ACE/angiotensin converting enzyme

斯匹普利是一种非巯基血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂前药，口服后可转化为活性代谢物斯匹普利特，主要用于治疗高血压。

在 TGM123 小鼠中，但在 TLM 小鼠中，螺普利（注射用；10 mg/kg；3 周）可减少饮酒量 [2]。在接受治疗的小鼠中，吡罗普利使脑膜 ACE 活性降低了 40.2% [2]。螺普利能够穿透血脑屏障并在测试中防止转基因效应[2]。在自发性高血压大鼠中，螺普利可以抑制左心室肥厚，减轻心肌损伤，并刺激血管生成[3]。

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药效学性质[1]
螺旋普利是一种前药，当代谢成活性的二酸形式螺旋普利时，对血管紧张素转换酶（ACE）具有有效的活性。在许多动物模型中，通过直接测量ACE活性或通过衰减血管紧张素i诱导的升压反应，证明了螺旋普利对血浆ACE活性的抑制作用。在高血压患者中，口服螺旋普利可产生短期（1或4小时）血浆ACE活性抑制75%至≥90%，而长期评估（长达6个月）可产生33%至86%的ACE活性降低。
在许多涉及高血压患者的临床试验中，使用螺旋普利可显著降低血压（见治疗疗效部分）。此外，在高血压或充血性心力衰竭患者中，螺旋普利可降低血管阻力。据报道，螺旋普利在人类中与左心室肥厚相关的一些结构参数（后壁厚度、左室质量和室间隔壁厚度）降低约8 ~ 17%，证实了动物模型的有利结果。有限的结果表明，螺旋普利通过显著减少左室后壁增厚来发挥其对左室肥厚的积极作用。
在志愿者或肾功能正常的患者中，螺旋普利似乎对肾小球滤过率或肾血流量没有明显的不良影响。然而，由于现有的关于该适应症的数据有限且相互矛盾，螺旋普利对肾功能损害患者的影响尚未得到充分的描述。 <

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疗效[1]
在几项剂量发现研究中，每日一次的6 - 24mg剂量的螺旋普利在降低轻度至重度高血压患者的血压方面具有相似的疗效。在这些试验中，29 - 50%的患者血压恢复正常（治疗期结束时24小时给药后谷读数<90mm Hg），而研究终点收缩压谷和舒张压谷的平均降幅分别为10 - 18mm Hg和7 - 13mm Hg。每日一次的剂量小于6mg的斯匹普利通常效果低于高剂量，约12%的患者血压恢复正常，平均收缩压和舒张压分别降低约4 ~ 9mmhg和3 ~ 7mmhg。与15%和22%的安慰剂组患者的血压恢复正常相比，每日1次spirapril 6 - 24mg的患者血压恢复正常的比例为35% - 50%。
虽然与其他ACE抑制剂的直接比较数量有限，但几项比较螺旋普利与其他抗高血压药物的临床研究的结果是可用的。斯匹普利的降压效果与依那普利相似(18/17 vs 19/14mm Hg；n = 201)或卡托普利(10/10 vs 9/ 9mmhg；N = 169)。在213例接受8周治疗的中度至重度高血压患者中，Spirapril 12 - 24mg每日1次的血压正常率（37%）明显高于钙拮抗剂nitrendipine 20 - 40mg每日1次（24%）。
斯匹普利3 ~ 6mg每日1次可有效降低老年患者的高血压，在该适应症的单一比较研究中，其疗效与伊斯拉地平相似。个别报道称，糖尿病肾病患者的降压效果与伊地平相似，睡眠呼吸暂停患者的降压效果优于阿替洛尔、氢氯噻嗪和伊地平，这些都需要证实。

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给药剂量[1]
临床试验数据表明，在高血压患者降压方面，每日口服一次剂量为6mg的螺旋普利与大剂量服用同样有效。在老年患者中，每日服用3 - 6mg的斯匹普利已显示出显著的降压效果。肾功能损害患者[肌酐清除率(CLCR) <80 ml/min]的结果表明，与大多数其他ACE抑制剂相比，在这种情况下不需要调整剂量。然而，鉴于缺乏关于其对肾功能影响的明确信息，严重肾功能衰竭（CLCR <30 ml/min）患者不应使用螺旋普利。

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为了检测血管紧张素转换酶（ACE）抑制是否能预防自发性高血压大鼠（SHR）心肌损伤及对冠状动脉微血管的影响，我们对5周龄SHR幼鼠给予螺旋普利治疗3个月，并监测其血压（BP）变化。未处理的SHR作为对照。老鼠被杀死了；观察左心室形状、重量、壁厚，并对心室心肌进行形态计量学分析，以确定药物对心肌瘢痕形成的相对数量、单位面积心肌数量和平均病灶尺寸的影响。分析冠状动脉毛细血管的体积分数、表面、数值密度和氧气扩散距离。与对照组相比，处理过的SHR组的血压降低了20 - 30%，LV的重量和厚度分别降低了20%和21%。纤维化灶的数量和尺寸减少，导致心肌损伤量总体减少68%。最后，在处理过的SHR中，毛细血管剖面的数值密度增加28%，其横截面积减少13%，氧气从毛细血管壁到肌细胞的扩散距离减少14%。斯匹普利降低高血压SHR模型血压、左室重量和厚度，显著改善冠状动脉毛细血管微血管，减轻高血压心肌损害。这些结果可能归因于抑制血管紧张素II （All）的全身作用以及药物对可能在心肌内产生的All的局部保护作用。［3］

动物经10 mg/kg体重的斯匹普利治疗3周后，断头处死。迅速取出脑组织，并于−80°C保存备用。膜的制备按照Hulme和Buckley的方法进行，并保存在含有320 mM蔗糖的50 mM Tris缓冲液中，于−80°C保存备用。ACE活性采用Friedland和Silverstein最初开发的改进荧光法测定。简而言之，将10 μl膜制备物与10 μl 0.025 M马尿酰组氨酰亮氨酸底物在pH 8.3的含氯磷酸盐缓冲液中孵育30分钟。加入1 ml 0.4 M氢氧化钠终止反应；生成的组氨酰亮氨酸与100 μl 2%邻苯二甲醛甲醇溶液反应显色。用3 M盐酸酸化后，在365 nm激发波长下测定500 nm处的荧光强度。以组氨酰亮氨酸为标准品。特异性对照实验采用10⁻⁶ M的特异性ACE抑制剂赖诺普利。膜制备物的总蛋白含量采用Bradford法测定。统计分析采用t检验。

吸收、分布和排泄
口服后生物利用度为50%。

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代谢/代谢物
肝脏代谢。口服后转化为螺普利拉。

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生物半衰期
30至35小时

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药代动力学特性[1]
口服后，螺普利的平均生物利用度为50%。螺普利迅速转化为其活性二酸代谢物，口服螺普利后1.8至3.0小时达到螺普利拉的最大血浆浓度（Cmax）。螺普利拉在血浆中的分布呈双相性，初始相半衰期为1.5至2.2小时。螺普利拉与血管紧张素转换酶（ACE）的高亲和力结合导致其典型的末端消除半衰期约为30至40小时。斯匹普利拉的消除主要通过肾脏和非肾脏（肝脏）途径。肾功能衰竭患者服用斯匹普利拉后，未观察到具有临床意义的蓄积（以给药后24小时的血浆谷浓度衡量），因此无需调整剂量。老年患者（浓度-时间曲线下面积 (AUC) 和 Cmax 增加 30%）和肝病患者（AUC 降低 30%）的斯匹普利拉药代动力学发生改变。

耐受性[1]
螺普利的耐受性与其他ACE抑制剂大致相似，剂量探索试验和比较试验中报告的最常见不良事件为头晕（最高达10.7%）、头痛（最高达13.1%）和疲劳（1.8%至6.0%）[汇总n=736]。螺普利组和安慰剂组的这些事件以及其他ACE抑制剂常见不良事件的发生率通常相似。少数提供咳嗽信息的研究中，螺普利引起咳嗽的发生率（0%至约4%）似乎低于该类药物其他成员的报告值（典型范围为1%至10%，峰值发生率在15%至25%之间），但需要与其他ACE抑制剂进行直接的前瞻性比较来证实这一发现。螺普利的研究中未报告首剂低血压。在迄今为止发表的少数直接临床比较研究中，螺普利的不良事件发生率或患者退出率与卡托普利相似，但低于依那普利或硝苯地平。

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5311447 大鼠口服LD50 >2500 mg/kg，《毒理学家》，5(98)，1985
5311447 大鼠腹腔注射LD50 600 mg/kg，《毒理学家》，5(98)，1985
5311447 小鼠口服LD50 >2500 mg/kg，《毒理学家》，5(98)，1985
5311447 小鼠腹腔注射LD50 400 mg/kg，《毒理学家》，5(98)，1985

[1]. Noble S, Sorkin EM. Spirapril. A preliminary review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the treatment of hypertension. Drugs. 1995 May;49(5):750-66.

[2]. Alcohol consumption is controlled by angiotensin II. FASEB J. 2001 Jul;15(9):1640-2.

[3]. Spirapril prevents left ventricular hypertrophy, decreases myocardial damage and promotes angiogenesis in spontaneously hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol. 1993 Mar;21(3):362-70.

螺普利是一种二肽、二硫缩酮、氮杂螺环化合物、二羧酸单酯、乙酯、叔酰胺、仲氨基化合物和吡咯烷羧酸。它是一种前药，也是一种EC 3.4.15.1（肽基二肽酶A）抑制剂和抗高血压药。其功能与螺普利拉相关。
螺普利是一种血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，用于治疗高血压。螺普利给药后会转化为活性代谢物螺普利拉。ACE抑制剂主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭。
螺普利是一种前药，也是一种非巯基血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，具有抗高血压活性。螺普利在体内会转化为其活性代谢物螺普利拉。螺普利拉与血管紧张素转换酶 (ACE) 竞争性结合并抑制其活性，从而阻断血管紧张素 I 向血管紧张素 II 的转化。这可以阻止血管紧张素 II 的强效血管收缩作用，从而导致血管舒张。螺普利拉还能减少肾上腺皮质对血管紧张素 II 的刺激，从而增加钠的排泄，进而增加水的排出。

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药物适应症
螺普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂，用于治疗高血压。

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作用机制
螺普利拉是螺普利的活性代谢物，它与血管紧张素 I 竞争性结合血管紧张素转换酶，从而阻断血管紧张素 I 向血管紧张素 II 的转化。抑制 ACE 可降低血浆血管紧张素 II 的水平。由于血管紧张素II是一种血管收缩剂，也是肾素活性的负反馈调节剂，因此其浓度降低会导致血压下降并刺激压力感受器反射机制，从而降低血管加压活性并减少醛固酮分泌。螺普利拉也可能作用于激肽酶II，激肽酶II是一种与ACE相同的酶，可降解血管舒张剂缓激肽。

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药效学
螺普利是一种血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管收缩物质血管紧张素II。螺普利通过阻断ACE来降低血管紧张素II的水平，血管紧张素II是一种血管收缩剂和醛固酮诱导剂。因此，通过抑制这些酶，醛固酮分泌减少（从而减少钠的重吸收），血管收缩也随之减弱。两者共同作用，导致血压下降。

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螺普利是一种非巯基血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂前药，口服后转化为活性代谢物螺普利拉，主要用于治疗高血压。在对轻度至重度高血压患者进行的剂量探索研究中，每日一次服用≥6 mg螺普利可使血压降低约10至18 mmHg（收缩压）和7至13 mmHg（舒张压）[治疗结束时24小时给药后谷值读数]。在这些研究结束时，29%至50%的患者血压恢复正常（舒张压谷值≤90 mmHg）。螺普利每日一次6至24毫克剂量范围内，其剂量反应曲线似乎较为平缓。与其他ACE抑制剂的比较研究数量有限，需要进一步研究才能全面评估螺普利的相对降压疗效。然而，在单项、控制良好的临床试验中，螺普利降低血压的效果与依那普利或卡托普利相似。单药治疗或与氢氯噻嗪联合用药时，螺普利可能比钙拮抗剂硝苯地平更具优势。螺普利通常耐受性良好，其不良反应与其他ACE抑制剂相似。小型研究数据表明，由于螺普利具有肾脏和肝脏双重清除机制，肾功能不全患者无需调整剂量即可使用。这与大多数ACE抑制剂不同，后者主要通过肾脏清除，导致肾功能受损时活性代谢物蓄积。然而，由于关于螺普利对肾功能影响的数据存在矛盾，其在该患者群体中的疗效尚未完全确定。因此，螺普利是一种有效的抗高血压药物，且耐受性良好。需要进行进一步的比较试验，以充分确定其与其他ACE抑制剂的疗效，并更好地了解其对肾功能的影响，这将有助于明确其在肾功能衰竭高血压患者中的作用。[1]

C22H30N2O5S2

466.61

466.16

C, 56.63; H, 6.48; N, 6.00; O, 17.14; S, 13.74

83647-97-6

Spirapril hydrochloride;94841-17-5; 83647-97-6; 200872-06-6 (HCl hydrate)

5311447

White to off-white solid powder

1.32 g/cm3

697.8ºC at 760 mmHg

375.8ºC

1.621

2.719

146.54

2

8

10

31

650

3

O=C([C@H](C1)N(C([C@@H](N[C@@H](CCC2=CC=CC=C2)C(OCC)=O)C)=O)CC31SCCS3)O

HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N

InChI=1S/C22H30N2O5S2/c1-3-29-21(28)17(10-9-16-7-5-4-6-8-16)23-15(2)19(25)24-14-22(30-11-12-31-22)13-18(24)20(26)27/h4-8,15,17-18,23H,3,9-14H2,1-2H3,(H,26,27)/t15-,17-,18-/m0/s1

(8S)-7-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid

Spirapril; 83647-97-6; Renormax; Sch33844; Sch-33844; Sch 33844; Espirapril; Spiraprilum [Latin]; Espirapril [Spanish]; Sch-33,844; Spirapril [INN:BAN];

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。