YM17E

YM17E is an inhibitor of acyl CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). The IC₅₀ value for inhibiting ACAT activity in rabbit liver microsomes in vitro is 4.4 × 10⁻⁸ M. [1]
YM17E is a potent inhibitor of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). It non-competitively inhibits microsomal ACAT from rabbit liver (IC₅₀ = 45 nM) and intestine (IC₅₀ = 34 nM), with a Kᵢ value of 86 nM (for liver microsomes). [2]

YM17E 在抑制肝脏中的 ACAT 活性方面与在肠道中一样有效，IC50 值分别为 45 和 34 nM [2]。

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YM17E 在兔肝脏和肠道微粒体中，以剂量依赖性的方式抑制了由[¹⁴C]油酰辅酶A生成胆固醇油酸酯的过程。[2]

YM17E（每日 3、10 和 30 mg/kg，口服）以剂量依赖性方式降低非 HDL 胆固醇、胆固醇酯和总胆固醇。静脉注射YM17E后，肝脏中总胆固醇和胆固醇酯的水平并未显着降低，但口服该药物后，它们确实以剂量依赖性方式显着降低。 YM17E（3、5、10 mg/kg，静脉注射）以剂量依赖性方式显着降低肝脏 ACAT 活性。当口服和静脉注射时，YM17E 显着提高喂食致动脉粥样硬化饮食的大鼠 125I-LDL 的清除率 [1]。 YM17E 在肝脏和肠道微粒体中用作酶源时，会以剂量依赖性方式抑制 [14C]油酰辅酶 A 合成 [14C] 胆固醇油酸酯 [2]。

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在胆固醇喂养的大鼠中，口服给予 YM17E (3, 10, 30 mg/kg/天，持续5天) 能剂量依赖性地降低血清总胆固醇、胆固醇酯和非高密度脂蛋白胆固醇水平，同时高密度脂蛋白胆固醇有升高趋势。[1]
在胆固醇喂养的大鼠中，静脉注射给予 YM17E (3, 5, 10 mg/kg/天，持续5天) 也能降低血清总胆固醇、胆固醇酯和非高密度脂蛋白胆固醇水平。效应在5 mg/kg/天时似乎达到平台期。高密度脂蛋白胆固醇增加。[1]
口服给予 YM17E (10 mg/kg/天，持续5天) 显著抑制胃肠道胆固醇吸收（吸收率从对照组的82.2%降至50.1%）。相同剂量静脉给药未显著抑制胆固醇吸收。[1]
静脉注射给予 YM17E (5 mg/kg/天，持续5天) 能显著且剂量依赖性地抑制胆固醇喂养大鼠的肝脏ACAT活性。[1]
在 Triton WR-1339 处理的大鼠（可升高VLDL分泌）中，静脉注射预处理 YM17E (10 mg/kg/天，持续4天) 显著抑制了血清胆固醇酯水平的升高，表明其抑制了肝脏VLDL/胆固醇酯的分泌。[1]
在胆固醇喂养的大鼠中，无论是口服 (10 mg/kg/天) 还是静脉注射 (5 mg/kg/天) 给予 YM17E 5天，均能显著增加¹²⁵I-LDL的血浆清除率，表明LDL产生减少。[1]
口服给药后，在低血浆浓度下，其降胆固醇效应主要源于抑制肠道胆固醇吸收。当血浆浓度达到较高水平时（通过静脉给药或高口服剂量实现），肝脏ACAT抑制也对降胆固醇效应有显著贡献。[1]
在普通饲料喂养的大鼠中，口服给予 YM17E (10 和 30 mg/kg/天，持续5天) 显著降低了血清非高密度脂蛋白胆固醇水平。最高剂量 (30 mg/kg) 也显著降低了非酯化脂肪酸。[2]
在致动脉粥样硬化饮食喂养的大鼠中，口服给予 YM17E (3, 10, 30 mg/kg/天，持续5天) 能剂量依赖性地显著降低血清总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、游离胆固醇、胆固醇酯、磷脂和非酯化脂肪酸，同时增加高密度脂蛋白胆固醇。其降低血清总胆固醇的ED₅₀为8 mg/kg。[2]
离体测定显示，给致动脉粥样硬化饮食喂养的大鼠口服 YM17E (30 mg/kg/天，持续5天) 后，强烈抑制了肝脏ACAT活性 (抑制率96%)，并部分抑制了肠道ACAT活性 (抑制率53%)。[2]
在胆固醇喂养的大鼠中，单次口服 YM17E (30 mg/kg) 显著抑制了口服给予的[³H]胆固醇在4-8小时内出现在血清中，表明其抑制了肠道胆固醇吸收。[2]
在胆固醇喂养的大鼠中，口服给予 YM17E (10, 30, 100 mg/kg) 能剂量依赖性地增加静脉注射的[¹⁴C]胆固醇来源的中性甾醇的胆汁排泄。在较高剂量 (30, 100 mg/kg) 下，胆固醇向胆汁酸的转化也增加了。[2]
在胆固醇喂养的比格犬中，口服给予 YM17E (每日总剂量30 mg/kg) 显著降低了血清总胆固醇。当相同的每日总剂量分5次给药时 (6 mg/kg x 5)，其降胆固醇效果显著更强 (降低60% vs 单次30 mg/kg剂量的45%)，且腹泻发生率显著降低。[2]
YM17E 在比格犬中引起了分泌性腹泻，粪便呈松软或黏液状。一项初步研究中，腹泻发生率在15 mg/kg及更高剂量时增加。在普通饲料喂养的犬中，皮下注射 (50 mg/kg) 后也观察到腹泻。这些效应是短暂的，停药后可逆。[2]

测定了肝脏微粒体中的ACAT活性。从大鼠肝脏制备微粒体。该实验测量了以胆固醇和油酰辅酶A为底物酶促合成胆固醇油酸酯的过程。使用放射性标记的[¹⁴C]油酰辅酶A作为底物。反应混合物中的脂质通过薄层色谱法分离。使用成像分析仪对合成的胆固醇油酸酯条带中的放射性进行定量。[1]
ACAT酶活性测定使用从兔肝脏或肠道制备的微粒体。测定混合物包含稀释的微粒体、牛血清白蛋白、含胆固醇的脂质体、测试药物 (溶于DMSO) 和磷酸盐缓冲液。预孵育后，加入[¹⁴C]油酰辅酶A启动反应。反应通过加入氯仿:甲醇混合物终止。脂质被提取，通过薄层色谱分离，切下与酶促合成的胆固醇[¹⁴C]油酸酯对应的条带。该条带的放射性通过液体闪烁计数法定量，以确定ACAT活性。[2]

在体内疗效研究中，雄性SD大鼠（150-200 g）在给药前3天及给药期间饲喂致动脉粥样硬化饮食（添加1.5%胆固醇、0.5%胆酸和10%椰子油）。YM17E连续给药5天。静脉给药时，将YM17E溶于含20 mM磷酸的等渗盐水中，经尾静脉注射。口服给药时，将YM17E悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，灌胃给药。剂量范围为3～30 mg/kg/天。在指定时间点（例如，末次给药后2小时）采集血液和组织样本进行分析。[1]
在采用双同位素法进行的胆固醇吸收研究中，大鼠连续5天分别给予YM17E或赋形剂。在最后一次给药后，立即给予大鼠口服[¹⁴C]胆固醇和静脉注射[³H]胆固醇。48小时后采集血液样本以计算胆固醇吸收率。[1]
在Triton WR-1339研究中，大鼠预先静脉注射YM17E或载体4天。最后一天，静脉注射Triton WR-1339（270 mg/kg）。2小时后采集血液样本以测量血清胆固醇。[1]
在¹²⁵I-LDL清除率研究中，大鼠预先静脉注射YM17E或载体5天。然后，静脉注射¹²⁵I标记的LDL。之后在多个时间点采集血液样本，以测量血清放射性并计算LDL清除率。 [1] 在大鼠研究中，雄性SD大鼠分别饲喂普通饲料、致动脉粥样硬化饲料（CE-2，添加1.5%胆固醇、0.5%胆酸和10%椰子油）或富含胆固醇的饲料（CE-2 + 1%胆固醇）。YM17E或赋形剂（0.5%甲基纤维素）每日灌胃一次，连续5天。末次给药后2小时采集血液和组织进行分析。[2] 在胆固醇喂养大鼠的胆汁排泄研究中，动物预先口服YM17E 5天。手术当天，末次给药后，对大鼠进行麻醉，并插入胆管插管。静脉注射[¹⁴C]胆固醇后收集胆汁。 [2]
在胆固醇喂养大鼠的胆固醇吸收研究中，动物单次口服YM17E（30 mg/kg）或赋形剂，随后立即口服[³H]胆固醇。在72小时内的不同时间点采集血样。[2]
在比格犬腹泻研究中，雄性比格犬每天多次喂食致动脉粥样硬化饮食。一周后，犬只口服YM17E胶囊，持续两周。一组犬只每天单次服用30 mg/kg剂量，另一组犬只每天服用相同总剂量（30 mg/kg），分五次服用，每次6 mg/kg，分别在每次喂食后服用。对照组犬只服用乳糖胶囊。分别于第0、7和14天采集血样进行脂质分析，并于第14天采集血样进行药物浓度测定。[2]

对喂食胆固醇的大鼠连续5天口服给予YM17E（10 mg/kg/天）后，YM17E及其五种活性代谢物（M1、M2a、M2b、M3、M4）分布于组织中。抑制剂浓度（母体药物和代谢物的总浓度，并根据效价进行校正）在小肠黏膜中非常高（约为血浆浓度的400倍），在肝脏中也较高（约为血浆浓度的40倍）。[1]
连续5天静脉注射YM17E后，血浆和肠黏膜中的抑制剂浓度相似，而肝脏中的浓度仍比血浆浓度高约40倍。[1]
在所测试的剂量范围内，口服和静脉注射给药的YM17E药代动力学性质均呈线性关系。 [1]
YM17E 代谢为五种活性代谢物（M1、M2a、M2b、M3 和 M4），这些代谢物共同发挥药理活性。[1]
在比格犬研究中，于给药的最后一天测量了未代谢的 YM17E 的血浆浓度。对于分次给药方案（每日五次，每次 6 mg/kg），曲线下面积 (AUC) 为 1708 ± 276 ng·h/ml，最大浓度 (Cmax) 为 160 ± 26 ng/ml。对于每日一次给药方案（每日一次，每次 30 mg/kg），AUC 为 1371 ± 163 ng·h/ml，Cmax 为 236 ± 30 ng/ml。[2]

在比格犬中观察到的YM17E的主要毒性是分泌性腹泻，其发生剂量接近产生降胆固醇作用的剂量（15 mg/kg及以上）。[2]
在大鼠中，每日口服50 mg/kg的YM17E，持续13周，未引起肾上腺变性或坏死，但减少了束状带的细胞内脂质空泡。[2]

[1]. Relationship between bioavailability and hypocholesterolemic activity of YM17E, an inhibitor of ACAT, in cholesterol-fed rats. Atherosclerosis. 1998 Mar;137(1):97-106.

[2]. Pharmacological properties of YM17E, an acyl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor, and diarrheal effect in beagle dogs. Jpn J Pharmacol. 1997 Jan;73(1):41-50.

YM17E（1,3-双((2-环庚基)-3-(对二甲氨基苯基)脲基)甲基)苯二盐酸盐）是一种苯二脲衍生物，属于ACAT抑制剂。[1]
YM17E的降胆固醇机制取决于其生物利用度和由此产生的血浆/组织浓度。在低全身暴露量下，它主要通过抑制肠道ACAT和胆固醇吸收发挥作用。在高全身暴露量下（可通过高口服生物利用度或静脉给药实现），它还会抑制肝脏ACAT，从而减少VLDL/LDL的生成和分泌。[1]
文献中引用的一项临床研究表明，健康男性志愿者连续一周口服YM17E（每次300 mg，每日两次）可降低血清胆固醇水平。 [1]
YM17E（1,3-双[[1-环庚基-3-(对二甲氨基苯基)脲基]甲基]苯二盐酸盐）是一种新型ACAT抑制剂。[2]
其在喂食胆固醇的大鼠中的降胆固醇活性源于对肠道胆固醇吸收的抑制以及促进胆固醇从肝脏排泄到胆汁中的双重作用。[2]
在犬中观察到的腹泻可能与ACAT抑制和/或胆汁酸排泄增加导致的肠道正常脂质吸收紊乱有关。分次服用以降低血浆峰浓度（Cmax）可降低腹泻发生率，且不影响甚至增强降胆固醇疗效。[2]
在降低血清胆固醇的剂量下，犬和人均出现腹泻，但在大鼠、仓鼠或兔中未观察到腹泻。[2]

C40H56N6O2

652.911649703979

652.446

124900-72-7

180289

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

862.7±65.0 °C at 760 mmHg

475.5±34.3 °C

0.0±3.3 mmHg at 25°C

1.620

8.77

71.2

2

4

10

48

869

0

LZQSLXDZJBXHRS-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C40H56N6O2/c1-43(2)35-24-20-33(21-25-35)41-39(47)45(37-16-9-5-6-10-17-37)29-31-14-13-15-32(28-31)30-46(38-18-11-7-8-12-19-38)40(48)42-34-22-26-36(27-23-34)44(3)4/h13-15,20-28,37-38H,5-12,16-19,29-30H2,1-4H3,(H,41,47)(H,42,48)

1-cycloheptyl-1-[[3-[[cycloheptyl-[[4-(dimethylamino)phenyl]carbamoyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 125 mg/mL (~191.45 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。