体外活性：长春瑞滨通过诱导微管蛋白聚集成螺旋和旁晶体来抑制微管组装。长春瑞滨对一系列肿瘤细胞显示出有效的抗增殖活性，包括人类黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。

在体内，长春瑞滨还对一系列皮下植入的人类肿瘤异种移植物显示出抗肿瘤活性。

吸收、分布和排泄
长春瑞滨吸收迅速，2小时内即可达到血清峰浓度。长春瑞滨与血小板和淋巴细胞高度结合，也与α1-酸性糖蛋白、白蛋白和脂蛋白结合。
长春瑞滨在人体内主要经肝脏排泄，静脉给药后，大量药物会从粪便中排出。原形药物经尿液排泄量占静脉给药剂量的不到20%，粪便排泄量占30%至60%。静脉注射放射性长春瑞滨后，分别约有18%和46%的给药放射性物质从尿液和粪便中排出。
分布容积较大，表明其广泛分布于血管外。一项研究表明，稳态分布容积为25.4至40.1 L/kg。长春瑞滨分布广泛，主要存在于肝脏和肾脏等排泄器官中，在心脏和脑中的含量极低。
长春瑞滨的血浆清除率很高，接近人体肝血流量，其分布容积也很大，表明其具有广泛的血管外分布。与长春碱或长春新碱相比，在4项临床试验中，接受30 mg/m²长春瑞滨治疗的患者，其清除率在0.29-1.26 L/kg范围内。
静脉注射后，血浆长春瑞滨浓度的初始快速下降表明药物正在分布到外周组织。据报道，静脉注射30 mg/m²长春瑞滨15-20分钟后，稳态分布容积为25.4-40.1 L/kg。
长春瑞滨与人血小板和淋巴细胞的结合率很高。在癌症患者中，该药物与血浆成分的结合率为 79.6% 至 91.2%，在浓度范围为 234 至 1169 ng/mL 的混合人血浆中，观察到游离分数约为 0.11。顺铂、氟尿嘧啶或阿霉素的存在不影响长春瑞滨的结合。
静脉注射放射性标记的长春瑞滨后，约 46% 的给药剂量从粪便中回收，18% 从尿液中回收。在另一项研究中，约 11% 的静脉注射长春瑞滨剂量以原形从尿液中排出。
在患有实体瘤或淋巴瘤的进食和空腹患者中，评估了食物对长春瑞滨软胶囊制剂（Navelbine Oral）的药代动力学和安全性的影响。一项多中心I期药代动力学研究采用交叉设计，并设有1周的洗脱期，共纳入18例患者（计划12例）。患者分别在空腹或进食标准欧陆式早餐后接受首剂80 mg/m²的口服长春瑞滨。1周后，在与首剂不同的进食条件下给予第二剂80 mg/m²。18例患者中，13例符合药代动力学评估条件。空腹患者的达峰时间（T_max）较进食患者（血药浓度2.48±1.40小时，血浆浓度2.56±1.65小时）更短，但这些差异不太可能影响口服长春瑞滨的安全性和/或有效性。空腹和进食患者的Cmax和AUC值相似，未观察到显著差异。在本研究的有限样本中，口服长春瑞滨的安全性与通常报道的长春瑞滨安全性相当，主要毒性反应为中性粒细胞减少症。仅报告了一例发热性中性粒细胞减少症。主要非血液学毒性反应为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻和便秘。研究提示，在标准早餐后服用口服长春瑞滨时，呕吐发生率有降低的趋势。基于本研究，由于标准早餐后服用不会导致药物暴露量发生差异，因此无需强制空腹服用口服长春瑞滨。 ...
有关长春瑞滨（共9种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

代谢/代谢物
长春瑞滨在人体内主要经肝脏代谢清除。已在人血、血浆和尿液中鉴定出两种长春瑞滨代谢物：长春瑞滨N-氧化物和去乙酰长春瑞滨。去乙酰长春瑞滨已被证实是长春瑞滨在人体内的主要代谢物，并具有与长春瑞滨相似的抗肿瘤活性。长春瑞滨还会代谢成另外两种次要代谢物：20'-羟基长春瑞滨和长春瑞滨6'-氧化物。治疗剂量的长春瑞滨（30 mg/m2）在血液或尿液中几乎检测不到任何可定量的代谢物。长春瑞滨的代谢主要由肝细胞色素P450同工酶CYP3A亚家族介导。由于肝脏是该药物代谢的主要途径，肝功能受损的患者服用标准剂量后可能出现毒性增加，但目前尚无相关数据。同样，细胞色素P450酶在长春瑞滨代谢中的作用也可能对服用其他经此途径代谢药物的患者产生潜在影响。长春瑞滨在肝脏中广泛代谢。长春花生物碱（例如，长春碱、长春新碱）的代谢也由细胞色素P450 (CYP)同工酶CYP3A亚家族介导。长春瑞滨的两种代谢产物，即长春瑞滨N-氧化物和去乙酰长春瑞滨，已在人血、血浆和尿液中被鉴定出来。
去乙酰长春瑞滨是长春瑞滨在人体内的主要代谢产物，已被证实具有与母体药物相似的抗肿瘤活性。然而，治疗剂量的长春瑞滨在血液或尿液中几乎检测不到这两种代谢产物。
……人们对长春瑞滨的生物转化知之甚少。去乙酰长春瑞滨被认为是一种次要代谢产物，仅存在于尿液中，占注射剂量的0.25%。……
……脱乙酰化生成去乙酰长春瑞滨（DNVB）是长春瑞滨（长春瑞滨，NVB）的主要代谢途径。这种细胞毒性代谢产物占药物总体分布的很大一部分。仅有 58% 的给药剂量以 NVB 或 DNVB 的形式经尿液 (17%) 和粪便 (41%) 排出。未检测到其他代谢物。
长春瑞滨与大鼠肝微粒体孵育后产生一种主要代谢物 (M1)。静脉注射给药后，通过高效液相色谱法 (HPLC) 在大鼠胆汁和粪便中鉴定出除 M1 以外的几种主要代谢物。通过比较高效液相色谱保留时间和对二维核磁共振和混合串联质谱的广泛分析，鉴定出主要代谢物的结构分别为 15,16-环氧长春瑞滨 (M1)、11'-羟基长春瑞滨 (M2)、19'-羟基长春瑞滨 (M3a)、15,16-环氧-10'-羟基长春瑞滨 (M3b) 和 10'-羟基长春瑞滨 (M4)。

---

生物半衰期
末端相半衰期平均为 27.7 至 43.6 小时；平均血浆清除率范围为 0.97 至 1.26 L/hr/kg。
长春瑞滨血浆浓度下降分为三个阶段：初始阶段，由于药物分布至外周组织，血浆浓度迅速下降；随后，药物代谢和排泄；最后阶段，由于药物从外周组织排出速度相对较慢，导致终末期浓度下降延长。据报道，长春瑞滨的平均终末消除半衰期为 27.7 至 43.6 小时，平均血浆清除率为 0.97 至 1.26 L/hr/kg。
……由于药物从外周组织排出速度相对较慢，导致终末期浓度下降延长，平均值范围为 27.7 至 43.6 小时。……
……在儿童中，长春瑞滨的半衰期（14.7 小时）似乎比成人短。此外，系统清除率变化很大[从 12 到 93.96 L/hr/sq m（200 到 1566 mL/min/sq m）]。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
大多数资料认为，母亲接受抗肿瘤药物治疗期间不宜进行母乳喂养。由于长春瑞滨的半衰期较长，因此在完成长春瑞滨治疗后恢复母乳喂养可能不太现实。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
一名在妊娠中期被诊断出患有霍奇金淋巴瘤的女性，在妊娠晚期接受了3个疗程的化疗，并在产后4周恢复了化疗。在重新开始化疗后的16周内，分别在化疗前后15至30分钟采集了乳汁样本。该方案包括多柔比星40 mg、博来霉素16单位、长春碱9.6 mg和达卡巴嗪600 mg，每两周一次，每次2小时静脉输注。研究人员将该患者乳汁中的微生物群落和代谢谱与8名未接受化疗的健康女性的乳汁微生物群落和代谢谱进行了比较。结果显示，该患者乳汁中的微生物群落与健康女性的显著不同，不动杆菌属、黄单胞菌科和嗜麦芽窄食单胞菌属的丰度增加，而双歧杆菌属和真杆菌属的丰度降低。接受治疗的女性乳汁中多种化学成分也存在显著差异，其中最显著的是DHA和肌醇含量降低。

---

蛋白质结合率
80-90%

---

药物相互作用
长春瑞滨与紫杉醇合用可能增加神经病变的风险。
建议在同时使用长春花生物碱和阿瑞吡坦（一种可能抑制或诱导CYP3A4的止吐药）时谨慎并密切监测。
由于接受长春花生物碱治疗的患者曾报告出现前庭功能障碍以及与第八颅神经损伤相关的不同程度的永久性或暂时性听力障碍，因此长春瑞滨应与其他潜在耳毒性药物（例如含铂抗肿瘤药物）合用时格外谨慎。
一名41岁女性曾接受左侧手术患者三年前曾接受乳腺癌根治术。六个月前，肿瘤复发，此次转移至右侧乳房及皮肤。尽管接受了一线和二线化疗，但肿块仍持续进展。随后，患者开始接受每周一次的长春瑞滨联合曲妥珠单抗治疗。一个月后，患者出现轻微发热和干咳。胸部CT扫描显示右肺浸润影，呈非特异性间质性改变。支气管镜检查显示支气管肺泡灌洗液中以淋巴细胞为主，经支气管肺活检证实组织标本中存在淋巴细胞浸润至间质并伴有纤维化。停用上述长春瑞滨治疗后，患者病情好转。因此，研究者诊断此病例为长春瑞滨联合曲妥珠单抗诱发的间质性肺炎。

Semin Oncol.1989 Apr;16(2 Suppl 4):9-14;Eur J Cancer.1999 Mar;35(3):512-20.

治疗用途
抗肿瘤药，植物源
长春瑞滨可作为单药或与顺铂联合用于不可切除的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗。对于 IV 期 NSCLC 患者，长春瑞滨可作为单药或与顺铂联合使用。对于 III 期 NSCLC 患者，长春瑞滨可与顺铂联合使用。/已包含在美国产品标签中/
长春瑞滨联合曲妥珠单抗的疗法正在研究作为 HER2 过表达转移性乳腺癌的有效治疗方案。/未包含在美国产品标签中/
长春瑞滨可作为单药用于转移性乳腺癌的一线或挽救性（例如，二线或后续）治疗。 /未包含在美国产品标签中/
有关长春瑞滨（共6种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

药物警告
/黑框警告/ 警告：长春瑞滨应在具有抗癌化疗药物使用经验的医师的指导下使用。本品仅供静脉注射（IV）。鞘内注射其他长春花生物碱会导致死亡。装有本品的注射器应贴有“警告 - 仅供静脉注射。鞘内注射致命。”的标签。可能发生严重的粒细胞减少症，导致感染易感性增加。在给予长春瑞滨之前，粒细胞计数应≥1000个/立方毫米。应根据治疗当日获得的血常规及分类计数调整剂量。注意——注射长春瑞滨前，静脉注射针头或导管的位置必须正确，这一点至关重要。长春瑞滨给药可能导致药物外渗，引起局部组织坏死和/或血栓性静脉炎。
长春瑞滨的主要不良反应和剂量限制性不良反应是骨髓抑制，主要表现为粒细胞减少和白细胞减少。骨髓抑制的发生率似乎不受年龄或既往化疗史的影响。90%的患者粒细胞计数低于2000/mm³，36%的患者粒细胞计数低于500/mm³。92%的患者出现白细胞减少（低于4000/mm³），其中15%的患者白细胞减少程度严重（低于1000个/mm³）。在随机试验中，接受长春瑞滨和顺铂治疗的患者白细胞减少症的发生率相似（分别为 88% 和 94%），但 3 级或 4 级白细胞减少症的发生率更高（约 60%）。9% 的患者因粒细胞减少症并发症（例如发热、脓毒症、感染、肺炎）住院治疗。接受长春瑞滨单药或联合顺铂治疗的患者中，约 4% 报告因确诊脓毒症住院。脓毒症死亡发生率约为 1%。
生产商指出，尽管长春瑞滨的药代动力学不受顺铂联合用药的影响，但与单独使用长春瑞滨相比，长春瑞滨联合顺铂治疗时粒细胞减少症的发生率更高。在一项临床试验中，患者被随机分配接受长春瑞滨单药治疗或长春瑞滨联合顺铂治疗，结果显示，联合治疗组（79%）发生3级或4级粒细胞减少症的频率高于长春瑞滨单药治疗组（53%）。在另一项随机试验中，接受长春瑞滨联合顺铂治疗的患者（82%）发生3级或4级粒细胞减少症的频率高于接受顺铂单药治疗的患者（5%）；接受联合治疗的患者中有11%出现与粒细胞减少症相关的发热和/或脓毒症，而接受顺铂单药治疗的患者中未出现此类情况；接受长春瑞滨联合顺铂治疗的患者中有4例死于粒细胞减少症相关的脓毒症。
接受长春瑞滨联合顺铂治疗的患者中有3例死于发热性中性粒细胞减少症。接受长春瑞滨联合顺铂治疗的患者中，11%报告发生感染（未指明类型），而仅接受顺铂治疗的患者中，该比例不足1%；接受联合治疗的患者中，6%发生严重感染。接受长春瑞滨联合顺铂治疗的患者中，10%报告发生呼吸道感染；仅接受顺铂治疗的患者中，3%报告发生呼吸道感染。
有关长春瑞滨（共40条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

药效学
长春瑞滨是一种半合成的长春花生物碱，具有广谱抗肿瘤活性。长春花生物碱被认为是纺锤体毒素。它们通过干扰微管蛋白的聚合发挥作用，微管蛋白是一种负责构建微管系统的蛋白质，在增殖性癌细胞的细胞分裂过程中出现。

C45H54N4O8

778.9323

778.394

71486-22-1

125317-39-7 (tartrate);105661-07-2 (tartrate 1:1);71486-22-1;

5311497

Typically exists as solid at room temperature

1.4±0.1 g/cm3

181-183

1.676

4.69

133.87

2

11

10

57

1690

8

O(C(C([H])([H])[H])=O)[C@@]1([H])[C@](C(=O)OC([H])([H])[H])([C@@]2([H])[C@@]3(C4=C([H])C([C@]5(C(=O)OC([H])([H])[H])C6=C(C7=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C7N6[H])C([H])([H])N6C([H])([H])C(C([H])([H])C([H])([H])[H])=C([H])[C@]([H])(C6([H])[H])C5([H])[H])=C(C([H])=C4N2C([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])N2C([H])([H])C([H])=C([H])[C@]1(C([H])([H])C([H])([H])[H])[C@]23[H])O[H]

GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N

InChI=1S/C45H54N4O8/c1-8-27-19-28-22-44(40(51)55-6,36-30(25-48(23-27)24-28)29-13-10-11-14-33(29)46-36)32-20-31-34(21-35(32)54-5)47(4)38-43(31)16-18-49-17-12-15-42(9-2,37(43)49)39(57-26(3)50)45(38,53)41(52)56-7/h10-15,19-21,28,37-39,46,53H,8-9,16-18,22-25H2,1-7H3/t28-,37-,38+,39+,42+,43+,44-,45-/m0/s1

methyl (1R,9R,10S,11R,12R,19R)-11-acetyloxy-12-ethyl-4-[(12S,14R)-16-ethyl-12-methoxycarbonyl-1,10-diazatetracyclo[12.3.1.03,11.04,9]octadeca-3(11),4,6,8,15-pentaen-12-yl]-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

---

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

View More

注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

---

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

View More

口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

---

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。