| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary target is SHP2 (PTPN11), a key signaling node that relays signals from receptor tyrosine kinases (RTKs) to the downstream RAS-ERK MAP kinase pathway. SHP2-D26 is a PROTAC that simultaneously binds to SHP2 (via a warhead) and the E3 ubiquitin ligase VHL-1. This binding induces the ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of the SHP2 protein, thereby eliminating both its catalytic and scaffolding functions.
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| 体外研究 (In Vitro) |
SHP2-D26（0、3、10、30、100 和 300 nM；12 小时）能有效且剂量依赖性地降低 KYSE520 和 MV-4-11 细胞中的 SHP2 蛋白水平，其 DC50 值分别为 2.6 nM 和 6.0 nM [1]。在 KYSE520 和 MV-4-11 细胞中，SHP2-D26（100 nM；0、2、4、8、12 和 24 小时）可在 4 小时内降低 SHP2 蛋白水平，并在 8 小时内完成 SHP2 的耗竭 [1]。对于 KYSE520 和 MV-4-11 细胞，SHP2-D26 的 IC50 值分别为 0-100 μM 和 0-10 nM；4 天，分别为 0.66 μM 和 0.99 nM[1]。
SHP2-D26 能有效诱导 SHP2 蛋白降解，在 KYSE520 食管癌细胞中的 DC50 值为 6.0 nM，在 MV4;11 急性髓系白血病细胞中的 DC50 值为 2.6 nM。这种降解具有高度选择性，并且严格依赖于 neddylation 和蛋白酶体途径。在这些癌细胞系中，该化合物抑制 ERK 磷酸化和细胞生长的能力比强效 SHP2 催化抑制剂 SHP099 高 30 倍以上。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
目前尚无关于SHP2-D26的具体体内疗效数据。作为一种高效降解剂，其具有优异的细胞活性，预计在由SHP2驱动的癌症（例如KRAS突变或RTK驱动的肿瘤）的小鼠异种移植模型中，SHP2-D26将展现出强大的抗肿瘤疗效。典型的实验方案包括向荷瘤小鼠静脉或腹腔注射PROTAC，以评估肿瘤生长抑制情况和肿瘤组织中SHP2的降解情况。
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| 酶活实验 |
生化活性通过其诱导SHP2、VHL-1和PROTAC三元复合物形成的能力来衡量。这通常使用AlphaScreen检测法进行。将纯化的GST标签VHL-1复合物与生物素标记的SHP2蛋白和不同浓度的SHP2-D26混合。加入AlphaScreen供体和受体磁珠后，测量信号以确定化合物连接这两种蛋白的能力（三元复合物形成的EC50值）。
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| 细胞实验 |
细胞增殖试验[1]
细胞类型： KYSE520 和 MV-4-11 细胞 测试浓度： KYSE520 细胞：0-100 μM；MV-4-11 细胞：0-10 nM 孵育时间： 4 天 实验结果： KYSE520 和 MV-4-11 细胞的 IC50 值分别为 0.66 μM 和 0.99 nM。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： KYSE520 和 MV-4-11 细胞 测试浓度： 0、3、10、30、100、300 nM 孵育时间： 12 小时 实验结果： SHP2 蛋白以剂量依赖的方式减少，在 KYSE520 和 MV-4-11 细胞中的 DC50 值分别为 6.0 nM 和 2.6 nM。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： KYSE520 和 MV-4-11 细胞 测试浓度： 100 nM 孵育时间： 0、2、4、8、12、24 小时 实验结果： SHP2 蛋白水平降低，并在 4 小时内完全去除 SHP2。 在 KYSE520（食管鳞状细胞癌）或 MV4;11（急性髓系白血病）细胞中进行细胞降解实验。将细胞用不同浓度的 SHP2-D26（0.1-1000 nM）处理 6-16 小时。处理后，裂解细胞，并使用特异性 SHP2 抗体通过 Western blot 法定量 SHP2 蛋白水平，计算 DC50 值。为评估功能活性，用该化合物处理细胞，并检测 ERK 磷酸化水平 (p-ERK)，以此作为下游信号通路活性的指标。处理 3-5 天后，使用 MTT 或 CellTiter-Glo 法检测细胞活力。 |
| 动物实验 |
在体内研究中，通常使用由KRAS突变或RTK过表达（例如KYSE520）驱动的异种移植小鼠癌症模型。将携带已建立肿瘤（约150 mm³）的雌性裸鼠随机分为治疗组。每日静脉注射（例如10 mg/kg）或腹腔注射SHP2-D26。使用游标卡尺测量肿瘤体积。在研究结束时（例如21天），切除肿瘤并通过Western blot分析，以确认肿瘤组织中SHP2降解和p-ERK抑制情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
SHP2-D26的具体定量药代动力学参数尚未公布。作为一种分子量为1115.89 g/mol的PROTAC化合物，其设计可能侧重于优化细胞渗透性，并实现足够的全身暴露量以促进体内蛋白质降解。该化合物在血浆中的稳定性、清除途径和组织分布是其体内疗效的关键因素。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无关于SHP2-D26的具体毒理学数据。作为一种强效的关键信号蛋白降解剂，其安全性需要仔细评估。靶向毒性可能源于正常组织中SHP2功能的完全丧失，这可能会影响造血干细胞的静止状态或其他发育途径。应在动物模型中评估标准的毒理学终点。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SHP2-D26 是一种突破性的、研究级的 SHP2 PROTAC 降解剂。它是首个报道的针对该靶点的 PROTAC 化合物。该化合物通过降解 SHP2 而非仅仅抑制其磷酸酶活性，有望克服适应性耐药机制，并为研究 SHP2 功能提供一种新的化学生物学工具。截至最新进展，该化合物仍处于临床前研究阶段，尚未获准用于临床。
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| 分子式 |
C56H79CLN12O6S2
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|---|---|
| 分子量 |
1115.88626885414
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| 精确质量 |
1114.537
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| CAS号 |
2458219-65-1
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| PubChem CID |
155930583
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
6.2
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| tPSA |
299
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| 氢键供体(HBD)数目 |
6
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| 氢键受体(HBA)数目 |
15
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| 可旋转键数目(RBC) |
23
|
| 重原子数目 |
77
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| 分子复杂度/Complexity |
1920
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
C(N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@H](C1C=CC(C2=C(N=CS2)C)=CC=1)C)(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCN1CCN(C(=O)CCC(=O)NC2C=CC=C(SC3=NC=C(N4CCC(N)(C)CC4)N=C3N)C=2Cl)CC1
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| InChi Key |
XJSPAQRZSJUBLB-WQFCSRJTSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C56H79ClN12O6S2/c1-36(38-17-19-39(20-18-38)49-37(2)61-35-76-49)62-52(74)42-32-40(70)34-69(42)54(75)50(55(3,4)5)65-45(71)16-11-9-7-8-10-12-25-66-28-30-68(31-29-66)47(73)22-21-46(72)63-41-14-13-15-43(48(41)57)77-53-51(58)64-44(33-60-53)67-26-23-56(6,59)24-27-67/h13-15,17-20,33,35-36,40,42,50,70H,7-12,16,21-32,34,59H2,1-6H3,(H2,58,64)(H,62,74)(H,63,72)(H,65,71)/t36-,40+,42-,50+/m0/s1
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| 化学名 |
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[9-[4-[4-[3-[3-amino-5-(4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)pyrazin-2-yl]sulfanyl-2-chloroanilino]-4-oxobutanoyl]piperazin-1-yl]nonanoylamino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~83.33 mg/mL (~74.68 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.8961 mL | 4.4807 mL | 8.9615 mL | |
| 5 mM | 0.1792 mL | 0.8961 mL | 1.7923 mL | |
| 10 mM | 0.0896 mL | 0.4481 mL | 0.8961 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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