Zavegepant (Vazegepant; BHV-3500; BMS 742413)

CGRP (calcitonin gene-related peptide) receptor

Zavegepant是一种降钙素基因相关肽（CGRP）受体的小分子抑制剂，可阻断CGRP的作用，CGRP是一种强效血管舒张剂，被认为在偏头痛中发挥作用。 Zavegepant是一种高溶解性的小分子降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，具有潜在的镇痛和免疫调节活性。

Zavegepant是一种降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，用于偏头痛的急性治疗。偏头痛的病理生理学尚未完全阐明；然而，特定的血管活性物质和神经递质如CGRP、神经激肽A、一氧化氮和P物质可能参与神经血管和皮质扩散性抑制机制。在急性偏头痛中，CGRP的释放会增加血管舒张并调节神经元兴奋性，从而促进偏头痛疼痛传递结构（如三叉神经系统）中的疼痛反应。因此，CGRP受体拮抗剂如Zavegepant可抑制血管舒张机制并使神经回路脱敏。
Zavegepant的药效学活性与其作用机制之间的关系尚不明确。在比较同时给予舒马曲坦和Zavegepant的健康受试者与单独给予舒马曲坦的受试者的静息血压时，未检测到临床相关差异。使用Zavegepant可能导致临床相关的QT间期延长，剂量最高可达推荐日剂量的4倍。使用Zavegepant可能引起过敏反应，如面部肿胀和荨麻疹。如果发生过敏反应，产品标签建议停用Zavegepant并开始适当治疗。
Zavegepant属于脲类化合物，是尿素的两个氨基分别被4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-基和{(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙烷-2-基}氨基取代的衍生物。它是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂，其盐酸盐已被美国FDA批准用于偏头痛的急性治疗。它具有降钙素基因相关肽受体拮抗剂的作用。它是一种喹诺酮类、哌啶甲酰胺类、脲类、N-酰基哌嗪类、哌啶类和吲唑类化合物。它是Zavegepant(1+)的共轭碱。
Zavegepant（BHV-3500）是一种降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。CGRP从感觉神经释放，作为强效血管舒张剂，并因其特性参与疼痛通路。CGRP受体在中枢和周围神经系统中表达；然而，CGRP不穿过血脑屏障，表明其作用于周围神经。在偏头痛中，CGRP支配产生疼痛的脑膜血管，并通过三叉神经刺激释放。由于CGRP受体拮抗剂抑制这些机制并使神经回路脱敏，因此其使用有益于偏头痛的治疗。小分子CGRP拮抗剂也称为“gepants”，此类药物还包括其他药物如[瑞美吉泮]和[乌布吉泮]。Zavegepant是第三代CGRP受体拮抗剂，体积小且溶解度高。由于其药理学特性，它可以通过鼻内给药。2023年3月，美国FDA批准Zavegepant鼻喷雾剂用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗。一项临床试验（NCT04804033）目前正在研究口服Zavegepant在偏头痛预防中的疗效和安全性，另一项试验（NCT04987944）正在评估口服Zavegepant（150 mg，每日两次）在轻度过敏性哮喘受试者中的安全性和有效性。
Zavegepant是一种降钙素基因相关肽（CGRP）受体的小分子抑制剂，可阻断CGRP的作用，CGRP是一种强效血管舒张剂，被认为在偏头痛中发挥作用。Zavegepant以鼻喷雾剂形式提供，被批准用于治疗急性偏头痛发作。在临床试验中，Zavegepant通常耐受性良好，仅在治疗期间偶见短暂性血清氨基转移酶升高，且未见临床明显肝损伤的报道。
Zavegepant是一种高溶解性的小分子降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，具有潜在的镇痛和免疫调节活性。给药后，Zavegepant靶向、结合并抑制大脑肥大细胞上的CGRP受体活性。这可能抑制由三叉神经释放CGRP引起的神经源性炎症。此外，通过阻断血管壁平滑肌细胞中的CGRP受体，Zavegepant抑制颅内动脉的病理性扩张。Zavegepant通过阻断CGRP受体，还通过抑制从三叉神经到尾部三叉神经核的疼痛信号中枢传递来抑制疼痛传递。总体而言，这可能缓解偏头痛。由于CGRP受体诱导炎症细胞释放促炎介质如白细胞介素-6（IL-6），Zavegepant可能预防IL-6介导的炎症反应。Zavegepant还可能抑制CGRP介导的嗜酸性粒细胞迁移诱导和β-整合素介导的T细胞在炎症部位与纤维连接蛋白的粘附刺激，并可能消除CGRP介导的T细胞反应向以Th17和IL-17为特征的促炎状态极化。这可能改善肺部炎症和氧合，预防水肿和进一步的肺损伤。CGRP是一种37个氨基酸的多肽，在三叉神经节的多模式初级感觉神经元中表达和释放，并投射到气道和肺神经内分泌细胞的神经纤维，在疼痛传递、炎症和神经源性血管舒张中发挥重要作用。它在急性肺损伤和瞬时受体电位（TRP）通道上调时释放。
ZAVEGEPANT是一种小分子药物，最大临床试验阶段为IV期（针对所有适应症），首次批准于2023年，适应症为偏头痛疾病，并有3个研究性适应症。

吸收、分布和排泄
单次鼻内给药扎维吉泮（10 mg）后，约30分钟后检测到血浆峰浓度。鼻喷给药扎维吉泮的绝对生物利用度约为5%。单次鼻内给药剂量高达40 mg（推荐剂量10 mg的4倍）时，扎维吉泮的药代动力学略低于剂量比例关系。每日一次服用扎维吉泮14天，未发现药物蓄积。与正常受试者相比，中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者的Cmax和AUC分别升高16%和1.9倍；然而，基于临床安全性经验和药物暴露量极低，预计这些变化不具有临床意义。对于估算肌酐清除率 (CLcr) ≥ 30 mL/min 的受试者，扎维泮的药代动力学差异预计不具有临床意义。对于 CLcr 为 15 至 29 mL/min 的患者，扎维泮的暴露量可能会增加。
扎维泮主要经胆汁/粪便途径排泄，肾脏途径在其清除过程中起次要作用。健康男性受试者单次静脉注射 5 mg [14C]-zavegepant 后，约 80% 和 11% 的剂量分别以原形 zavegepant 的形式从粪便和尿液中回收。
鼻内给药 zavegepant 的平均表观分布容积约为 1774 L。
鼻内给药 zavegepant 的平均表观清除率为 266 L/h。

---

代谢/代谢物
体外研究表明，zavegepant 主要由 CYP3A4 代谢，CYP2D6 的代谢作用较小。单次静脉注射 [14C]-zavegepant (5 mg) 后，循环剂量中约 90% 为原形 zavegepant。在血浆中检测到的扎维吉泮代谢物均未超过 10%（无主要代谢物）。

---

生物半衰期
鼻内给药 10 mg 后，扎维吉泮的有效半衰期为 6.55 小时。

肝毒性
在数千例患者的zavegepant预注册对照试验中，仅有少数患者（1%至2%）出现轻度至中度血清转氨酶升高，总体发生率与安慰剂组无差异。在对照试验及后续的常规使用中，均未见zavegepant引起临床明显肝损伤的报告。相比之下，最初用于治疗偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂telcagepant，由于在治疗过程中出现数例临床明显肝损伤，最终被放弃。这些肝损伤表现为血清转氨酶水平显著升高，并在开始治疗后2至4周内出现疲劳、恶心和腹部不适等症状。一旦停止治疗，这些症状即可迅速缓解。zavegepant未见类似事件的报告。
可能性评分：E（不太可能引起临床明显的急性肝损伤）。
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于在哺乳期使用扎维泮的经验发表。扎维泮的蛋白结合率为90%，因此乳汁中的药物浓度可能较低。如果较大婴儿的母亲需要使用扎维泮，这并非停止母乳喂养的理由，但在获得更多数据之前，建议优先选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

---

蛋白结合
扎维泮的血浆蛋白结合率约为90%。

J Med Chem . 2020 Jul 9;63(13):6600-6623.

药效学
扎维吉泮的药效学活性与其作用机制之间的关系尚不明确。比较同时服用舒马曲坦和扎维吉泮的健康志愿者与单独服用舒马曲坦的健康志愿者的静息血压，未发现具有临床意义的差异。使用扎维吉泮会导致QT间期延长，剂量最高可达推荐日剂量的4倍，且具有临床意义。使用扎维吉泮可能引起超敏反应，例如面部肿胀和荨麻疹。如果发生超敏反应，产品说明书建议停用扎维吉泮并开始适当的治疗。

---

降钙素基因相关肽（CGRP）在偏头痛病理生理学中的关键作用早在30多年前就被发现，但靶向治疗的成功临床开发直到最近才得以实现。本文回顾了数十年来药物化学的发展历程，这些发展对于推进小分子CGRP受体拮抗剂（也称吉泮类药物）的研发至关重要，其中包括目前临床应用的药物瑞美吉泮、瓦泽吉泮、乌布罗吉泮和阿托吉泮。实现临床有效的CGRP信号阻断需要克服诸多挑战，例如：克服与受体具有亚纳摩尔级亲和力的配体；设计具有扩展构象和多个药效团的拮抗剂，同时保持其溶解度和口服生物利用度；以及达到接近最大CGRP受体覆盖率的循环游离血浆浓度。本文描述了口服和鼻内给药的吉泮类药物以及注射用CGRP单克隆抗体（mAb）的临床疗效，以及受益于最新结构生物学数据的最新合成进展。首个口服吉泮类药物近期获批，标志着偏头痛治疗进入了一个新时代。[1]

C36H46N8O3

638.817

638.369

C, 67.69; H, 7.26; N, 17.54; O, 7.51

1337918-83-8

1414976-20-7 (HCl);1337918-83-8;

53472683

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

933.7±65.0 °C at 760 mmHg

518.5±34.3 °C

0.0±0.3 mmHg at 25°C

1.648

4.3

117

3

6

6

47

1160

1

CC1=CC(=CC2=C1NN=C2)C[C@H](C(=O)N3CCN(CC3)C4CCN(CC4)C)NC(=O)N5CCC(CC5)C6=CC7=CC=CC=C7NC6=O

JJVAPHYEOZSKJZ-JGCGQSQUSA-N

InChI=1S/C36H46N8O3/c1-24-19-25(20-28-23-37-40-33(24)28)21-32(35(46)43-17-15-42(16-18-43)29-9-11-41(2)12-10-29)39-36(47)44-13-7-26(8-14-44)30-22-27-5-3-4-6-31(27)38-34(30)45/h3-6,19-20,22-23,26,29,32H,7-18,21H2,1-2H3,(H,37,40)(H,38,45)(H,39,47)/t32-/m1/s1

(R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide

Zavzpret; Vazegepant; BMS 742413; 1337918-83-8; BMS-742,413; BHV-3500; BMS-742413; BHV 3500; BMS742413; BHV3500

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

---

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

View More

注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

---

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

View More

口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

---

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。