CGRP (calcitonin gene-related peptide) receptor
Zavegepant targets the calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor. CGRP is a neuropeptide that is widely distributed in the central and peripheral nervous systems and is a key mediator in the pathophysiology of migraine. By binding to the CGRP receptor, zavegepant acts as a potent antagonist, blocking the vasodilatory and pro-inflammatory effects of CGRP, thereby relieving migraine pain.

Zavegepant 是一种小分子降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体抑制剂，可阻断 CGRP 的作用。CGRP 是一种强效血管扩张剂，被认为在偏头痛中发挥作用。Zavegepant 是一种高溶解度的小分子 CGRP 受体拮抗剂，具有潜在的镇痛和免疫调节活性。体外实验表明，Zavegepant 是一种强效且选择性的 CGRP 受体拮抗剂。它能以高亲和力与 CGRP 受体结合，并抑制 CGRP 诱导的信号传导。它对 CGRP 受体相对于其他相关受体的选择性是其作用机制及其治疗偏头痛疗效的关键因素。

扎维吉泮是一种降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，用于急性治疗偏头痛。偏头痛的病理生理机制尚未完全阐明；然而，一些特定的血管活性物质和神经递质，例如CGRP、神经激肽A、一氧化氮和P物质，可能参与神经血管和皮质扩散性抑制机制。在急性偏头痛中，CGRP的释放会增加血管舒张并调节神经元兴奋性，从而促进偏头痛疼痛传递结构（例如三叉神经系统）的疼痛反应。因此，像扎维吉泮这样的CGRP受体拮抗剂可以抑制血管舒张机制并使神经回路脱敏。
扎维吉泮的药效学活性与其作用机制之间的关系尚不明确。对同时服用舒马曲坦和扎维吉泮的健康志愿者与单独服用舒马曲坦的健康志愿者进行比较，未发现具有临床意义的静息血压差异。扎维吉泮剂量高达推荐日剂量的4倍时，可导致具有临床意义的QT间期延长。使用扎维吉泮可能引起超敏反应，例如面部肿胀和荨麻疹。如果出现过敏反应，产品标签建议停用扎维吉泮并开始适当的治疗。
扎维吉泮属于脲类药物，其结构为两个氨基分别被4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-基和{(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基}氨基取代。它是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂，其盐酸盐已获FDA批准用于急性治疗偏头痛。它作为降钙素基因相关肽受体拮抗剂发挥作用。它是一种喹诺酮类化合物、哌啶甲酰胺类化合物、脲类化合物、N-酰基哌嗪类化合物、哌啶类化合物和吲唑类化合物。它是扎维吉泮(1+)的共轭碱。
扎维吉泮 (BHV-3500) 是一种降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂。CGRP 由感觉神经释放，是一种强效血管扩张剂，正是由于这些特性，它参与疼痛通路。CGRP 受体在中枢和周围神经系统中均有表达；然而，CGRP 不能穿过血脑屏障，这表明它主要作用于周围神经。在偏头痛中，CGRP 支配产生疼痛的脑膜血管，并由三叉神经刺激释放。由于 CGRP 受体拮抗剂能够抑制这些机制并使神经回路脱敏，因此使用 CGRP 受体拮抗剂对治疗偏头痛有益。小分子CGRP拮抗剂也称为“吉泮类药物”，该类别还包括其他药物，例如瑞美吉泮（rimegepant）和乌布罗吉泮（ubrogepant）。扎维吉泮（Zavegepant）是一种第三代CGRP受体拮抗剂，分子小且易溶于水。由于其药理特性，它可以鼻内给药。2023年3月，FDA批准扎维吉泮鼻喷雾剂用于成人伴或不伴先兆的急性偏头痛治疗。一项临床试验（NCT04804033）目前正在研究口服扎维吉泮预防偏头痛的疗效和安全性，另一项临床试验（NCT04987944）正在评估口服扎维吉泮（150 mg，每日两次）治疗轻度过敏性哮喘患者的安全性和疗效。

扎维吉泮是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂。扎维吉泮的作用机制是作为降钙素基因相关肽受体拮抗剂。
扎维吉泮是一种小分子降钙素基因相关肽（CGRP）受体抑制剂，可阻断CGRP的作用。CGRP是一种强效血管扩张剂，被认为在偏头痛中发挥作用。扎维吉泮以鼻喷剂形式给药，获准用于治疗急性偏头痛发作。在临床试验中，扎维吉泮的耐受性普遍良好，仅在治疗期间出现极少数短暂的血清转氨酶升高，且未报告有临床表现的肝损伤病例。
扎维吉泮是一种高溶解度的小分子降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，具有潜在的镇痛和免疫调节活性。给药后，扎维吉泮靶向并结合位于脑肥大细胞上的CGRP受体，从而抑制其活性。这可能抑制由三叉神经释放降钙素基因相关肽（CGRP）引起的神经源性炎症。此外，扎维吉泮通过阻断位于血管壁平滑肌细胞上的CGRP受体，抑制颅内动脉的病理性扩张。扎维吉泮通过阻断CGRP受体，抑制疼痛信号从三叉神经到尾三叉神经核的中枢传递，从而抑制疼痛的传导。综上所述，这可能缓解偏头痛。由于CGRP受体诱导炎症细胞释放促炎介质，例如白细胞介素-6（IL-6），扎维吉泮可能阻止IL-6介导的炎症反应。 Zavegepant 还可能抑制 CGRP 介导的嗜酸性粒细胞迁移和 β-整合素介导的 T 细胞黏附于炎症部位的纤连蛋白，并可能消除 CGRP 介导的 T 细胞反应向 Th17 和 IL-17 特征性的促炎状态的极化。这可能改善肺部炎症和氧合，预防肺水肿和进一步的肺损伤。CGRP 是一种由 37 个氨基酸组成的肽，由三叉神经节的多模态初级感觉神经元亚群、投射至气道的神经纤维以及肺神经内分泌细胞表达和释放，在疼痛传递、炎症和神经源性血管舒张中发挥重要作用。它会在急性肺损伤和瞬时受体电位 (TRP) 通道上调时释放。
ZAVEGEPANT 是一种小分子药物，目前已完成 IV 期临床试验（涵盖所有适应症），于 2023 年首次获批，用于治疗偏头痛，并有 3 个在研适应症。

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体内研究表明，Zavegepant 可有效治疗偏头痛的急性发作。2023 年 3 月，其鼻喷剂制剂获批用于此适应症。临床试验已证实其能有效缓解偏头痛的疼痛及相关症状。该药不适用于偏头痛的预防性治疗。

利用体外放射性配体结合实验评估扎维泮与CGRP受体的结合亲和力和选择性。将表达人CGRP受体的细胞膜与放射性标记的配体（例如[¹²⁵I]-CGRP）和不同浓度的扎维泮孵育。通过竞争曲线计算Ki值。在基于细胞的实验中，通过测量CGRP诱导的cAMP积累来验证功能性拮抗作用。

在表达CGRP受体的细胞中评估zavegepant的细胞活性。用该化合物处理细胞，然后用CGRP刺激。测量CGRP诱导的cAMP积累的抑制情况，证实其功能拮抗作用。还可以评估其对其他信号通路的影响。

在动物研究中，扎维吉泮通常通过鼻内或口服给药，以模拟偏头痛或其他CGRP介导的疾病。研究评估其对疼痛反应和其他行为终点的影响。其药代动力学和药效学特性已在临床前和临床环境中得到广泛研究。

吸收、分布和排泄
单次鼻内给药扎维吉泮（10 mg）后约30分钟即可检测到血浆峰浓度。鼻喷给药扎维吉泮的绝对生物利用度约为5%。单次鼻内给药剂量高达40 mg（推荐剂量10 mg的4倍）时，扎维吉泮的药代动力学略低于剂量比例关系。每日一次给药扎维吉泮14天后未观察到药物蓄积。与正常受试者相比，中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者的Cmax和AUC分别增加16%和1.9倍；然而，基于临床安全性经验和极低的药物暴露量，预计这些变化不具有临床意义。对于估计肌酐清除率 (CLcr) ≥ 30 mL/min 的受试者，扎维吉泮的药代动力学差异预计不具有临床意义。CLcr 在 15 至 29 mL/min 之间的患者可能会观察到扎维吉泮暴露量增加。
扎维吉泮主要经胆汁/粪便途径排泄，肾脏途径在其清除中起次要作用。在健康男性受试者中，单次静脉注射 5 mg [14C]-扎维吉泮后，分别约有 80% 和 11% 的剂量以原形从粪便和尿液中排出。
鼻内给药的扎维吉泮的平均表观分布容积约为 1774 L。
鼻内给药的扎维吉泮的平均表观清除率为 266 L/h。

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代谢/代谢物
体外研究表明，扎维吉泮主要由CYP3A4代谢，CYP2D6的代谢活性较低。单次静脉注射[14C]-扎维吉泮（5 mg）后，循环剂量的约90%未发生代谢。血浆中检测到的扎维吉泮代谢物不超过10%（无主要代谢物）。

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生物半衰期
鼻内给药10 mg后，扎维吉泮的有效半衰期为6.55小时。

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扎维吉泮是一种小分子，分子量约为628.34 g/mol，化学式为C36H46N8O3。它具有很高的溶解度，因此可以鼻内给药。它起效迅速，因此适用于急性治疗。详细的药代动力学参数，包括生物利用度和半衰期，可从临床研究中获得。

肝毒性
在一项纳入数千名患者的zavegepant预注册对照试验中，仅有少数患者（1%至2%）出现轻度至中度血清转氨酶升高，总体发生率与安慰剂组相似。该对照试验及后续常规用药中均未报告zavegepant引起的具有临床意义的肝损伤。相比之下，最初用于治疗偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂telcagepant，由于治疗期间出现数例具有临床意义的肝损伤病例而被停用。这些肝损伤表现为血清转氨酶水平显著升高，并在开始治疗后2至4周内出现疲劳、恶心和腹部不适等症状。停药后，这些症状迅速缓解。尚未有关于扎维泮（zavegepant）类似事件的报告。
概率评分：E（不太可能引起具有临床意义的急性肝损伤）。
妊娠和哺乳期影响

◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用扎维泮的已发表经验。扎维泮的蛋白结合率为90%，因此母乳中的药物浓度可能较低。如果较大婴儿的母亲需要使用扎维泮，这并非停止母乳喂养的理由，但在获得更多数据之前，建议优先使用其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。

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蛋白结合
扎维潘的血浆蛋白结合率约为90%。

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扎维潘的毒性特征已在临床试验中得到评估。作为一种CGRP受体拮抗剂，其安全性特征取决于其作用机制。常见不良反应通常为轻度至中度，可能包括鼻部不适、味觉障碍和恶心。其急性使用的安全性已在临床试验中得到证实。

J Med Chem . 2020 Jul 9;63(13):6600-6623.

药效学
扎维吉潘的药效学活性与其作用机制之间的关系尚不明确。在健康志愿者中，同时服用舒马曲坦和扎维吉潘与单独服用舒马曲坦相比，静息血压未发现具有临床意义的差异。扎维吉潘剂量高达推荐日剂量的四倍时，可导致QT间期延长，且具有临床意义。扎维吉潘可能引起超敏反应，例如面部肿胀和荨麻疹。如果发生超敏反应，产品说明书建议停用扎维吉潘并开始适当的治疗。钙调神经肽基因相关肽 (CGRP) CGRP在偏头痛病理生理学中的关键作用早在30多年前就被发现，但靶向治疗的成功临床开发直到最近才实现。本文回顾了过去几十年药物化学的发展，这对于推进小分子CGRP受体拮抗剂（也称吉匹布林）的研发至关重要，其中包括目前临床使用的药物，如瑞匹布林、瓦泽匹布林、乌布罗匹布林和阿托吉泮。实现临床有效的CGRP信号阻断需要克服诸多挑战，例如：克服配体对受体的亚纳摩尔级亲和力；设计具有延伸构象和多个药效团的拮抗剂，同时保持其溶解度和口服生物利用度；以及使循环游离血浆浓度接近CGRP受体的最大覆盖率。本文描述了口服和鼻内给药的吉匹布林以及注射用CGRP单克隆抗体（mAb）的临床疗效，以及受益于最新结构生物学数据的最新合成进展。首个口服吉匹布林的获批标志着偏头痛治疗进入了一个新时代。 [1]

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扎维格泮（Zavegepant，CAS：1337918-83-8）是一种第三代CGRP受体拮抗剂，获批用于成人急性偏头痛的治疗。其鼻内制剂为偏头痛发作患者提供了一种快速便捷的治疗选择。它是急性偏头痛治疗的重要补充，凸显了靶向CGRP通路治疗的潜力。

C36H46N8O3

638.817

638.369

C, 67.69; H, 7.26; N, 17.54; O, 7.51

1337918-83-8

1414976-20-7 (HCl);1337918-83-8;

53472683

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

933.7±65.0 °C at 760 mmHg

518.5±34.3 °C

0.0±0.3 mmHg at 25°C

1.648

4.3

117

3

6

6

47

1160

1

CC1=CC(=CC2=C1NN=C2)C[C@H](C(=O)N3CCN(CC3)C4CCN(CC4)C)NC(=O)N5CCC(CC5)C6=CC7=CC=CC=C7NC6=O

JJVAPHYEOZSKJZ-JGCGQSQUSA-N

InChI=1S/C36H46N8O3/c1-24-19-25(20-28-23-37-40-33(24)28)21-32(35(46)43-17-15-42(16-18-43)29-9-11-41(2)12-10-29)39-36(47)44-13-7-26(8-14-44)30-22-27-5-3-4-6-31(27)38-34(30)45/h3-6,19-20,22-23,26,29,32H,7-18,21H2,1-2H3,(H,37,40)(H,38,45)(H,39,47)/t32-/m1/s1

(R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide

Zavzpret; Vazegepant; BMS 742413; 1337918-83-8; BMS-742,413; BHV-3500; BMS-742413; BHV 3500; BMS742413; BHV3500

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。