| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
CRM1/chromosome region maintenance 1
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：作为 KPT-185 的临床候选类似物，KPT-330 对 T-ALL 细胞的活力表现出类似的作用，并引发快速凋亡反应。 KPT-330 还可减少 MOLT-4、Jurkat、HBP-ALL、KOPTK-1、SKW-3 和 DND-41 细胞系的细胞生长，IC50 值为 34-203 nM。细胞测定：细胞系在补充有10%胎牛血清和青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基中培养。 Cell Titer Glo 测定用于评估二甲亚砜 (DMSO) 或 KPT-330 处理后的细胞活力。将细胞以每孔 10 000 个细胞的密度接种在 96 孔板中，并与 DMSO 或浓度不断增加的 KPT-330 一起孵育。暴露于 KPT-330 72 小时后测量细胞活力，并报告为 DMSO 对照细胞的百分比。使用 MSCV-IRES-GFP 逆转录病毒表达系统生成过度表达 BCL2 的 Jurkat 细胞。通过流式细胞术分选感染了 BCL2 或对照载体病毒的 Jurkat 细胞，并使用 BCL2 抗体通过蛋白质印迹分析证实 BCL2 的表达。
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| 体内研究 (In Vivo) |
KPT-330 在体内显着抑制 T-ALL 细胞 (MOLT-4) 和 AML 细胞 (MV4-11) 的生长，对正常造血细胞几乎没有毒性。在具有弥漫性人类 MM 骨病变的 SCID 小鼠中，KPT-330 抑制 MM 诱导的骨溶解并延长生存期。此外，KPT-330 通过阻断 RANKL 诱导的 NF-κB 和 NFATc1 直接损害破骨细胞生成和骨吸收，对成骨细胞和 BMSC 的影响最小。
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| 酶活实验 |
NF-κB p65 DNA结合活性[2]
MM细胞和CD14+OC前体（OCP）细胞用KPT-185或KPT-330预处理2小时，分别用增殖诱导配体（APRIL，400 ng/ml）和RANKL（100 ng/ml）刺激。然后使用TransAM NF-κB p65 ELISA试剂盒提取核蛋白以检测NF-κB活性。 |
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| 细胞实验 |
细胞系和细胞活力测定[1]
T-ALL细胞系（HPB-ALL、DU528、Jurkat、MOLT-4、SKW-3、KARPAS-45、HSB-2、KOPTK1、PF-382、CCRF-CEM、SUPT7、MOLT-16、P12-ICHIKAWA、LOUCY）在补充了10%胎牛血清和青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基中培养。细胞滴度-Glo测定用于评估用二甲亚砜（DMSO）或KPT-185处理后的细胞存活率。将细胞以每孔10000个细胞的密度铺在96孔板中，并用DMSO或增加浓度的KPT-185孵育。在暴露于KPT-185 72小时后测量细胞存活率，并以DMSO对照细胞的百分比报告。使用MSCV-IRES-GFP逆转录病毒表达系统产生过表达BCL2的Jurkat细胞。通过流式细胞术分选感染BCL2或对照载体病毒的Jurkat细胞，并使用BCL2抗体通过蛋白质印迹分析确认BCL2的表达。 细胞凋亡分析[1] Jurkat和MOLT-4细胞与DMSO对照或KPT-185一起孵育6小时或13小时，用磷酸缓冲盐水（PBS）洗涤，并与MEBCYTO凋亡试剂盒中的Annexin V-异硫氰酸荧光素（FITC）和碘化丙啶（PI）共孵育。通过双色流式细胞仪分析细胞，并根据FITC与PI的点图确定膜联蛋白V和PI阳性细胞的百分比。 透性全细胞线粒体敏感性[1] 使用2×104个Jurkat细胞/孔。在黑色384孔板 中，每孔沉积15μl T-EB中的100μM肽（300 mM海藻糖、10 mM HEPES-KOH pH 7.7、80 mM KCl、1 mM EGTA、1 mM EDTA、0.1%牛血清白蛋白、5 mM琥珀酸盐）。将一体积的4x单细胞悬浮液加入到一体积的T-EB中的4x染料溶液（4μM JC-1，40μg/ml寡霉素，0.02%洋地黄皂苷，20 mM 2-巯基乙醇）中。将这种2x细胞/染料溶液在室温下孵育5-10分钟，以实现渗透和染料平衡。然后将15μl细胞/染料混合物加入板的每个处理孔中，在室温下每5分钟监测一次590nm的荧光。Ψm的损失百分比是通过归一化到仅含溶剂的对照DMSO（0%）和阳性对照FCCP来计算的（Ryan等人，2010）。 细胞周期分析[1] Jurkat和MOLT-4细胞与KPT-185的连续稀释液一起孵育24小时，用PBS洗涤，用70%乙醇固定，并在-20°C下孵育过夜。然后用PBS洗涤细胞，用PI/RNase染色缓冲液 染色，并使用BD FACS Canto 通过流式细胞术进行分析。使用FCS Express 4流式细胞术细胞周期分析软件和ModFit LT细胞周期分析程序分析Jurkat和MOLT-4细胞的DNA直方图。 |
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
单次服用 80 mg 塞利尼索后，平均 Cmax 为 680 ng/mL，平均 AUC 为 5386 ngh/mL。在 3-85 mg/m² 的剂量范围内，该关系与剂量成正比，涵盖了批准剂量的 0.06-1.8 倍。FDA 官方标签报告的 Tmax 为 4 小时，但 I 期研究发现其范围为 2-4 小时。与食物（高脂或低脂餐）同服塞利尼索会导致 AUC 增加约 15-20%，但预计这不具有临床意义。 分布容积 平均表观分布容积为 125 L。一项 I 期研究报告称，在调查食物和制剂的影响时，平均表观分布容积范围为 1.9-2.9 L/kg。 清除率 塞利尼索的平均表观清除率为 17.9 L/h。 代谢/代谢物 已知塞利尼索主要通过 CYP3A4、UDP-葡萄糖醛酸转移酶和谷胱甘肽 S-转移酶代谢，但已发表的文献中尚未对其代谢物谱进行详细描述。尿液和血浆中的主要代谢物为葡萄糖醛酸苷结合物。 生物半衰期 塞利尼索的平均消除半衰期为 6-8 小时。 |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在塞利尼索（selinexor）上市前开放标签试验中，共纳入202例晚期、难治性或复发性多发性骨髓瘤患者，结果显示8.4%的受试者出现血清ALT升高，其中2.5%的受试者ALT升高超过正常值上限（ULN）的5倍。虽然未描述ALT升高的具体时间和特征，但所有患者均未出现伴有黄疸或其他症状的血清酶升高。自塞利尼索获批上市以来，尚未有已发表的临床可见肝损伤病例报告。 可能性评分：E（未经证实，但可能是罕见的临床可见肝损伤原因）。 妊娠和哺乳期用药 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于塞利尼索在哺乳期用药的信息。大多数资料认为，在孕妇接受抗肿瘤药物治疗期间，哺乳是禁忌的。制造商建议，母亲在接受塞利尼索治疗期间以及末次给药后一周内不应进行母乳喂养。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。妊娠期间接受化疗的女性更有可能出现哺乳困难。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合率 塞利尼索与血浆蛋白的结合率为 95%。 |
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| 参考文献 |
[1]. Br J Haematol.2013 Apr;161(1):117-27;[2]. Leukemia.2014 Jan;28(1):155-65. |
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| 其他信息 |
塞利尼索（Selinexor）属于三唑类化合物，其结构为1H-1,2,4-三唑，在1位和3位分别被(1Z)-3-氧代-3-[2-(吡嗪-2-基)肼基]丙-1-烯-1-基和3,5-双(三氟甲基)苯基取代。它是一种处方药，获准用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。它具有多种药理作用，包括作为输出蛋白1抑制剂、抗肿瘤药、抗炎药和细胞凋亡诱导剂。它属于(三氟甲基)苯类、三唑类、吡嗪类、烯酰胺类和酰肼类化合物。塞利尼索是首个选择性核转运抑制剂（SINE）化合物。塞利尼索（Selinexor）与硼替佐米和地塞米松联合使用，目前已获批用于治疗多发性骨髓瘤，这是一种由产生抗体的浆细胞形成的癌症。该病通常采用大剂量硼替佐米和地塞米松化疗，随后进行自体干细胞移植。其他用于治疗多发性骨髓瘤的化疗方案包括来那度胺和地塞米松、沙利度胺，如果患者不适合移植，则可能使用美法仑。塞利尼索还获得了加速批准，用于治疗至少接受过两线系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2019 年 6 月批准了 Selinexor 上市。加拿大卫生部于 2022 年 6 月批准 Selinexor 与硼替佐米和地塞米松联合用于治疗至少接受过一种既往治疗的成人多发性骨髓瘤患者。
Selinexor 是一种核输出抑制剂。其作用机制是作为核输出抑制剂。 Selinexor 是一种小分子核输出蛋白抑制剂，与地塞米松联合用于治疗复发或难治性成人多发性骨髓瘤。Selinexor 治疗期间出现短暂性血清酶升高的发生率较低，但尚未发现与临床上明显的肝损伤伴黄疸病例相关。 Selinexor 是一种口服小分子 CRM1（染色体区域维持蛋白 1，输出蛋白 1 或 XPO1）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。 Selinexor 通过修饰 CRM1 的关键货物结合残基半胱氨酸 528，不可逆地抑制 CRM1 介导的货物蛋白（例如肿瘤抑制蛋白 (TSP)，包括 p53、p21、BRCA1/2、pRB、FOXO 和其他生长调节蛋白）的核输出。因此，该药物通过选择性抑制核输出 (SINE) 的机制，恢复内源性肿瘤抑制过程，从而选择性地清除肿瘤细胞，同时不损伤正常细胞。 CRM1 是蛋白质从细胞核输出到细胞质的主要输出因子，在多种癌细胞类型中过度表达。 查看更多药物适应症 作用机制 塞利尼索与核输出蛋白-1 (XPO1) 结合并抑制其活性。XPO1 是一种核输出蛋白，其含有一个可供核蛋白结合的口袋。当 XPO1 与这些核蛋白和 Ran 蛋白结合形成复合物时，在鸟苷三磷酸 (GTP) 的激活下，XPO1-蛋白-Ran-GTP 复合物能够通过核孔输出到细胞核外。一旦离开细胞核，GTP 水解，复合物解离。在癌细胞中抑制这一过程，使得 XPO1 的靶点（其中许多是肿瘤抑制基因）聚集在细胞核内，从而导致肿瘤抑制基因转录增加。已知受XPO1抑制影响的肿瘤抑制蛋白包括p53、p73、腺瘤性息肉病蛋白、视网膜母细胞瘤蛋白、叉头框蛋白O、乳腺癌1蛋白、核仁磷蛋白和merlin蛋白。细胞周期进程的调节因子也受到影响，例如p21、p27、半乳糖凝集素-3和Tob。NFκB抑制剂也会因此聚集在细胞核内，导致NFκB活性降低，而NFκB是已知的致癌因素之一。XPO1参与与真核起始因子4E形成复合物，并促进多种基因的信使RNA转运，这些基因包括细胞周期启动子、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E和CDK2/4/6，以及抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-xL。蛋白质表达和基因转录的广泛变化最终导致癌细胞周期停滞和凋亡。 本研究探索了新型不可逆核输出受体——染色体区域维持蛋白1 (CRM1，也称XPO1) 抑制剂的抗白血病疗效。我们发现，这些新型CRM1拮抗剂，命名为SINE（选择性核输出抑制剂），在低纳摩尔浓度下即可在14株代表不同分子亚型的T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞系中诱导快速凋亡。为了评估体内抗白血病细胞活性，我们通过静脉注射将人T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）MOLT-4细胞移植到免疫缺陷小鼠体内。该细胞系携带NOTCH1和NRAS的激活突变，以及CDKN2A、PTEN和TP53肿瘤抑制基因的功能丧失，并高表达致癌转录因子TAL1。重要的是，我们检测了临床SINE化合物KPT-330对T-ALL和急性髓系白血病（AML）细胞的体内抗白血病疗效。这些研究表明，KPT-330对T-ALL和AML细胞具有显著的体内活性，且对正常小鼠造血细胞的毒性很小。综上所述，我们的研究结果表明，SINE CRM1拮抗剂具有新颖的作用机制和宽广的治疗指数，是极具前景的“首创”药物，并提示此类药物有望用于T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和急性髓系白血病（AML）的靶向治疗。[1] 关键的核输出蛋白CRM1/XPO1可能代表人类多发性骨髓瘤（MM）中一个极具潜力的新型治疗靶点。我们发现，染色体区域维持蛋白1（CRM1）在MM患者、浆细胞白血病细胞中高表达，并且在对硼替佐米治疗耐药的患者细胞中表达升高。CRM1表达还与溶骨性骨病加重和生存期缩短相关。重要的是，CRM1敲低可抑制MM细胞的活力。新型口服不可逆选择性核输出抑制剂（SINEs）（KPT-185、KPT-330）靶向CRM1，可诱导MM细胞的细胞毒性（ED50<200 nM），无论单独使用还是与骨髓基质细胞（BMSCs）或破骨细胞（OC）共培养均有效。SINEs可触发多种CRM1携带的肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，进而导致MM细胞生长停滞和凋亡。此外，SINEs还能抑制c-myc、Mcl-1和核因子κB（NF-κB）的活性。SINEs诱导蛋白酶体依赖性的CRM1蛋白降解；同时，它们上调MM细胞中CRM1、p53靶向基因、凋亡相关基因、抗炎基因和应激相关基因的转录。在患有弥漫性人MM骨病变的SCID小鼠模型中，SINEs表现出强大的抗MM活性，可抑制MM诱导的骨溶解并延长生存期。此外，SINEs 通过阻断 RANKL 诱导的 NF-κB 和 NFATc1，直接抑制破骨细胞生成和骨吸收，而对成骨细胞和骨髓间充质干细胞 (BMSCs) 的影响极小。这些结果支持 SINE CRM1 拮抗剂的临床开发，以改善多发性骨髓瘤 (MM) 患者的预后。[2] |
| 元素分析 |
C, 42.56; H, 2.52; Cl, 7.39; F, 23.76; N, 20.44; O, 3.33
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|---|---|
| 相关CAS号 |
1393477-72-9; 1421923-86-5 (E-isomer); 1621865-82-4 (Z-isomer)
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
3.62
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| tPSA |
97.62
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| InChi Key |
DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H11F6N7O/c18-16(19,20)11-5-10(6-12(7-11)17(21,22)23)15-26-9-30(29-15)4-1-14(31)28-27-13-8-24-2-3-25-13/h1-9H,(H,25,27)(H,28,31)/b4-1-
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| 化学名 |
(Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N'-(pyrazin-2-yl)acrylohydrazide hydrochloride
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| 别名 |
Selinexor HCl; KPT-330 HCl; 1393477-72-9; Xpovio; Selinexor (KPT-330) HCl; KPT 330 HCl; (Z)-3-(3-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N'-(pyrazin-2-yl)acrylohydrazide HCl;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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