| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
E-Selectin (Kd = 0.46 uM; IC50 = 1.75 uM)
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| 体内研究 (In Vivo) |
Uproleselan （GMI-1271）是一种新型e -选择素拮抗剂，可破坏细胞存活途径，增强化疗反应，提高小鼠异种移植和同基因模型的存活率，并降低体内化疗毒性。一项1/2期研究评估了uproleselan （5- 20mg /kg）联合MEC（米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷）治疗复发/难治性（R/R）急性髓性白血病（AML）患者的安全性、耐受性和抗白血病活性。在最初的19例患者中，未观察到剂量限制性毒性。推荐的2期剂量（RP2D）为10mg /kg，每日2次。另外47例R/R AML患者在RP2D + MEC治疗中接受uproleselan治疗。在RP2D时，缓解率（完全缓解[CR]/不完全计数恢复[CRi]）为41% (CR, 35%)，中位总生存期（OS）为8.8个月。在另一个单独的队列中，25名年龄≥60岁的新诊断患者在RP2D联合阿糖胞苷和依达柔比星（7 + 3）下接受uproleselan治疗。在这些一线患者中，CR/CRi率为72% (CR, 52%)，中位OS为12.6个月。添加uproleselan与较低的口腔黏膜炎发生率相关。e -选择素配体在复发性AML患者和原发性难治性AML患者以及新诊断的老年高危细胞遗传学和继发性AML患者中的白血病原细胞表达更高。在R/R队列中，E-selectin表达>10%与更高的应答率和改善的生存率相关。在化疗中加入uproleselan耐受性良好，缓解率高，诱导死亡率低，粘膜炎发生率低，为3期随机验证性研究提供了强有力的依据。该试验在www.clinicaltrials.gov注册为#NCT02306291。[1]
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| 动物实验 |
在所有研究阶段，uproleselan均以20分钟静脉输注的方式给药，于诱导化疗前24小时开始，每日两次，直至诱导化疗结束，并在诱导化疗后48小时内每日两次。复发/难治性疾病患者的挽救性化疗方案为MEC方案（每日静脉输注10 mg/m²米托蒽醌，输注15-20分钟；每日静脉输注100 mg/m²依托泊苷，输注60分钟；每日静脉输注1000 mg/m²阿糖胞苷，输注60分钟，连续5天），共1个诱导周期。uproleselan的剂量水平通过设定预期暴露量范围来确定，该范围等于或高于临床前模型中证实的药理活性剂量范围。基于非人灵长类动物研究的药代动力学数据和人体志愿者研究的安全性数据，在剂量递增阶段，uproleselan与MEC联合给药的起始剂量为5 mg/kg。 Uproleselan 的给药剂量分为 3 个药理活性剂量水平（5、10 和 20 mg/kg）。在未出现剂量限制性毒性 (DLT) 的情况下进行剂量递增，DLT 定义为：在第 42 天后，在无持续性骨髓白血病形态学证据或由 uproleselan 引起的 3 级非血液学毒性（且在第 42 天未消退至 2 级）的情况下，出现骨髓抑制（绝对中性粒细胞计数 [ANC] 未恢复至 ≥0.5 × 10⁹/L 且血小板计数未恢复至 ≥25 × 10⁹/L）。剂量递增委员会确定了 RP2D 为 10 mg/kg，该剂量定义为：(1) 在诱导治疗期间，未在超过 33% 的接受治疗患者中引起 DLT；(2) 基于现有数据（安全性、达到的暴露量、靶向效应的药效学 [PD] 评估、临床活性和总体毒性），是继续在 AML 中进行临床评估的最合适剂量。[1]
II 期剂量扩展研究在RP2D 继续招募复发/难治性 AML 患者。符合条件的患者可接受一个疗程的巩固治疗，即使用 uproleselan 联合 4 天的 MEC 方案。或者，患者可根据其主治医师的判断接受造血干细胞移植和/或额外的缓解后治疗。[1] 2016 年 6 月至 2017 年 2 月期间，招募了第二组新诊断的 ≥60 岁患者，并采用 RP2D 剂量的 uproleselan 联合常规 7+3 诱导化疗方案（第 1-7 天每日 24 小时持续静脉输注 200 mg/m² 阿糖胞苷，并于第 1-3 天每日静脉推注 12 mg/m² 伊达比星）进行治疗。Uproleselan 的给药方案与 R/R AML 组相同。对于在第15天中期骨髓检查中检测到残留白血病的患者，允许进行第二个诱导治疗周期（5+2），并联合使用与初始7+3诱导治疗相同剂量和方案的uproleselan。前3例患者在诱导治疗后接受剂量限制性毒性（DLT）评估；之后，开始招募患者，以完成25例患者的队列研究。有效患者可接受uproleselan联合中等剂量阿糖胞苷（2000 mg/m²/天，3小时静脉滴注，连续5天；或1500 mg/m²，每12小时一次，3小时静脉滴注，第1、3、5天）的巩固治疗，最多3个周期。患者是否接受造血干细胞移植由其主治医师酌情决定。[1] 安全性评估[1] 本研究的主要终点是接受uproleselan联合化疗的患者中治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生频率、严重程度和相关性。安全性评估包括监测和记录TEAE、生命体征测量、临床实验室检查、ECOG体能状态评分和体格检查。TEAE的级别和术语由主治医师报告，并根据不良事件通用术语标准（CTCAE，4.03版）进行分级。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
剂量递增队列[1]
在剂量递增阶段，共有19例患者入组，分为3个不同的uproleselan剂量组，分别为5 mg/kg（n = 6）、10 mg/kg（n = 7）和20 mg/kg（n = 6）。每日两次10 mg/kg的uproleselan被确定为RP2D，并在剂量扩展阶段与MEC联合治疗，以及在新诊断队列中与伊达比星和阿糖胞苷联合治疗。在1期试验中，所有剂量组均未观察到剂量限制性毒性（DLT）；因此，DLT并未影响2期试验的剂量选择。药效学（PD）分析显示，在所有3个剂量组中，血浆中可溶性E-选择素的释放均降低，表明药物具有靶向活性。此外，未观察到剂量反应，提示所评估的3个剂量组可能已超过PD效应的平台期。临床结果（骨髓对普罗塞兰联合MEC诱导化疗的反应）在各剂量组间相似。基于本研究I期部分的药代动力学分析，10 mg/kg的普罗塞兰剂量组在未超过14天非临床安全性限值的情况下，提供了最高的药物暴露水平，因此选择该剂量进行II期部分的进一步测试。 复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）队列[1] 对于所有R/R AML患者，无论是否与研究药物相关，所有普罗塞兰剂量组的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率均相似（补充表1）。66例R/R AML患者中无一例因不良事件而停止治疗。正如预期，该R/R队列中的所有患者在研究期间均出现4级骨髓抑制（血小板减少症、中性粒细胞减少症或贫血）。对于达到缓解（完全缓解[CR]或伴有不完全血细胞计数恢复的完全缓解[CRi]）的患者，血细胞计数恢复（绝对中性粒细胞计数≥500/μL且血小板计数≥50/μL）的中位时间为33.0天（90% CI，31.0-34.0）。表2显示了3级或4级治疗期间出现的不良事件（TEAE）的总体发生率。观察到的大多数TEAE是背景化疗的典型不良事件，只有少数TEAE归因于uproleselan（补充表2提供了按剂量划分的TEAE概述）。除血液学毒性外，唯一发生率≥10%的3级或4级TEAE是脓毒症（12%的患者）。胃肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻和结肠炎，均为轻度，3级不良事件的发生率<5%。肝脏和肾脏的治疗期间出现的不良事件（TEAE）大多为 1 级或 2 级，分别有 5% 和 5% 的患者出现 3 级或 4 级不良事件。1 例患者（2%）在治疗开始后 30 天内死亡；60 天死亡率为 9%（n = 6）。仅 2% 的患者报告了 3 级黏膜炎。其他非血液学不良事件较轻，通常被认为与 uproleselan 无关。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Uproleselan 是一种新型的特异性 E-选择素拮抗剂，目前正在临床试验 NCT02306291（GMI-1271 联合化疗治疗急性髓系白血病的安全性、药代动力学和疗效研究）中进行研究。
Uproleselan 是一种合成的糖模拟分子，也是一种 E-选择素 (CD62E) 拮抗剂，具有潜在的抗血栓、抗肿瘤和化疗增效作用。给药后，uproleselan 与内皮细胞表面表达的 E-选择素结合，阻止其与表达选择素 E 配体的癌细胞相互作用。这可能抑制肿瘤细胞的活化、迁移和转移。GMI-1271 也干扰表达选择素 E 的血管内皮细胞与表达选择素 E 配体的单核细胞和中性粒细胞的结合，从而抑制它们的活化。因此，该药物既能抑制凝血级联反应的激活，又能抑制血栓形成。此外，该药物还能抑制白细胞活化和炎症反应。E-选择素是一种细胞黏附分子，参与细胞滚动、信号传导和趋化作用；它在炎症过程和癌症中也发挥着关键作用。 |
| 分子式 |
C60H109N3O28
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|---|---|
| 分子量 |
1320.52
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| 精确质量 |
1319.719
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| CAS号 |
1983970-12-2
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| 相关CAS号 |
1983970-12-2 (free acid); 1914993-95-5 (sodium)
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| PubChem CID |
71600085
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.27±0.1 g/cm3(Predicted)
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| 沸点 |
1249.6±65.0 °C(Predicted)
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| LogP |
-2
|
| tPSA |
383
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
9
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
27
|
| 可旋转键数目(RBC) |
52
|
| 重原子数目 |
90
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| 分子复杂度/Complexity |
1870
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| 定义原子立体中心数目 |
15
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| SMILES |
O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]([C@@H](CO)O1)O)O[C@H](C(=O)O)CC1CCCCC1)NC(C)=O)[C@@H]1C[C@H](C(NCCNC(CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC)=O)=O)C[C@H](CC)[C@H]1O[C@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H]([C@H](C)O1)O)O)O
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| InChi Key |
ALGJTRWKCMYWHE-YFEAQVBDSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C60H109N3O28/c1-5-44-38-45(39-46(53(44)90-58-52(69)51(68)50(67)41(2)87-58)88-59-54(63-42(3)65)60(74,55(70)48(40-64)89-59)91-47(57(72)73)37-43-9-7-6-8-10-43)56(71)62-13-12-61-49(66)11-14-76-17-18-78-21-22-80-25-26-82-29-30-84-33-34-86-36-35-85-32-31-83-28-27-81-24-23-79-20-19-77-16-15-75-4/h41,43-48,50-55,58-59,64,67-70,74H,5-40H2,1-4H3,(H,61,66)(H,62,71)(H,63,65)(H,72,73)/t41-,44-,45+,46+,47+,48+,50+,51+,52-,53+,54-,55-,58?,59?,60-/m0/s1
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| 化学名 |
(2R)-2-(((3S,4S,5S,6R)-3-acetamido-2-(((1R,2R,3S,5R)-3-ethyl-5-((38-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-dodecaoxa-39-azahentetracontan-41-yl)carbamoyl)-2-(((3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)cyclohexyl)oxy)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-3-cyclohexylpropanoic
acid
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| 别名 |
GMI-1271; Uproleselan; GMI-1271; 1983970-12-2; Uproleselan [USAN]; GMI-1271 FREE ACID; PE952ANF83; UPROLESELAN [INN]; Uproleselan (USAN/INN); GMI1271 Uproleselan
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.7573 mL | 3.7864 mL | 7.5728 mL | |
| 5 mM | 0.1515 mL | 0.7573 mL | 1.5146 mL | |
| 10 mM | 0.0757 mL | 0.3786 mL | 0.7573 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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