷洛昔芬不会引起血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）或甘油三酯水平的改变。由于高密度脂蛋白胆固醇水平被认为是女性心血管疾病的强负向预测因子，雷洛昔芬的心脏保护作用受到了质疑。由于长期试验数据有限，尚无法确定雷洛昔芬产生的轻微血脂变化是否与其心脏保护作用较弱（与激素替代疗法相比）相关。

C28H27NO4S

473.59

473.166

84449-90-1

Raloxifene hydrochloride;82640-04-8;Raloxifene-d4;1185076-44-1;Raloxifene-d4 hydrochloride;1188263-47-9;Raloxifene-d10;Raloxifene-d10-1;2512224-37-0

5035

Light yellow to yellow solid powder

1.3±0.1 g/cm3

728.2±60.0 °C at 760 mmHg

250-253°C

394.2±32.9 °C

0.0±2.5 mmHg at 25°C

1.666

6.8

98.24

2

6

7

34

655

0

GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C28H27NO4S/c30-21-8-4-20(5-9-21)28-26(24-13-10-22(31)18-25(24)34-28)27(32)19-6-11-23(12-7-19)33-17-16-29-14-2-1-3-15-29/h4-13,18,30-31H,1-3,14-17H2

[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone

Raloxifenum; Pharoxifene; Raloxifene

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~211.16 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。