5-羟色胺转运蛋白放射性配体 [3H]-帕罗西汀与转染人 5-HT 转运蛋白的细胞膜的结合受到文拉法辛 (Wy 45030) 的剂量依赖性抑制，Ki 为 2.48 μM。文拉法辛的 Ki 值为 82 nM，可防止 NE 转运蛋白配体 [3H]-nisoxetine 附着在转染的人 NE 转运蛋白的膜上 [1]。文拉法辛的 ED50 值分别为 2 和 54 mg/kg，在体外抑制与大鼠 5-HT 转运蛋白和 NE 转运蛋白的结合[1]。

在大鼠下丘脑中，文拉法辛（Wy 45030；10-100 mg/kg；IP）剂量依赖性地阻止 6-OHDA 诱导的去甲肾上腺素水平降低 [1]。

动物/疾病模型：雄性SD（SD（Sprague-Dawley））大鼠，体重180-230克[1]
剂量：10、30、100 mg/kg
给药途径：腹腔注射；对氯苯丙胺盐酸盐（p-CA；10 mg/kg；腹腔注射）结果显示，在给药前一小时，p-CA剂量依赖性地阻断了6-OHDA诱导的大鼠下丘脑去甲肾上腺素水平的降低（脑室内注射；50 μg/只大鼠；一小时后），ED50值分别为12和94 mg/kg。

吸收、分布和排泄
文拉法辛口服后吸收良好，绝对生物利用度约为45%。质量平衡研究表明，单次口服文拉法辛至少有92%被吸收。每日两次口服150 mg速释制剂后，血药浓度峰值（Cmax）为150 ng/mL，达峰时间（Tmax）为5.5小时。每日一次口服文拉法辛（ODV）的Cmax和Tmax分别为260 ng/mL和9小时。文拉法辛缓释制剂的吸收速度较慢，但吸收程度与速释制剂相同。每日一次口服75 mg缓释制剂后，血药浓度峰值（Cmax）为225 ng/mL，达峰时间（Tmax）为2小时。每日一次口服文拉法辛（ODV）的Cmax和Tmax分别为290 ng/mL和3小时。食物不影响文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛（ODV）的生物利用度。
约87%的文拉法辛剂量在48小时内以原形文拉法辛（5%）、未结合的ODV（29%）、结合的ODV（26%）或其他少量非活性代谢物（27%）的形式从尿液中排出。
文拉法辛的表观分布容积在稳态下为7.5 ± 3.7 L/kg，ODV为5.7 ± 1.8 L/kg。
文拉法辛的平均血浆表观清除率±标准差在稳态下为1.3 ± 0.6 L/h/kg，ODV为0.4 ± 0.2 L/h/kg。
文拉法辛吸收良好……基于质量平衡研究，至少单次口服文拉法辛的吸收率为92%。文拉法辛的绝对生物利用度约为45%。口服多次给药后，文拉法辛和O-去甲基文拉法辛在血浆中的稳态浓度可在3天内达到。在75至450 mg/天的剂量范围内，文拉法辛和O-去甲基文拉法辛均呈线性药代动力学。文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的平均稳态血浆清除率分别为1.3±0.6 L/hr/kg和0.4±0.2 L/hr/kg；表观消除半衰期分别为5±2小时和11±2小时；表观（稳态）分布容积分别为7.5±3.7 L/kg和5.7±1.8 L/kg。文拉法辛和O-去甲基文拉法辛在治疗浓度下与血浆蛋白的结合率极低（分别为27%和30%）。
约87%的文拉法辛剂量在48小时内以原形文拉法辛（5%）、非结合型O-去甲基文拉法辛（29%）、结合型O-去甲基文拉法辛（26%）或其他少量无活性代谢物（27%）的形式从尿液中排出。因此，肾脏排泄是文拉法辛及其代谢物的主要排泄途径。
文拉法辛是一种独特的抗抑郁药……。在健康志愿者口服给药后，评估了文拉法辛的药代动力学和相对生物利用度。在一项两周期随机交叉研究中，测定了50 mg文拉法辛片剂相对于溶液的生物利用度。通过达峰血浆浓度时间 (tmax)、基于模型的一级吸收速率常数计算以及基于模型的非模型平均滞留时间计算来评估药物在胃肠道的吸收速率。通过峰血浆浓度 (Cmax) 和浓度-时间曲线下面积 (AUC) 来评估吸收程度。两种制剂在吸收速率和吸收程度方面均未观察到统计学意义上的显著差异。同样，两种文拉法辛制剂给药后，活性 O-去甲基代谢物的全身浓度也无显著差异。AUC 比值表明，片剂与溶液相比，母体药物和代谢物制剂的相对生物利用度分别约为 98% 和 92%。另一项研究考察了食物对 50 mg 文拉法辛片剂吸收的影响。在服药前立即食用一份标准的中等脂肪早餐会延迟文拉法辛的 tmax，但不会影响 Cmax 或 AUC。因此，文拉法辛片剂与口服溶液具有生物等效性，食物的存在似乎会降低文拉法辛片剂的吸收速率，但不会影响其吸收程度。
有关文拉法辛（共8项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
文拉法辛吸收后，在肝脏中经历广泛的首过代谢。它主要通过CYP2D6介导的去甲基化作用生成其活性代谢物O-去甲基文拉法辛（ODV）。文拉法辛也可以通过CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4介导的N-去甲基化作用生成N-去甲基文拉法辛（NDV），但这是一种次要的代谢途径。 ODV 和 NDV 经 CYP2C19、CYP2D6 和/或 CYP3A4 进一步代谢生成 N,O-二去甲基文拉法辛 (NODV)，NODV 可进一步代谢生成 N,N,O-三去甲基文拉法辛，随后可能发生葡萄糖醛酸化。
文拉法辛吸收后，在肝脏中经历广泛的首过代谢，主要代谢为 O-去甲基文拉法辛，但也代谢为 N-去甲基文拉法辛、N,O-二去甲基文拉法辛和其他少量代谢物。体外研究表明，O-去甲基文拉法辛的生成由 CYP2D6 催化；一项临床研究证实了这一点，该研究表明，与 CYP2D6 水平正常的患者（“代谢能力强的患者”）相比，CYP2D6 水平低的患者（“代谢能力弱的患者”）体内文拉法辛水平升高，而 O-去甲基文拉法辛水平降低。然而，CYP2D6代谢能力弱和强的个体之间的差异预计在临床上并不重要，因为两组人群中文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的总和相似，且文拉法辛和O-去甲基文拉法辛在药理学上活性和效力大致相当。
本研究利用人肝微粒体和含有来自cDNA转染的人淋巴母细胞的单个人类细胞色素的微粒体，在体外研究了文拉法辛（VF）生物转化为其两种主要代谢物O-去甲基文拉法辛（ODV）和N-去甲基文拉法辛（NDV）的过程。将VF与选择性细胞色素P450（CYP）抑制剂和几种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）共同孵育，以评估它们对VF代谢的抑制作用。 ODV与人微粒体孵育后的生成速率符合单酶介导的底物抑制反应的米氏动力学特征。非线性回归分析确定的平均参数为：Vmax = 0.36 nmol/min/mg蛋白，Km = 41 μM，Ks = 22901 μM（Ks代表反映底物抑制程度的常数）。奎尼丁（QUI）是ODV生成的强效抑制剂，Ki值为0.04 μM；帕罗西汀（PX）是抑制ODV生成的最强效选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），平均Ki值为0.17 μM。利用表达的细胞色素进行的研究表明，ODV由CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6生成。CYP2D6占主导地位，其Km值最低（23.2 μM），且固有清除率（Vmax/Km比值）最高。对于所有四个受试肝脏，均未发现适用于NDV生成的单一模型。应用单酶模型测定的参数为：Vmax = 2.14 nmol/min/mg蛋白，Km = 2504 μM。酮康唑是NDV生成的强效抑制剂，但其抑制活性不如纯3A底物。针对大鼠肝脏CYP3A1的多克隆兔抗体也能使NDV生成减少42%。使用表达的细胞色素进行的研究表明，NDV由CYP2C9、-2C19和-3A4生成。CYP2C19的固有清除率最高，CYP3A4的固有清除率最低。然而，体内3A同工酶的高丰度将凸显该细胞色素的重要性。浓度为 20 μM 的氟伏沙明 (FX) 可使 NDV 生成量降低 46%，这与 FX 抑制 CYP3A、2C9 和 2C19 的能力相符。这些结果与之前的研究一致，这些研究表明 CYP2D6 和 CYP3A4 分别在 ODV 和 NDV 的生成中发挥重要作用。此外，我们还发现其他几种 CYP 在 VF 的生物转化中也发挥着重要作用。
在一位表型和基因型均为 CYP2D6 广泛代谢者的患者中，我们三次检测到文拉法辛的谷浓度异常升高。该患者每日服用 450 mg 文拉法辛，并同时服用多种其他药物。在第一份血样中，文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的浓度分别为1.54 mg/L和0.60 mg/L，文拉法辛与O-去甲基文拉法辛的比值异常高。这提示文拉法辛向O-去甲基文拉法辛的代谢受损，很可能是由于与米安色林（240 mg/天）和普萘洛尔（40 mg/天）的代谢相互作用所致。该血样中测得的(S)-文拉法辛浓度几乎是(R)-文拉法辛的两倍（(S)/(R)比值为1.94）。在第二次采血时，加入强效CYP2D6抑制剂硫利达嗪（260 mg/天）后，文拉法辛浓度进一步升高（2.76 mg/L），而O-去甲基文拉法辛浓度降低（0.22 mg/L）。(S)/(R)-文拉法辛比值下降（-20%）提示，在高浓度文拉法辛作用下，参与文拉法辛O-去甲基化的酶可能对(R)-对映体具有立体选择性。在第三次采血时，停用硫利达嗪后，文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的浓度与第一次采血时测得的浓度相似。本病例报告表明，研究遗传性或获得性代谢缺陷对文拉法辛药代动力学的影响至关重要。
约87%的文拉法辛剂量在48小时内以原形文拉法辛（5%）、非结合型O-去甲基文拉法辛（29%）、结合型O-去甲基文拉法辛（26%）或其他少量无活性代谢物（27%）的形式从尿液中排出。因此，肾脏排泄是文拉法辛及其代谢物的主要排泄途径。
文拉法辛在肝脏中经历广泛的首过代谢，生成其主要活性代谢物ODV和两种活性较低的次要代谢物N-去甲基文拉法辛和N,O-二去甲基文拉法辛。 ODV 的生成由细胞色素 P450 (CYP) 2D6 催化，而 N-去甲基化则由 CYP3A4、2C19 和 2C9 催化。ODV 具有与文拉法辛相当的抗抑郁活性。
排泄途径：文拉法辛及其代谢物的主要排泄途径是肾脏排泄。约 87% 的文拉法辛剂量在 48 小时内从尿液中排出，其中以原形文拉法辛 (5%)、未结合的 ODV (29%)、结合的 ODV (26%) 或其他少量无活性代谢物 (27%) 的形式存在。
半衰期：5 小时

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生物半衰期
文拉法辛的表观消除半衰期为 5 ± 2 小时，ODV 的表观消除半衰期为 11 ± 2 小时。
文拉法辛和 O-去甲基文拉法辛的表观消除半衰期分别为 5 ± 2 小时和 11 ± 2 小时。

毒性概述
文拉法辛的确切作用机制尚不清楚，但似乎与其增强中枢神经系统神经递质活性有关。文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛（ODV）可抑制血清素和去甲肾上腺素的再摄取，且对5-HT再摄取的抑制作用强于对NE再摄取的抑制作用。文拉法辛及其代谢物ODV均对多巴胺再摄取具有较弱的抑制作用，但与三环类抗抑郁药不同，与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类似，它们对组胺能受体、毒蕈碱受体或α1-肾上腺素能受体没有活性。

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相互作用
虽然尚未证实文拉法辛会加重酒精引起的精神和运动技能损害，但仍应建议患者在服用文拉法辛期间避免饮酒。
一名25岁的白人女性，患有慢性抑郁症，接受了文拉法辛150 mg/天和曲米帕明50 mg/天的治疗。在曲米帕明剂量增加至100 mg/天11天后，她因癫痫发作入院，提示为继发性全身性大发作。脑电图显示病理模式，包括多个全身性癫痫样放电。由于怀疑药物诱发癫痫，两种抗抑郁药均被停用。停用抗抑郁药后，患者症状消失，在随后的12个月随访期间未再发生癫痫发作。未发现其他可能导致癫痫发作的原因。文拉法辛和曲米帕明均与癫痫发作相关，主要发生在过量服用后。文献中尚未报道过治疗剂量下文拉法辛引起癫痫发作的病例。我们推测，文拉法辛和曲米帕明之间涉及CYP2D6同工酶的药效学或药代动力学药物相互作用可能在诱发癫痫发作中发挥作用。
一名患者在接受单剂量文拉法辛联合三氟拉嗪治疗后出现神经阻滞剂恶性综合征。单次服用文拉法辛引起的多巴胺抑制作用可能增强了三氟拉嗪对多巴胺受体的抑制作用。
在一项针对18名健康受试者的稳态研究中，同时服用西咪替丁和文拉法辛导致文拉法辛的首过代谢受到抑制。文拉法辛的口服清除率降低了约43%，药物暴露量（AUC）和最大浓度（Cmax）增加了约60%。然而，西咪替丁的联合用药对O-去甲基文拉法辛的药代动力学没有明显影响，O-去甲基文拉法辛在循环中的含量远高于文拉法辛。预计文拉法辛联合O-去甲基文拉法辛的总体药理活性仅略有增加，大多数正常成年人无需调整剂量。然而，对于既往患有高血压的患者、老年患者或肝功能不全的患者，同时服用文拉法辛和西咪替丁的相互作用尚不明确，且可能更为显著。因此，建议对这类患者谨慎用药。
如需查看文拉法辛的更多药物相互作用（完整）数据（共24项），请访问HSDB记录页面。

[1]. Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology. 2001 Dec;25(6):871-80.

[2]. Postmortem tissue concentrations of venlafaxine. Forensic Sci Int. 2001 Sep 15;121(1-2):70-5.

治疗用途
第二代抗抑郁药；5-羟色胺再摄取抑制剂
盐酸文拉法辛用于治疗重度抑郁症。/美国产品标签包含/
盐酸文拉法辛用于治疗广泛性焦虑症。/美国产品标签包含/
盐酸文拉法辛用于治疗社交恐惧症（社交焦虑症）。/美国产品标签包含/
有关文拉法辛（共10种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：自杀念头和行为。短期研究表明，抗抑郁药会增加儿童、青少年和年轻成人的自杀意念和行为风险。这些研究并未显示24岁以上患者使用抗抑郁药会增加自杀意念和行为的风险；相反，65岁及以上患者使用抗抑郁药反而会降低自杀意念和行为的风险。所有年龄段的患者在开始接受抗抑郁药治疗时，都应密切监测其临床症状是否恶化以及是否出现自杀意念和行为。应告知患者家属和照护者密切观察并与处方医生保持沟通的必要性。美国食品药品监督管理局（FDA）建议，所有因任何适应症接受抗抑郁药治疗的患者都应接受适当的监测，并密切观察其临床症状是否恶化、是否存在自杀倾向以及行为是否出现异常变化，尤其是在治疗初期（即最初几个月）和剂量调整期间。接受抗抑郁药物治疗的重度抑郁症患者或其他精神科或非精神科疾病患者的家属和照护者应被告知，应每日监测患者是否出现躁动、易怒或异常行为改变，以及自杀倾向，并立即向医护人员报告此类症状。
虽然尚未证实焦虑、躁动、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能、轻躁狂和/或躁狂等症状的出现与抑郁症加重和/或自杀冲动的出现之间存在因果关系，但人们担心这些症状可能是自杀倾向出现的先兆。因此，对于抑郁症持续恶化的患者，或出现突发性自杀倾向或可能预示抑郁症或自杀倾向加重的症状的患者，应考虑改变治疗方案或停止治疗，尤其是在这些症状严重、突然发作或并非患者就诊时的主要症状时。如果决定停止治疗，应尽可能快速地减少文拉法辛的剂量，但同时也要意识到突然停药的风险。
本文描述了一例文拉法辛诱发的5-羟色胺综合征病例，该患者在服用阿米替林后病情复发，尽管停用一种药物和开始服用另一种药物之间间隔了2周。脑电图检查可能在诊断中发挥重要作用。随着选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的广泛应用，提高对5-羟色胺综合征的认识至关重要。此外，还需注意可能导致该综合征的药物相互作用。
有关文拉法辛（共 20 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
文拉法辛是一种抗抑郁药，它通过增加突触中神经递质的水平来缓解各种精神疾病的症状。文拉法辛不具有毒蕈碱样、组胺能或肾上腺素能作用。

C17H27NO2

277.40178

277.204

93413-69-5

Venlafaxine hydrochloride;99300-78-4;Venlafaxine-d6;1020720-02-8;Venlafaxine-d6-1;940297-06-3

5656

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

397.6±27.0 °C at 760 mmHg

72-74°C

194.2±23.7 °C

0.0±1.0 mmHg at 25°C

1.544

2.91

32.7

1

3

5

20

279

0

PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C17H27NO2/c1-18(2)13-16(17(19)11-5-4-6-12-17)14-7-9-15(20-3)10-8-14/h7-10,16,19H,4-6,11-13H2,1-3H3

1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexan-1-ol

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。