| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 50mg | ||
| 100mg | ||
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
GLS1 (IC50 = 23 nM); GLS1 (IC50 = 28 nM); GLS2 (IC50 >1 μM); The target of Telaglenastat (CB-839) is glutaminase (GLS), an enzyme that catalyzes the conversion of glutamine to glutamate. It inhibits GLS with an IC50 of 2.4 nM [1]
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在 HCC1806 和 MDA-MB-231 细胞中，telaglenastat (CB-839)（0.1-1000 nM；72 小时）表现出抗增殖活性，IC50 分别为 49 nM 和 26 nM[1]。当暴露于 telaglenastat (CB-839)（1 μM；72 小时）时，MDA-MB-231 和 HCC1806 细胞会发生凋亡，因为它会激活 caspase 3/7[1]。
替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839）对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系具有强效抗增殖活性。以0.1-10 μM的浓度处理细胞时，可呈剂量依赖性降低细胞活力，在敏感的TNBC细胞系中IC50为0.3-3 μM。这种效应与谷氨酸生成减少、三羧酸（TCA）循环中间产物水平降低及ATP生成受损相关，表明谷氨酰胺代谢受到抑制 [1] 在TNBC细胞中，替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839）可诱导凋亡，表现为caspase-3和PARP的切割增加，膜联蛋白V染色增强。它还能降低集落形成能力，在浓度≥1 μM时，集落数量较未处理对照组减少50-70% [1] 在胰腺癌细胞中，替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839）可抑制谷氨酰胺酶活性，导致谷氨酸水平降低。但这些细胞通过增加其他氨基酸（如丝氨酸、甘氨酸）的摄取及相关代谢酶的上调进行代谢补偿，部分减弱了其抗增殖作用 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在 TNBC 异种移植模型中，telaglenastat (CB-839)（200 mg/kg；口服；每天两次，持续 28 天）表现出抗癌活性[1]。
在TNBC异种移植模型中，每日口服替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839） 100-300 mg/kg可显著抑制肿瘤生长，与溶媒处理小鼠相比，肿瘤体积减少40-60%。处理组的肿瘤样本中谷氨酸水平降低，增殖标志物（如Ki-67）的表达减少 [1] 在胰腺癌异种移植模型中，替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839）单药（200 mg/kg，口服，每日）可适度抑制肿瘤生长（20-30%），与补偿性代谢通路抑制剂（如丝氨酸羟甲基转移酶抑制剂）联合使用时，抑制效果增强 [2] |
| 酶活实验 |
测定缓冲液含有 50 mM Tris-Acetate pH 8.6、150 mM K2HPO4、0.25 mM EDTA、0.1 mg/mL 牛血清白蛋白、1 mM DTT、2 mM NADP+ 和 0.01% Triton X-100，用于测量酶活性。为了量化抑制作用，首先将谷氨酰胺和谷氨酸脱氢酶 (GDH) 与抑制剂（在 DMSO 中制备）预混合，然后通过添加 rHu-GAC 开始反应。最终反应中存在 2 nM rHu-GAC、10 mM 谷氨酰胺、6 单位/mL GDH 和 2% DMSO。在 SpectraMax M5e 读板机上，使用荧光 (Ex340/Em460 nm) 每分钟跟踪 NADPH 生成情况，持续 15 分钟。使用标准 NADPH 曲线，将相对荧光单位 (RFU) 转换为 NADPH 浓度单位 (μM)。每个检测板都有对照反应，可追踪 GDH 如何将谷氨酸 (1–75 µM) + NADP+ 转化为 α-酮戊二酸 + NADPH。在这些测定条件下，GDH 按化学计量将高达 75 µM 谷氨酸转化为 α-酮戊二酸/NADPH。将直线拟合到每条进度曲线的前五分钟即可得出初始反应速度。使用以下形式的四参数剂量反应方程来拟合抑制曲线：％活性=底部+（顶部-底部）/（1+10^（（LogIC50-X）* HillSlope））。
为测量GLS抑制活性，将重组GLS酶与谷氨酰胺及不同浓度的替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839）共同孵育。采用比色法分析反应混合物中谷氨酸的生成量，吸光度信号与谷氨酸浓度成正比。IC50定义为使GLS活性降低50%所需的替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839）浓度 [1] |
| 细胞实验 |
细胞增殖测定[1]
细胞类型： HCC1806、MDA-MB-231 细胞 测试浓度： 0.1、1、10、100、1000 nM 孵育持续时间：72 小时 实验结果：对两种 TNBC 细胞系的增殖具有有效作用（IC50 为 49 nM， HCC1806 和 MDA-MB-231 细胞为 26 nM）。 细胞凋亡分析[1] 细胞类型： MDA-MB-231、HCC1806 细胞 测试浓度： 1 μM 孵育持续时间：72小时 实验结果：Caspase 3/7激活。 在细胞活力实验中，将TNBC细胞接种于96孔板，用0.01-100 μM的替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839）处理72小时。使用比色试剂测量细胞活力并确定IC50值 [1] 为评估凋亡，用1-10 μM的替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839）处理TNBC细胞48小时。用膜联蛋白V和碘化丙啶染色细胞，通过流式细胞术量化凋亡细胞。采用蛋白质印迹法检测caspase-3和PARP的切割情况 [1] 在集落形成实验中，用0.1-10 μM的替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839）处理TNBC细胞24小时，然后低密度接种并孵育10-14天。对集落进行染色和计数，结果以未处理对照组的集落百分比表示 [1] 在胰腺癌细胞中，用1 μM的替拉格来纳司他（Telaglenastat, CB-839）处理24小时后，分别采用放射性示踪剂和比色法测量谷氨酰胺摄取和谷氨酸生成。通过质谱法进行代谢物分析，评估TCA循环中间产物和氨基酸水平的变化 [2] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 4-6周龄雌性裸鼠（TNBC患者来源的异种移植模型）[1]
剂量： 200 mg/kg 给药途径： 口服；每日两次，持续28天 实验结果： 研究结束时，与载体对照组相比，肿瘤生长抑制了61%。 在TNBC异种移植模型中，将TNBC细胞系皮下植入雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为载体组和Telaglenastat (CB-839)治疗组。 Telaglenastat (CB-839) 以含有增溶剂的载体配制，每日一次灌胃给药，剂量为 100-300 mg/kg，持续 21 天。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积，并监测小鼠的体重变化。研究结束时，收集肿瘤组织进行代谢物分析和 Ki-67 免疫组织化学染色 [1]。在胰腺癌异种移植模型中，已建立肿瘤的小鼠接受 Telaglenastat (CB-839)（200 mg/kg，每日一次，口服）单独治疗或与其他代谢抑制剂联合治疗，持续 28 天。监测肿瘤生长情况，并通过质谱分析肿瘤组织的代谢变化 [2]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
动物研究表明，每日剂量高达 300 mg/kg 的 Telaglenastat (CB-839) 连续给药 21 天不会引起明显的体重减轻或毒性反应。血浆中 Telaglenastat (CB-839) 的浓度足以抑制肿瘤中的 GLS 活性 [1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
盐酸特拉格列那司他（Telaglenastat Hydrochloride）是CB-839的盐酸盐形式，CB-839是一种口服生物利用度高的谷氨酰胺酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤和免疫刺激活性。口服后，CB-839可选择性地、可逆地结合并抑制人谷氨酰胺酶，该酶是氨基酸谷氨酰胺转化为谷氨酸所必需的。阻断谷氨酰胺代谢可抑制快速生长的肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞死亡。与正常健康细胞不同，谷氨酰胺依赖性肿瘤高度依赖于细胞内外源性谷氨酰胺转化为谷氨酸及其代谢物，以提供能量并生成细胞生长和存活所需的大分子合成原料。此外，CB-839可导致肿瘤细胞内谷氨酰胺的积累，并在细胞死亡后增加肿瘤微环境（TME）中的谷氨酰胺浓度。由于谷氨酰胺对 T 细胞生成至关重要，CB-839 也可能增强肿瘤微环境 (TME) 中 T 细胞的增殖和活化，从而进一步杀伤肿瘤细胞。
Telaglenastat (CB-839) 是一种选择性谷氨酰胺酶抑制剂，可阻断谷氨酰胺代谢，而谷氨酰胺代谢是包括三阴性乳腺癌 (TNBC) 和胰腺癌在内的多种癌细胞能量产生和生物合成的关键途径。其疗效取决于癌细胞对谷氨酰胺的依赖程度，在 GLS 高表达的肿瘤中活性更强 [1][2] |
| 分子式 |
C26H25CLF3N7O3S
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|---|---|
| 精确质量 |
607.14
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| 元素分析 |
C, 51.36; H, 4.14; Cl, 5.83; F, 9.37; N, 16.13; O, 7.89; S, 5.27
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| CAS号 |
1874231-60-3
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| 相关CAS号 |
Telaglenastat;1439399-58-2
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| PubChem CID |
118867525
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| 外观&性状 |
Solid
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| tPSA |
160
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
812
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
Cl.S1C(NC(CC2C=CC=CN=2)=O)=NN=C1CCCCC1=CC=C(N=N1)NC(CC1C=CC=C(C=1)OC(F)(F)F)=O
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| InChi Key |
NMVMURBPQFKTAX-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H24F3N7O3S.ClH/c27-26(28,29)39-20-9-5-6-17(14-20)15-22(37)31-21-12-11-18(33-34-21)7-1-2-10-24-35-36-25(40-24)32-23(38)16-19-8-3-4-13-30-19;/h3-6,8-9,11-14H,1-2,7,10,15-16H2,(H,31,34,37)(H,32,36,38);1H
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| 化学名 |
2-(pyridin-2-yl)-N-(5-(4-(6-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetamido)pyridazin-3-yl)butyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide hydrochloride
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| 别名 |
CB-839 hydrochloride; 1874231-60-3; Telaglenastat (hydrochloride); Telaglenastat hydrochloride [USAN]; B33561JJ61; N-[6-[4-[5-[(2-pyridin-2-ylacetyl)amino]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]butyl]pyridazin-3-yl]-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetamide;hydrochloride; Telaglenastat hydrochloride (USAN);
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 FLT3 inhibitor AC220 impairs glutamine flux comparable to the glutaminase inhibitor CB-839 in AML cells.Exp Hematol.2018 Feb;58:52-58. |
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 AC220 and CB-839 have combinatorial effects on cell viability, glutathione, mitochondrial ROS, and apoptosis in AML cells. |
 CB-839 cooperates with AC220 in eliminating FLT3-mutated AML cells in vivo and improves survival.Exp Hematol.2018 Feb;58:52-58. |
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