SNC-162

delta-opioid receptor (IC50 = 0.94 nM); δ Opioid Receptor/DOR

本研究采用全细胞膜片钳技术观察δ-阿片受体选择性激动剂SNC162对大鼠心室肌细胞L型Ca（2+）电流（I（Ca-L））和瞬时外向K（+）电流（Ⅰ（to））的影响。结果表明，SNC162显著抑制了大鼠心室肌细胞中的I（Ca-L）和I（to）。I（Ca-L）和I（to）的最大抑制率分别达到（46.13±4.12）%和（36.53±10.57）%。1×10（-4）mol/L的SNC162将I（Ca-L）的电流密度从（8.98±0.40）pA/pF抑制到（4.84±0.44）pA/pH（P<0.01，n=5），并将I（to）的电流强度从（18.69±2.42）pA/pJ抑制到（11.73±1.67）pA/pM（P<0.01，n=5）。此外，还观察了δ-阿片受体的高选择性拮抗剂纳曲吲哚对I（Ca-L）和I（to）的影响。结果表明，单独使用纳屈吲哚对I（Ca-L）和I（to）没有影响，但它消除了SNC162对I（Ca-L）、I（to）的抑制作用。总之，SNC162通过激活δ-阿片受体，浓度依赖性地抑制大鼠心室肌细胞中的I（Ca-L）和I（to），这可能是激活δ阿片受体抗心律失常作用的基本机制[3]。

二芳基哌嗪δ-阿片激动剂SNC80[（+）-4-[（αR）-α-[（2S，5R）-2,5-二甲基-4-（2-丙烯基）-1-哌嗪基]-（3-甲氧基苯基）甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺]在大鼠体内产生抽搐、抗抑郁样作用和运动刺激。本研究比较了SNC80及其两种衍生物SNC86[（+）-4-[α（R）-α-[（2S，5R）-2,5-二甲基-4-（2-丙烯基）-1-哌嗪基]-（3-羟基苯基）甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺]和SNC162的行为效应。通过位于苄基环3位的一个官能团。在行为测量中，这三种化合物表现出效力和功效的等级顺序；SNC86最有效，其次是SNC80，然后是SNC162。在体外，这些化合物刺激了未用药大鼠冠状脑切片尾状壳核中鸟苷5′-O-（3-[35S]硫代）三磷酸（[35S]GTPγS）的结合，如体外放射自显影所测。在[35S]GTPγS结合研究中，SNC86似乎是δ-阿片受体的完全激动剂；然而，与SNC86相比，SNC162的刺激性降低，这与部分激动剂活性一致。尽管SNC80在[35S]GTPγS放射自显影研究中并不完全有效，但它产生了与SNC86相似的行为效应，表明SNC80的行为效应可能是由其3-羟基代谢物产生的。[1]

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芬太尼等μ阿片受体激动剂是有效的镇痛药，但其临床应用受到不良反应的限制。辅助药物可以提高阿片类镇痛药的有效性和/或安全性。本研究在恒河猴的两种行为测定中比较了芬太尼与非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体拮抗剂氯胺酮或δ阿片受体激动剂SNC162[（+）-4-[（αR）-α-[（2S，5R）-2,5-二甲基-4-（2-丙烯基）-1-哌嗪基]-（3-苯基）甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺]之间的相互作用。热伤害感受测定评估了加热至50和54°C的水中的尾部撤回潜伏期。在固定比率30的食物展示时间表下，对时间表控制的反应进行了评估，以评估反应率。在每次试验中评估每种药物单独以及氯胺酮+芬太尼（22:1、65:1、195:1氯胺酮/芬太尼）或SNC162+芬太尼（59:1、176:1、528:1 SNC162/芬太尼）的三种混合物的效果。所有药物和混合物都剂量依赖性地降低了食物保持反应的速率，混合物中的药物比例基于本试验中的相对效力。氯胺酮和SNC162在热镇痛试验中没有活性，但芬太尼和所有混合物都产生剂量依赖性镇痛作用。使用剂量添加和剂量比分析评估药物相互作用。剂量加成分析显示，在两种试验中，所有氯胺酮/芬太尼混合物的相互作用都是加成的。SNC162/芬太尼相互作用通常是加性的，但一种混合物（176:1）在50°C下产生协同镇痛作用。剂量比分析表明，氯胺酮未能提高芬太尼产生镇痛与心率抑制的相对效力，而两种SNC162/芬太尼混合物（59:1和176:1）增加了芬太尼产生镇痛的相对效力。这些结果表明，δ受体激动剂可能比氯胺酮产生更具选择性的增强μ受体激动剂诱导的镇痛作用[2]。

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芬太尼和SNC162相互作用[2]
进度控制响应分析[2]
在整个研究过程中，这组猴子的平均对照反应率（±SEM）为3.0（±0.2）反应/s。芬太尼和SNC162的反应率呈剂量依赖性下降，剂量-效应曲线的斜率没有显著差异[芬太尼的斜率（95%置信区间）为-131.5（-186.3至-76.8），SNC162的斜率为-119.2（-162.1至-76.2）]。ED50值如表3所示，根据相对效力，检查了三种SNC162+芬太尼混合物（59:1、176:1、528:1 SNC162/芬太尼）。表3还显示了每种混合物中每种药物的ED50值，表4显示了通过剂量添加分析确定的每种药物混合物的预测Zadd值和经验确定的Zmix值。所有药物混合物都产生了与相加性一致的效果。图1（左下图）显示了时间表控制反应测定中SNC162/芬太尼相互作用的等压线图。

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热痛觉测定[2]
在整个研究过程中，这组猴子在50°C和54°C水中的平均基线尾巴退缩潜伏期（±SEM）分别为0.8±0.1 s和0.7±0.1 s。芬太尼在两种热刺激强度下都产生了剂量依赖性的镇痛作用，芬太尼在两个刺激强度下的ED50值如表3所示。SNC162在最高测试剂量下没有产生镇痛作用（在50和54°C下服用10mg/kg后，最大MPE百分比分别为24±14.4和9.7±8.2）。表3还显示了三种SNC162/芬太尼混合物中每种药物的ED50值，表4显示了每种药物混合物的预测Zadd值和经验确定的Zmix值，图1显示了等压线图（底部中心和左侧面板）。176:1混合物中芬太尼和SNC162的ED50值明显低于50°C下单独使用任何一种药物的ED50（表3）。此外，176:1 SNC162/芬太尼混合物在50°C下产生了协同镇痛作用，实证确定的Zmix值明显低于预测的Zadd值（表4）。从图形上看，该药物混合点位于等压线图中剂量加和线的左侧（图1，底部中心面板）。这种与176:1 SNC162/芬太尼混合物的协同作用在随后的实验中得到了复制（数据未显示）。59:1和528:1的SNC162/芬太尼混合物在50°C的刺激强度下仅产生相加效应，所有SNC162/芬太尼混合物在54°C的激励强度下都产生相加效应。

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剂量比分析[2]
图2显示了氯胺酮+芬太尼和SNC162+芬太尼在时间表控制反应（SCR）与热镇痛（50和54°C）测定中产生速率抑制的剂量比。氯胺酮在两种刺激强度下仅产生剂量比的比例依赖性下降，表明氯胺酮/芬太尼混合物的镇痛剂量比单独使用芬太尼的镇痛剂量产生更大的速率抑制。相反，在50°C（59:1和176:1混合物）和54°C（59.:1混合物）下，SNC162相对于单独使用芬太尼增加了剂量比。因此，一些SNC162/芬太尼混合物的镇痛剂量比单独使用芬太尼的镇痛剂量产生的心率抑制更小。

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时间课程[2]
图3显示了芬太尼（0.021 mg/kg）、氯胺酮（1.4 mg/kg）和SNC162（3.7 mg/kg）等有效剂量在计划控制反应测定中的时间过程。与生理盐水治疗相比，所有三种药物的反应率都显著降低。10分钟后观察到所有三种药物的峰值效应，300分钟后所有三种药的效应消失。以与生理盐水治疗的显著差异持续时间为标准，作用持续时间为氯胺酮<芬太尼=SNC162。然而，氯胺酮、芬太尼和SNC162在任何时间点的效果都没有差异。

生化物质和溶液[3]
使用SNC162,Taurine, 4-aminopyridine (4-AP), ATP-K2, ATPMg, L-glutamic acid, EGTA, naltrindole。无Ca2+的Tyrode溶液的组成（单位为mmol/L）：NaCl 140、KCl 5.4、MgCl2 1.0、NaH2PO4 0.33、葡萄糖10、HEPES 5.0，在室温下用NaOH将pH值调节至7.38。Tyrode溶液的组成：将1.8 mmol/L CaCl2加入无Ca2+的Tyrode液中。酶溶液的成分（mmol/L）：50 mL Tyrode溶液，不含CaCl2 1.8，NaCl 140，但含NaCl 125，牛磺酸20，CaCl2 75µmol/L，胶原酶P 0.1-0.3 g/L。KB溶液的成分：KOH 85，L-谷氨酸50，KCl 30，牛磺酸20、KH2PO4 30、MgCl2 1.0、HEPES 10、葡萄糖10和EGTA 0.5，用KOH将pH值调节至7.4。用于测量ICa-L的细胞外溶液是Tyrode溶液，移液管溶液的成分（单位为mmol/L）为：KCl 150、HEPES 5.0、EGTA 5.0、ATP-K2 3.0、MgCl2 1.0、4-AP 5.0、ATP-Mg 1.0，用KOH将pH值调节至7.3。用于测量Ito的细胞外溶液与用于测量ICa-L的细胞外液相同，除了在灌注液中加入CdCl2 0.1 mmol/L和BaCl2 0.2 mmol/L以避免ICa-L和内向整流钾电流（IK1）的参与。移液管溶液的成分与测量ICa-L的成分相同，除了缺少4-AP。用1 mol/L HCl将SNC162溶解至0.01 mol/L，并储存在-20℃下，然后在每次实验前稀释至所需的最终浓度。用蒸馏水将Naltrindole溶解至0.01mol/L，并储存在-20℃下，然后在每次实验前稀释至所需的最终浓度。在实验中，每种药物都是累积给药的。

电生理记录[3]
采用全细胞膜片钳技术记录ICa-L和Ito。将分离的细胞放置在倒置显微镜载物台上的记录室中。细胞沉降3-5分钟后，以1-2mL/min的速度用Tyrode溶液连续灌注腔室。由硼硅酸盐玻璃毛细管制成的贴片电极由垂直微电极拉拔器分两阶段拉拔，当填充移液管溶液时，其电阻范围为2-5MΩ。移液管通过Ag-AgCl线连接到Axon 200B放大器的头级。使用三维液压微操作器将贴片电极定位在电池中心附近。在偏移电压调整后，通过施加轻微的负压（10-20cm H2O）在电极尖端和膜之间建立千兆密封。然后，贴片膜在短暂的较强负压下破裂。使用pClampex 8.2进行数据采集和分析。在所有实验中，膜电流密度表示为每单元电容的膜电流。

在一组五只猴子中研究了芬太尼/氯胺酮的相互作用，在另一组三只猴子中研究了芬太尼/SNC162的相互作用（其中两只猴子同时参与了两项研究）。首先，分别测定了芬太尼（0.001–0.1 mg/kg）和氯胺酮（0.1–5.6 mg/kg）单独作用，以及芬太尼和SNC162（0.1–10 mg/kg）单独作用的完整剂量-效应曲线，每种药物均测试两次。芬太尼和氯胺酮单独作用的测试每周不超过两次。SNC162单独作用的测试每周不超过一次，以防止对该δ受体激动剂降低心率的作用产生耐受性（Brandt等人，2001）。随后，研究人员考察了三种氯胺酮或SNC162与芬太尼的混合制剂，每种药物在混合物中的比例基于其降低反应率的相对效力。因此，相对效力定义为混合药物（氯胺酮或SNC162）的ED50 ÷ 芬太尼的ED50，三种混合物中混合药物与芬太尼的比例分别为相对效力÷ 3、相对效力和相对效力× 3。每种混合物至少测试一次，芬太尼/氯胺酮混合物每周测试不超过两次，芬太尼/SNC162混合物每周测试不超过一次。芬太尼、氯胺酮、SNC162以及所有混合物均测试至大多数或所有猴子均无反应的剂量。 [2]药物相互作用不仅受混合物中两种药物相对剂量的影响，还受其相对作用时间进程的影响；如果药物的作用时间进程相似（例如，Kenakin，1987），则给药混合物中药物的标称比例最有可能接近实际生物利用度较高的药物比例。因此，本研究比较了四只猴子体内芬太尼、氯胺酮和SNC162的相对作用时间进程。在这些作用时间进程实验中，分别给予生理盐水或单剂量芬太尼、氯胺酮或SNC162，并在给药后10、30、100和300分钟开始进行与上述相同的5分钟反应期。芬太尼的剂量根据上述累积给药实验中确定的ED90剂量确定。氯胺酮和SNC162的剂量是根据它们相对于芬太尼的效力来确定的。[2]

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在一组三只猴子中研究了芬太尼/氯胺酮的相互作用，在另一组四只猴子中研究了芬太尼/SNC162的相互作用（两项研究均包含三只猴子）。首先，分别测定了芬太尼（0.001–0.056 mg/kg）和氯胺酮（0.1–5.6 mg/kg）单独给药，以及芬太尼和SNC162（0.1–10 mg/kg）单独给药的完整剂量-效应曲线。随后，研究了芬太尼与氯胺酮或SNC162的三种混合物，混合物中每种药物的比例与上述程序控制反应测定中的比例相同。每种药物混合物均测试一次，任何产生协同效应的混合物均进行第二次测试以评估结果的可靠性。与程序控制反应测定一样，测试每周不超过两次，单独使用SNC162或与芬太尼联合使用的测试每周仅进行一次。由于芬太尼是三种药物中唯一在该实验中有效的药物，因此未对热痛觉测定中的时间进程进行比较。[2]

芬太尼与SNC162的相互作用[2]
与氯胺酮不同，一定比例的SNC162可选择性增强芬太尼的镇痛作用。这些结果与之前的研究一致，这些研究表明δ受体激动剂可以选择性地、通过δ受体介导增强μ受体激动剂在啮齿动物和恒河猴中的镇痛作用（Negus等，2009；O'Neill等，1997；Stevenson等，2003；Stevenson等，2005）。本研究结果在两个方面扩展了这些早期发现。首先，本研究直接比较了μ受体激动剂与δ受体激动剂或氯胺酮之间的相互作用。在本研究条件下，只有δ受体激动剂能够选择性地增强μ受体激动剂诱导的镇痛作用。因此，这些结果提供了一种证据，表明δ/μ受体相互作用可能比研究更为广泛且潜在更有用的μ受体激动剂与氯胺酮之间的相互作用具有更大的临床获益。其次，本研究将SNC162纳入了已发现的能选择性增强恒河猴μ阿片类镇痛作用的δ受体激动剂范围。芬太尼与SNC162联用时观察到的镇痛协同作用相对较弱，这可能与SNC162在δ受体上的效力有关。我们此前报道过，δ受体激动剂需要较高的效力才能与μ受体激动剂联合产生镇痛协同作用，而高效力δ受体激动剂，例如SNC80和SNC243A，能够在不同比例和不同强度的有害刺激下选择性地增强μ受体激动剂的镇痛作用（Negus等，2009；Stevenson等，2003；Stevenson等，2005）。SNC162在体外功能试验和体内行为试验中的效力均低于其他δ受体激动剂，例如SNC80（Jutkiewicz等，2004；Negus等，1998）。因此，SNC162对μ受体激动剂诱导的镇痛作用的增强作用较弱，这与其在δ受体上的低效力相符。

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药物作用时间进程作为药物相互作用的因素[2]
在程序控制反应测定中的时间进程数据表明，SNC162的作用持续时间略长于氯胺酮。然而，有三项发现表明，在本研究中，时间进程并非药物相互作用的主要决定因素。首先，所有三种药物均在10分钟内达到峰值效应，而10分钟正是程序控制反应和热痛觉测定中使用的预处理时间。因此，两种测定中的药物相互作用均在所有药物达到峰值效应时进行评估。其次，累积给药研究采用半对数或四分之一对数剂量递增。因此，任何累积药物剂量主要由最近一次给药剂量构成，而先前剂量的残留药物贡献较小。这表明，作用持续时间的微小差异预计只会导致累积给药过程中实际药物比例的相对较小的变化。最后，虽然以与生理盐水处理组的差异为标准时，各药物的作用时间进程有所不同，但它们彼此之间的作用时间进程并无显著差异。这再次表明，作用时间进程的差异并不显著。

[1]. Delta-opioid agonists: differential efficacy and potency of SNC80, its 3-OH (SNC86) and 3-desoxy (SNC162) derivatives in Sprague-Dawley rats. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Apr;309(1):173-81.

[2]. Selective enhancement of fentanyl-induced antinociception by the delta agonist SNC162 but not by ketamine in rhesus monkeys: Further evidence supportive of delta agonists as candidate adjuncts to mu opioid analgesics. Pharmacol Biochem Behav. 2010 Aug 3;97(2):205–212.

[3]. Activation of δ-opioid receptors inhibits L-type Ca(2+) current and transient outward K(+) current in rat ventricular myocytes. Sheng Li Xue Bao . 2008 Feb 25;60(1):38-42.

4-[(S)-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-丙-2-烯基-1-哌嗪基]-苯基甲基]-N,N-二乙基苯甲酰胺是一种二芳基甲烷。在[35S]GTPγS自显影实验中，使用大鼠脑纹状体切片测定剂量-浓度曲线。先前的研究表明，δ-阿片受体激动剂刺激的GTPγS结合在纹状体中最为显著（Hyytia等，1999）。SNC86、SNC80和SNC162均以剂量依赖的方式刺激大鼠纹状体切片中[35S]GTPγS的结合，其EC50值（±SEM）分别为0.81 (0.11)、67 (2.7)和33 (2.5) nM（图2）。此外，SNC86 表现出更高的最大……
在离体大鼠尾状核壳核脑片中，对 SNC80 及其衍生物进行了 [35S]GTPγS 结合的测定。这些研究表明，SNC86 是最有效且最强效的化合物。SNC80 和 SNC162 产生的 GTPγS 刺激水平相似，且 EC50 值也相似（分别为 67 nM 和 33 nM）。然而，在行为学研究中，这三种化合物的效力和效能依次递增，其中 SNC86 是最有效且最强效的化合物……[1]

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本研究的主要发现是，非竞争性 NMDA 受体拮抗剂氯胺酮未能增强芬太尼的镇痛作用，也未能提高芬太尼在恒河猴中产生镇痛作用与抑制心率作用的相对效力。相反，芬太尼与δ-阿片受体激动剂SNC162的某些组合确实产生了协同镇痛作用，和/或提高了镇痛效力，从而增强了对心率抑制的抑制作用。这些结果表明，δ受体激动剂作为μ受体激动剂镇痛药的辅助用药，在疼痛治疗方面可能比非竞争性NMDA受体拮抗剂更有效。
芬太尼、氯胺酮和SNC162单独使用的效果[2]
芬太尼、氯胺酮和SNC162单独使用的效果与之前的研究结果一致。因此，μ选择性阿片类镇痛药芬太尼已被证实可在啮齿动物和非人灵长类动物中产生镇痛作用，并且已被广泛认可为人类的阿片类镇痛药（Baker et al., 2002; Dambisya and Lee, 1994; Gatch et al., 1998; Hoffmann et al., 2003b; Nadeson et al., 2002; Negus et al., 2008; Negus et al., 2009; Stevenson et al., 2003; Tucker et al., 2005）。芬太尼还表现出剂量依赖性的反应抑制作用，这与我们实验室之前的研究结果一致（Negus et al., 2008; Negus et al., 2009; Stevenson et al., 2003）。如前所述，SNC162在缩尾实验中无效，但能剂量依赖性地降低程序控制反应率（Negus等，1998）。与SNC162类似，氯胺酮在缩尾实验中也未能改变热痛觉，但能剂量依赖性地降低大鼠的程序控制反应率。这些发现与之前的报告基本一致，即氯胺酮和其他非竞争性 NMDA 拮抗剂不会改变恒河猴（Butelman 等，2003；Dykstra 和 Woods，1986；France 等，1989；Negus 等，1993）或其他物种（Dambisya 和 Lee，1994；Hoffmann 等，2003b；Tucker 等，2005）的热伤害感受，即使剂量达到消除程序控制反应率或产生其他明显的镇静和运动障碍的程度。高剂量镇静剂氯胺酮和其他非竞争性NMDA受体拮抗剂可能会损害戒断反应（Dykstra和Woods，1986；France等，1989），但在本研究中，在所考察的剂量范围内，尾部缩回反应均得以保留，且未测试更高剂量以避免严重的运动功能障碍。本研究表明，δ阿片受体激动剂SNC162以浓度依赖的方式抑制大鼠心室肌细胞中的ICa-L和Ito。研究还表明，选择性δ阿片受体拮抗剂纳曲吲哚单独使用对ICa-L和Ito没有影响，但它完全消除了SNC162对ICa-L和Ito的作用，提示δ阿片受体介导了SNC162对ICa-L和Ito的抑制作用。跨膜Ca2+通过L型Ca2+通道的内流是工作心肌兴奋-收缩耦联的主要触发因素[11]。然而，在洋地黄中毒或缺血再灌注的情况下，它也可能是诱发细胞内Ca2+超载的重要途径，进而导致延迟后去极化（DAD）和触发性心律失常[7,12]。抑制ICa-L可以减少跨膜Ca2+内流并减轻细胞内Ca2+超载。因此，SNC162对ICa-L的抑制作用可能有助于其激活δ-阿片受体的抗心律失常作用。Ito受体由与INa相关的快速去极化激活，并负责动作电位1期的瞬时复极化[6]。据报道，抑制伊藤通道可延长动作电位时程（APD）[13]和有效不应期，这将极大地有助于消除折返，从而降低心律失常或心室颤动的发生率。一些抗心律失常药物，如氟卡尼、奎尼丁、丙吡胺和替地沙米，已被报道可非选择性地抑制伊藤通道[14-16]。目前，伊藤通道阻滞剂已被用于治疗布鲁加达综合征[17]。在我们的实验中，SNC162 抑制了伊藤通道，这可能是其通过激活δ-阿片受体发挥抗心律失常作用的机制之一。据报道，δ-阿片受体有两种亚型，δ1和δ2[18]。然而，本研究中使用的SNC162和纳曲吲哚均不具有δ1或δ2亚型的选择性。我们的结果表明，观察到的效应仅与δ-阿片受体相关。选择性激动剂对δ-阿片受体亚型的作用仍有待研究。总之，SNC162通过激活δ-阿片受体，以浓度依赖的方式抑制大鼠心室肌细胞中的ICa-L和Ito，这可能是其通过激活δ-阿片受体发挥抗心律失常作用的基本机制。[3]

C27H37N3O

419.60200

419.294

C, 77.28; H, 8.89; N, 10.01; O, 3.81

178803-51-5

6604878

White to off-white solid powder

1.027g/cm3

536.4ºC at 760mmHg

202.4ºC

1.4E-11mmHg at 25°C

1.549

4.714

26.79

0

3

8

31

561

3

CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C2=CC=CC=C2)N3C[C@H](N(C[C@@H]3C)CC=C)C

WGIDFDFAOQVAHY-UFPGJGBJSA-N

InChI=1S/C27H37N3O/c1-6-18-29-19-22(5)30(20-21(29)4)26(23-12-10-9-11-13-23)24-14-16-25(17-15-24)27(31)28(7-2)8-3/h6,9-17,21-22,26H,1,7-8,18-20H2,2-5H3/t21-,22+,26+/m1/s1

4-[(S)-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-prop-2-enylpiperazin-1-yl]-phenylmethyl]-N,N-diethylbenzamide

SNC162; SNC 162; 178803-51-5; 4-[(S)-[(2S,5R)-2,5-DIMETHYL-4-(2-PROPENYL)-1-PIPERAZINYL]PHENYLMETHYL]-N,N-DIETHYLBENZAMIDE; 4-[(S)-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-prop-2-enylpiperazin-1-yl]-phenylmethyl]-N,N-diethylbenzamide; 4-[(S)-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-prop-2-enyl-1-piperazinyl]-phenylmethyl]-N,N-diethylbenzamide; CHEMBL153648;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~5 mg/mL (~11.92 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。