| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 靶点 |
Target: Muscarinic acetylcholine receptors (M1, M2, M3, M4, M5). Tiotropium Bromide hydrate (BA-679 BR) is a muscarinic receptor antagonist with prolonged M3 receptor antagonism (dissociates extremely slowly from M3 receptors) and rapid dissociation from M2 receptors.[1]
Tiotropium Bromide hydrate targets muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs). It is a potent and long-lasting muscarinic receptor antagonist. By competitively inhibiting mAChRs, it prevents the action of acetylcholine at these receptors. This leads to bronchodilation and reduced airway smooth muscle tone. Its long duration of action allows for once-daily dosing. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
噻托溴铵是一种强效毒蕈碱受体拮抗剂，对M1、M2和M3受体具有相同的亲和力，其效力约为异丙托溴铵的10倍。噻托溴铵对胆碱能神经诱导的豚鼠和人气道收缩具有强效抑制作用，但起效较阿托品或异丙托溴铵慢。噻托溴铵、异丙托溴铵和阿托品均能增加神经刺激引起的乙酰胆碱（ACh）释放，且这种作用在三种拮抗剂中消退速度相同。噻托溴铵与M3受体（位于气道平滑肌上）的解离缓慢，但与M2自身受体（位于胆碱能神经末梢）的解离迅速。噻托溴铵显著抑制AM、MonoMac6和A549细胞释放趋化因子。噻托溴铵抑制外周血单核细胞 (PBMC) 产生 Th2 细胞因子。
激酶活性测定：噻托溴铵水合物是一种抗胆碱能药物、支气管扩张剂和毒蕈碱受体拮抗剂。靶点：毒蕈碱型乙酰胆碱受体 (mAChR)。噻托溴铵 (Ba 679 BR) 是一种新型强效长效毒蕈碱受体拮抗剂，已开发用于治疗慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。在人肺中利用 [3H]噻托溴铵进行的结合研究证实，它是一种强效毒蕈碱受体拮抗剂，对 M1、M2 和 M3 受体具有相同的亲和力，其效力约为异丙托溴铵的 10 倍。体外实验表明，噻托溴铵对豚鼠和人气道胆碱能神经诱导的收缩具有强效抑制作用，且起效较阿托品或异丙托溴铵慢。噻托溴铵与M3受体（位于气道平滑肌上）解离缓慢，但与M2自身受体（位于胆碱能神经末梢上）解离迅速。噻托溴铵是一种季铵盐衍生物，可与毒蕈碱受体结合。然而，尽管噻托溴铵与M1、M2和M3亚型毒蕈碱受体具有高亲和力，但它与M1和M3受体的解离速度非常慢，而与M2受体的解离速度则较快，从而赋予其独特的动力学选择性。体外实验：20 nM的噻托溴铵水合物（BA-679 BR）显著抑制了人肺泡巨噬细胞（AM）、MonoMac6细胞（髓单核细胞系）和A549细胞（支气管上皮细胞系）在乙酰胆碱（ACh，100 µM）刺激后释放趋化因子。与噻托溴铵水合物（BA-679 BR）共同孵育后，趋化介质的分泌被抑制超过70%。单独使用噻托溴铵水合物 (BA-679 BR) 对粒细胞迁移没有影响。乙酰胆碱 (ACh) 诱导的趋化活性主要归因于白三烯 B4 (LTB4)，因为选择性 LTB4 受体拮抗剂 BIL260 抑制了这种迁移。ACh 不诱导这些细胞释放白细胞介素-8 (IL-8) 或单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。单独使用噻托溴铵水合物 (BA-679 BR) 不改变趋化活性，表明其与 ACh 直接竞争结合毒蕈碱受体。预先用噻托溴铵水合物 (BA-679 BR) 孵育并未增强观察到的效应。在所有实验中，经噻托溴铵水合物 (BA-679 BR) 孵育后，细胞存活率均高于 90%。在用乙酰胆碱 (ACh) 和噻托溴铵水合物 (BA-679 BR) 孵育的成纤维细胞中未检测到趋化因子的释放。[1] 体外实验表明，噻托溴铵水合物是一种强效且作用持久的毒蕈碱受体拮抗剂。它能竞争性抑制毒蕈碱型乙酰胆碱受体 (mAChR)。利用表达 mAChR 的细胞，已通过多种结合和功能分析对其活性进行了表征。这些体外研究证实了其作为毒蕈碱受体拮抗剂的作用机制。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在急性及慢性哮喘小鼠模型中，噻托溴铵均能显著降低气道炎症和支气管肺泡灌洗液（BALF）中Th2细胞因子的产生。噻托溴铵还能显著减少哮喘小鼠模型中的杯状细胞化生、气道平滑肌增厚和气道纤维化。在慢性哮喘模型中，噻托溴铵可降低BALF中TGF-β1的水平。在持续性过敏性哮喘豚鼠模型中，噻托溴铵可抑制气道平滑肌质量、肌球蛋白表达和收缩力的增加。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）豚鼠模型中，噻托溴铵可抑制脂多糖（LPS）诱导的中性粒细胞、杯状细胞、胶原沉积和肌化微血管的增加，但对肺气肿无影响。
在体内，噻托溴铵水合物用于长期维持治疗与COPD相关的可逆性支气管痉挛，包括慢性支气管炎和肺气肿。它以吸入粉剂或溶液的形式给药。这是一种长效药物，作用可持续24小时，可提供持续的支气管扩张作用。临床研究已证实其在改善肺功能和减少急性加重方面的疗效。 |
| 酶活实验 |
噻托溴铵水合物的非细胞结合试验通常包括测定其与毒蕈碱型乙酰胆碱受体 (mAChR) 的亲和力。这些试验使用表达 mAChR 的组织或细胞的膜制备物，并测量标记配体（例如 [3H]N-甲基东莨菪碱）的置换情况。通过测定抑制常数 (Ki) 来评估化合物抑制受体结合的能力。此类试验对于表征其作为毒蕈碱受体拮抗剂的效力至关重要。
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| 细胞实验 |
细胞检测：
1. 细胞培养：肺成纤维细胞取自健康肺组织，切碎后用IV型胶原酶消化，并在含10%胎牛血清（FCS）、谷氨酰胺和抗生素的Iscove改良Dulbecco培养基中培养。A549支气管上皮细胞和MonoMac6髓单核细胞在生长培养基（GM）中培养，每3天传代一次。肺泡巨噬细胞（AM）取自无肺部疾病的非吸烟患者的支气管肺泡灌洗液（BAL）；BAL液经过滤、离心后，细胞重悬。仅使用粒细胞<3%和淋巴细胞<10%的细胞悬液。 [1] 2. 条件培养基制备：将成纤维细胞（2×10⁵ 个细胞）、A549 细胞（2×10⁵ 个细胞）、MonoMac6 细胞（3.2×10⁵ 个细胞/ml）或 AM 细胞（1×10⁶ 个细胞/ml）在含有不同浓度乙酰胆碱（ACh，1-100 µM）的 Ham's F12 培养基中孵育不同时间（4-72 小时）。根据需要添加噻托溴铵水合物（BA-679 BR）（20 nM）。收集上清液，离心后冷冻保存。孵育后，使用碘化丙啶和流式细胞术检测细胞活力（活力 >90%）。[1] 3. 粒细胞分离：将健康供体的肝素化血液进行 Ficoll/Paque 密度梯度离心。将红细胞/粒细胞沉淀物重悬于聚乙烯醇中，孵育使其沉降，然后用氯化铵裂解剩余的红细胞。通过流式细胞术测定纯度（>95% CD62L阳性，CD3/CD19/CD14阴性）。将细胞重悬于冰冷的RPMI培养基中，浓度为2×10⁷个细胞/ml。[1] 4. 趋化性实验：使用孔径为3 µm的24孔Transwell小室。将条件培养基置于下室，将分离的粒细胞（100 µl，2×10⁶个细胞）置于上室。在37℃、5% CO₂条件下孵育30分钟后，擦去未迁移的细胞，滤膜经福尔马林固定，结晶紫染色，并用乙酸提取结合的染料。迁移率采用光度法在 570 nm 处测定。自发迁移率（仅含 GM）设定为 100%；fMLP (1×10^-6 M) 作为阳性对照。为阻断 LTB4 受体，在含有粒细胞的上室中加入 BIL260 (100 nM)。[1] 5. 细胞因子测定：使用市售 ELISA 试剂盒检测培养上清液中的人 IL-8 和 MCP-1。[1] 使用表达 mAChR 的细胞进行噻托溴铵水合物的体外细胞实验，以评估其对受体信号传导的影响。用该化合物处理细胞，并测量细胞内钙水平或其他下游信号通路的变化。评估该化合物抑制激动剂诱导信号传导的能力。这些实验对于确认其作用机制至关重要。 |
| 动物实验 |
急性及慢性哮喘小鼠模型
噻托溴铵水合物的体内动物研究通常在气道高反应性或慢性阻塞性肺疾病（COPD）动物模型中进行，以评估其支气管扩张疗效。该化合物通过吸入给药，并评估其对气道阻力、肺功能和炎症的影响。这些研究对于验证其作为支气管扩张剂的体内疗效至关重要。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
水合噻托溴铵的分子量为490.42 g/mol。它通过吸入给药。其药代动力学特点是全身吸收率低，作用持续时间长。它是治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的处方药。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述 虽然目前尚无关于哺乳期使用噻托溴铵的已发表数据，但其在母体血清中的浓度极低，且婴儿不会吸收母乳中的药物。母乳喂养的婴儿因母亲吸入噻托溴铵而面临的风险极小。国际指南一致认为，在噻托溴铵治疗期间可以继续母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 噻托溴铵水合物在临床应用中具有良好的安全性。常见副作用包括口干、咳嗽和咽喉刺激。与其他抗胆碱能药物一样，噻托溴铵水合物可引起尿潴留和便秘。其临床应用已积累了全面的毒理学数据。噻托溴铵水合物是获批用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药物。 |
| 参考文献 |
Respir Med.2007 Nov;101(11):2386-94;Clin Exp Allergy.2010 Aug;40(8):1266-75.
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| 其他信息 |
水合噻托溴铵是一水合噻托溴铵的水合物。它用于慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者气流阻塞的维持治疗。它是一种毒蕈碱受体拮抗剂和支气管扩张剂。噻托溴铵是东莨菪碱衍生物，也是一种具有支气管扩张作用的胆碱能拮抗剂。它用于治疗 COPD。另见：一水合噻托溴铵（注：已移至此处）。
补充信息： - 背景：慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 与慢性炎症相关，急性加重通常是由于过度炎症引起的。副交感神经释放乙酰胆碱 (ACh)，激活气道平滑肌和黏膜下腺体上的毒蕈碱受体，导致支气管收缩和黏液分泌。乙酰胆碱的非神经元作用已被证实可诱导上皮细胞和巨噬细胞释放趋化因子。[1] - 推测机制：噻托溴铵水合物 (BA-679 BR) 通过阻断毒蕈碱 M3 受体，抑制乙酰胆碱诱导的肺泡巨噬细胞和上皮细胞释放趋化介质（主要是白三烯 B4），从而可能减少肺部中性粒细胞迁移和慢性炎症。这可能有助于解释在慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者中使用噻托溴铵水合物 (BA-679 BR)进行临床研究时观察到的急性加重频率降低。 [1] - 临床意义：传统观点认为，噻托溴铵水合物 (BA-679 BR) 可降低慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的急性加重率，其机制在于抑制迷走神经介导的支气管收缩和黏液分泌，但本研究提示其还具有抗炎作用。[1] - 受体表达：研究发现，肺组织、A549 细胞和 MonoMac6 细胞均表达所有五种毒蕈碱受体亚型 (M1-M5)，其中以 M3 为主。肺成纤维细胞主要表达 M2 受体 mRNA（比 M3 高 226 倍）。乙酰胆碱 (ACh) 对成纤维细胞无促炎作用可能与 M3 受体表达低有关。[1] 噻托溴铵水合物 (BA-679 BR) 是一种长效毒蕈碱受体拮抗剂，用于治疗 COPD。它是一种强效且长效的支气管扩张剂，通过吸入给药。噻托溴铵水合物是获批用于慢性阻塞性肺疾病长期维持治疗的药物。 |
| 分子式 |
C19H22NO4S2.BR.XH2O
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|---|---|
| 分子量 |
490.43
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| 精确质量 |
489.027
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| CAS号 |
139404-48-1
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| 相关CAS号 |
136310-93-5 [Tiotropium Bromide (BA679 BR)]
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| PubChem CID |
11431811
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 熔点 |
218-220ºC
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| tPSA |
124.77
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
564
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
[H][C@@]12[C@@H](O3)[C@@H]3[C@@](C[C@H](OC(C(C4=CC=CS4)(O)C5=CC=CS5)=O)C2)([H])[N+]1(C)C.O.[Br-]
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| InChi Key |
DQHNAVOVODVIMG-RGECMCKFSA-M
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H22NO4S2.BrH/c1-20(2)12-9-11(10-13(20)17-16(12)24-17)23-18(21)19(22,14-5-3-7-25-14)15-6-4-8-26-15;/h3-8,11-13,16-17,22H,9-10H2,1-2H3;1H/q+1;/p-1/t11?,12-,13+,16-,17+;
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| 化学名 |
(1R,2R,4S,5S,7s)-7-(2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetoxy)-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1.02,4]nonan-9-ium bromide
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| 别名 |
BA 679BR; PUR-0200; BA 679BR; BA-679BR; BA679BR; PUR0200; PUR 0200; Tiotropium bromide, trade name: Spiriva.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0390 mL | 10.1951 mL | 20.3903 mL | |
| 5 mM | 0.4078 mL | 2.0390 mL | 4.0781 mL | |
| 10 mM | 0.2039 mL | 1.0195 mL | 2.0390 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00870896 | Completed Has Results | Drug: Tiotropium | Chronic Obstructive Pulmonary Disease Chronic Bronchitis |
ThomasTruncale | February 2008 | Early Phase 1 |
| NCT04990167 | Recruiting | Drug: Tiotropium Bromide | Asthma in Children | Nemours Children's Clinic | January 1, 2022 | Phase 2 |
| NCT02172352 | Completed | Drug: Ba 679 BR low dose Drug: Ba 679 BR middle dose Drug: Ba 679 BR high dose Drug: Placebo inhalation powder |
Pulmonary Disease, Chronic Obstructive | Boehringer Ingelheim | July 1998 | Phase 2 |
| NCT05246046 | Completed | Drug: Tiotropium Bromide Monohydrate | Healthy Volunteers | Orion Corporation, Orion Pharma | February 16, 2022 | Phase 1 |
| NCT02172807 | Completed | Drug: Tiotropium low Drug: Tiotropium high Drug: Placebo MDI |
Pulmonary Disease, Chronic Obstructive | Boehringer Ingelheim | December 2000 | Phase 3 |
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