| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
In INS-1 cells, SRI-37330 (1 μM, 24 hours) suppresses the activity of the human TXNIP promoter [1]. In INS-1 cells, TXNIP's mRNA and protein levels are inhibited by SRI-37330 (1 μM, 24 hours) [1]. The binding of polymerase II (Pol II) to the TXNIP promoter's E-box motif region is inhibited by SRI-37330 (5 μM, 24 hours) [1]. In TC1-6 cells, SRI-37330 (5 μM, 24 hours) decreases glucagon secretion [1]. In primary hepatocytes, glucagon-induced glucose production is inhibited by SRI-37330 (0-5 μM, 24 hours) [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 INS-1 细胞中，SRI-37330（1 μM，24 小时）抑制人 TXNIP 启动子的活性 [1]。在 INS-1 细胞中，TXNIP 的 mRNA 和蛋白质水平被 SRI-37330（1 μM，24 小时）抑制 [1]。 SRI-37330（5 μM，24 小时）可抑制聚合酶 II (Pol II) 与 TXNIP 启动子的 E-box 基序区域的结合 [1]。在 TC1-6 细胞中，SRI-37330（5 μM，24 小时）可减少胰高血糖素分泌 [1]。在原代肝细胞中，胰高血糖素诱导的葡萄糖生成被 SRI-37330（0-5 μM，24 小时）抑制 [1]。
SRI-37330 在荧光素酶报告基因实验中，能抑制 INS-1 细胞中的人 TXNIP 启动子活性约 70%。 在 7 点剂量反应 qRT-PCR 实验中，SRI-37330 抑制 INS-1 细胞内源性 TXNIP mRNA 表达，IC50 为 0.64 µM，且未观察到细胞毒性。 SRI-37330 以剂量依赖的方式抑制 INS-1 细胞中的 TXNIP 蛋白水平。 在高葡萄糖 (25 mM) 条件下，SRI-37330 能显著抑制大鼠 INS-1 细胞、原代小鼠胰岛和分离的人胰岛中的 TXNIP 表达。 对经 SRI-37330 处理的人胰岛进行 RNA 测序，结果显示参与 TXNIP 调控和信号通路的基因表达发生改变，包括 TXNIP 和 MLXIPL 的下调，以及 IGF-1R、MAFA、BCL2L1 和 CTGF 的上调。 SRI-37330 不影响其他抑制蛋白基因 (ARRB1, ARRDC3) 或硫氧还蛋白的表达，表明其作用具有特异性。 SRI-37330 抑制小鼠 alpha TC1-6 细胞的胰高血糖素分泌，但不影响胰高血糖素原基因表达或胰高血糖素含量。TXNIP 敲低可模拟此抑制作用，而过表达 TXNIP 则可逆转此作用。 在低葡萄糖条件下，或当胰高血糖素分泌被精氨酸和去甲肾上腺素最大程度刺激时，SRI-37330 不抑制胰高血糖素分泌。 在原代小鼠肝细胞中，无胰高血糖素存在时，SRI-37330 不影响基础或乳酸刺激的葡萄糖输出。然而，在有胰高血糖素存在时，它能剂量依赖性地降低葡萄糖输出，并抑制胰高血糖素诱导的 cAMP 产生以及糖异生基因 (Pck1, G6pc) 的表达。 SRI-37330 对肝细胞葡萄糖输出和 cAMP 产生的抑制作用在肝特异性胰高血糖素受体敲除小鼠的肝细胞中消失，但在 TXNIP 缺陷小鼠的肝细胞中依然存在，表明其肝脏效应依赖胰高血糖素受体但不依赖 TXNIP。 染色质免疫沉淀实验表明，SRI-37330 抑制 RNA 聚合酶 II 与 TXNIP 启动子 E-box 基序区域的结合。突变该 E-box 基序会消除 SRI-37330 对启动子活性的抑制作用，且该基序可赋予异源启动子对 SRI-37330 的响应性。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
当以 100 mg/kg 的剂量在饮用水中口服三周时，SRI-37330 会抑制肝葡萄糖的产生并减少胰高血糖素的分泌 [1]。雄性 C57BL/6J 小鼠服用 SRI-37330（100 mg/kg，口服，饮用水中）三周后反应良好 [1]。小鼠接受 SRI-37330（100 mg/kg，口服，饮用水中）治疗三周后，肝脏脂肪变性、STZ 引起的高血糖和肥胖症得到改善 [1]。
给雄性 C57BL/6J 小鼠口服 SRI-37330（100 mg/kg/天，溶于饮水）持续 3 周，耐受性良好，未引起体重变化，处死后未观察到明显的器官异常。 SRI-37330 处理在 3 天内显著降低 C57BL/6J 小鼠的非空腹和空腹血糖水平，此效应持续 3 周。它还能改善腹腔葡萄糖耐量测试 (GTT) 的结果，但不改变胰岛素耐量测试 (ITTs) 的结果。 SRI-37330 处理的 C57BL/6J 小鼠空腹血清胰高血糖素水平显著降低，而空腹血清胰岛素水平不变。 对 C57BL/6J 小鼠进行高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验发现，SRI-37330 显著下调基础肝葡萄糖产生，但不影响胰岛素敏感性、胰岛素刺激的骨骼肌或白色脂肪组织葡萄糖摄取、葡萄糖输注率或肝脏胰岛素作用。 与对照组相比，SRI-37330 处理的 C57BL/6J 小鼠肝脏中糖异生酶 (Pck1, G6pc) 的表达较低，肝糖原含量较高。肝脏和血清甘油三酯水平较低，且未观察到肝转氨酶升高。 在肥胖的糖尿病 db/db 小鼠中，口服 SRI-37330（100 mg/kg/天，持续 4 周）不影响体重，但显著降低非空腹和空腹血糖水平，使其恢复正常血糖水平。空腹血清胰高血糖素降低，而空腹血清胰岛素不变。 对 db/db 小鼠的高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验证实，SRI-37330 处理可显著降低基础肝葡萄糖产生，而胰岛素刺激的肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取仍然很低且无变化。 SRI-37330 处理未引起 db/db 小鼠 alpha 细胞增生；相反，它导致 alpha 细胞质量和数量小幅但显著下降，而 beta 细胞质量和数量保持不变。 SRI-37330 显著改善了 db/db 小鼠中观察到的严重肝脂肪变性。 在链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病 C57BL/6J 小鼠中，口服 SRI-37330（在 STZ 方案后开始）能维持比未处理小鼠显著更低的血糖水平。在此模型中，此效果优于二甲双胍和恩格列净。 与未处理的对照组相比，SRI-37330 处理的 STZ 糖尿病小鼠尿糖更低（与恩格列净不同）、血清甘油三酯更低、体重更高、血清胰岛素更高，且空腹血清胰高血糖素水平显著降低 (3.6 倍)。 即使在 STZ 诱导的明显糖尿病发作两周后才开始治疗，SRI-37330 也能有效改善血糖稳态。 每天两次口服灌胃给予 SRI-37330 也证明了对肥胖和 STZ 诱导的糖尿病有效，显示出剂量依赖的降糖效果。 在 TXNIP 缺陷小鼠中，SRI-37330 处理不再改善血糖稳态或降低血清胰高血糖素水平，这强调了抑制 TXNIP 在其作用机制中的作用。 即使在胰岛素诱导的低血糖期间，SRI-37330 处理的小鼠也能维持与未处理小鼠无差异的血糖水平，表明其低血糖风险较低。 |
| 细胞实验 |
RT-PCR[1]
细胞类型： INS-1 细胞 测试浓度： 1 μM 孵育时间： > 24 小时 实验结果： 抑制内源 TXNIP mRNA 表达，IC50 为 0.64 μM。 对于 TXNIP 启动子活性实验，使用稳定转染了人 TXNIP 启动子荧光素酶报告质粒的 INS-1 大鼠 beta 样细胞。细胞在 5 mM 葡萄糖培养基中过夜培养，然后在含有或不含测试化合物的 25 mM 葡萄糖培养基中培养 24 小时。测量荧光素酶活性以识别抑制剂。 对于 TXNIP mRNA 表达实验，用化合物处理培养在 96 孔板中的 INS-1 细胞。提取 RNA，并使用特异性引物进行一步法 qRT-PCR。使用 18S 核糖体亚基作为内参校正基因表达。 为了评估对人胰岛基因表达的影响，将分离的人胰岛在 5 mM 葡萄糖中过夜培养，然后在含有或不含 SRI-37330 的 25 mM 葡萄糖中培养 24 小时，之后进行 RNA 提取和 RNA 测序分析。 对于 alpha 细胞研究，将小鼠 alpha TC1-6 细胞与 SRI-37330 或载体一起孵育。24 小时后通过 qRT-PCR 评估胰高血糖素原 mRNA。孵育 1 小时后，使用胰高血糖素 ELISA 试剂盒测量胰高血糖素含量和分泌，并用总蛋白标准化。 对于 alpha 细胞中 TXNIP 的调控，使用转染试剂将细胞转染 TXNIP 特异性 siRNA 或乱序 siRNA，或转染 TXNIP 表达质粒或对照质粒。转染后评估胰高血糖素分泌。 对于肝细胞研究，分离原代小鼠肝细胞并培养在胶原包被的板中。贴壁后，细胞与不同浓度的 SRI-37330 孵育 24 小时。在孵育的最后 6 小时内，在无底物或含乳酸的培养基中，有或无胰高血糖素存在下，评估葡萄糖输出。测量培养基中的葡萄糖浓度并用总蛋白标准化。 对于肝细胞 cAMP 产生实验，处理后的细胞经洗涤后收集。使用直接免疫测定试剂盒测量细胞内 cAMP 水平。 对于染色质免疫沉淀 (ChIP)，用甲醛交联 INS-1 细胞。超声破碎染色质，并用抗 RNA 聚合酶 II 抗体或对照 IgG 进行免疫沉淀。纯化沉淀的 DNA，并使用针对 TXNIP 启动子 E-box 区域和对照区域的特异性引物通过实时定量 PCR 进行定量。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： C57BL/6J 小鼠[1]
剂量： 100 mg/kg 给药途径： 口服（po），溶于饮用水中，持续 3 周。 实验结果： 降低小鼠血清胰高血糖素水平，抑制肝脏葡萄糖生成，并改善葡萄糖稳态。 在瘦型 C57BL/6J 小鼠和链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病 C57BL/6J 小鼠的研究中，SRI-37330 以 100 mg/kg/天的剂量溶于饮用水中口服给药。对照组小鼠饮用未经处理的水。该剂量是根据先前在类似模型中使用维拉帕米的研究结果选择的。使用血糖仪监测血糖。 在肥胖糖尿病db/db小鼠的研究中，SRI-37330以100 mg/kg/天的剂量加入饮用水中，持续4周。 在STZ诱导的糖尿病小鼠的对比药物研究中，二甲双胍（250 mg/kg/天）和恩格列净（10 mg/kg/天）也加入饮用水中。 在灌胃实验中，小鼠每天两次，间隔12小时，给予SRI-37330。 对于STZ诱导的糖尿病，C57BL/6J小鼠接受多次低剂量链脲佐菌素注射（40 mg/kg/天，持续5天，用pH 4.5的柠檬酸钠缓冲液新鲜配制）。 在葡萄糖耐量试验（GTT）中，小鼠禁食4小时后进行注射。腹腔注射葡萄糖（3 g/kg）。对于胰岛素耐量试验（ITT），禁食小鼠腹腔注射胰岛素（1 U/kg）。 对于高胰岛素-正常血糖钳夹试验，经SRI-37330处理的瘦型C57BL/6J或db/db小鼠接受生存手术，植入颈静脉导管。小鼠禁食过夜后，在清醒状态下进行2小时钳夹试验，持续输注预先配制的人胰岛素。通过变速葡萄糖输注维持正常血糖。使用[3-³H]葡萄糖持续输注评估全身葡萄糖周转率，并在钳夹试验期间注射2-脱氧-D-[1-¹⁴C]葡萄糖，以测量组织特异性葡萄糖摄取。最后，对小鼠进行麻醉，并收集组织进行分析。 为了评估胰岛细胞形态计量学，将治疗组和未治疗组小鼠的胰腺切片，并进行胰岛素和胰高血糖素的免疫荧光染色。分析图像以量化α细胞和β细胞的面积、质量和数量。 为了进行肝脏组织学和糖原评估，收集肝脏组织，进行切片和染色（例如，用于检测脂肪变性），或匀浆以进行生化糖原测定。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
SRI-37330 被描述为具有口服生物利用度。
在小鼠饮用水中添加 100 mg/kg/天的 SRI-37330 后，平均血浆浓度达到 5 µmol/L。 该手稿中未提供其他详细的药代动力学参数（例如，半衰期、AUC、口服生物利用度百分比）。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在体外细胞毒性试验中，SRI-37330 未显示出细胞毒性（CC50/72h > 5 µM）。
在体内，对 C57BL/6J 小鼠连续 3 周以 100 mg/kg/天的剂量口服 SRI-37330，耐受性良好，未引起体重变化，且在处死时未观察到任何器官的明显异常。 SRI-37330 治疗未引起小鼠肝转氨酶水平升高。 在任何情况下，包括胰岛素诱导的低血糖挑战期间，均未观察到低血糖问题。 该论文指出，SRI-37330 具有良好的安全性，并且在现有筛选条件下未发现脱靶效应。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SRI-37330是一种取代的喹唑啉磺酰胺小分子，通过对30万种化合物进行高通量筛选和广泛的药物化学优化而发现。
它代表了一种治疗糖尿病的新方法，通过靶向TXNIP表达和胰高血糖素作用，解决以高血糖、β细胞丢失和持续性胰高血糖素分泌为特征的糖尿病的潜在机制。 其作用机制包括TXNIP依赖性抑制α细胞胰高血糖素分泌，以及胰高血糖素受体依赖性（但TXNIP非依赖性）抑制肝脏胰高血糖素的敏感性和作用。 与现有的口服降糖药（如二甲双胍和SGLT2抑制剂，例如恩格列净）相比，SRI-37330在小鼠模型中显示出更优或相当的降血糖效果，且不增加尿糖排泄。 SRI-37330 改善了糖尿病小鼠的肝脂肪变性，提示其可能对非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 具有潜在的治疗价值，NAFLD 是糖尿病的常见合并症。 与维拉帕米（一种已知的 TXNIP 降低型 L 型钙通道阻滞剂）不同，SRI-37330 并非钙通道阻滞剂，因此可能避免了低血压等副作用。 研究表明，SRI-37330 可能是一种有前景的 1 型和 2 型糖尿病治疗候选药物，并有望成为一种口服疗法。 一项与此相关的专利为：WO 2019/089693 A1。 该研究的局限性包括：SRI-37330 的确切分子靶点（尤其是其不依赖于 TXNIP 的肝脏效应）尚未明确，且该药物尚未在人体试验中进行测试。高脂饮食喂养的小鼠或自发性自身免疫性1型糖尿病模型。 |
| 分子式 |
C16H19F3N4O2S
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|---|---|
| 分子量 |
388.41
|
| 精确质量 |
388.12
|
| 元素分析 |
C, 49.48; H, 4.93; F, 14.67; N, 14.42; O, 8.24; S, 8.25
|
| CAS号 |
2322245-42-9
|
| 相关CAS号 |
SRI-37330 hydrochloride;2322245-49-6
|
| PubChem CID |
142582737
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
2.7
|
| tPSA |
83.6
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
26
|
| 分子复杂度/Complexity |
581
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
WRSNFEVXRKOMLL-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C16H19F3N4O2S/c1-26(24,25)22-8-11-3-2-6-23(9-11)15-13-7-12(16(17,18)19)4-5-14(13)20-10-21-15/h4-5,7,10-11,22H,2-3,6,8-9H2,1H3
|
| 化学名 |
N-[[1-[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]piperidin-3-yl]methyl]methanesulfonamide
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| 别名 |
SRI-37330 free base; SRI37330 free base, SRI 37330 free base
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~257.46 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5746 mL | 12.8730 mL | 25.7460 mL | |
| 5 mM | 0.5149 mL | 2.5746 mL | 5.1492 mL | |
| 10 mM | 0.2575 mL | 1.2873 mL | 2.5746 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
N-(2-羟乙基)-N,N-二甲基-2-丙炔-1-溴化铵
亚硒酸钠
ML095 HCL
MDL 100009(MDL100009)
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