Itraconazole-d3 targets the same molecular targets as the parent compound itraconazole, which is a triazole antifungal agent that inhibits fungal cytochrome P450 14α-demethylase (CYP51). This enzyme is involved in the synthesis of ergosterol, an essential component of fungal cell membranes. The deuterium-labeled version is used as an analytical standard for quantifying itraconazole in biological samples, rather than as a therapeutic agent itself.

伊曲康唑-d3 的体外活性通常不直接测定，因为该化合物用作分析内标而非药理活性物质。然而，它与伊曲康唑具有相同的色谱和质谱行为，因此可用于体外试验中的精确定量。该化合物用于方法开发和验证，以分析血浆、血清和组织匀浆等生物基质中的伊曲康唑浓度。

伊曲康唑-d3 的体内活性未作为治疗药物进行评估，因为它仅用作药代动力学研究的内标。口服伊曲康唑后，血浆峰浓度在 2 至 5 小时内达到，绝对口服生物利用度约为 55%。氘代标准品用于在动物模型和人体药代动力学研究中准确定量伊曲康唑的浓度。

由于伊曲康唑-d3 仅作为分析标准品而非药理活性物质，因此通常不进行其体外酶/受体结合试验。然而，该化合物可用于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法的开发，以在酶抑制研究或受体结合试验中定量伊曲康唑。氘标记有助于区分内源性化合物，并提高定量准确性。

由于伊曲康唑-d3 用作定量分析的内标，因此通常不进行体外细胞测定。然而，可将该化合物添加到细胞培养基或细胞裂解液中，以验证用于测定细胞摄取或外排研究中伊曲康唑浓度的分析方法。氘标记可确保通过质谱法进行准确定量。

在体内动物实验中，使用氘代伊曲康唑-d3作为内标，与伊曲康唑一同进行药代动力学研究。在不同时间点采集血样，并使用氘代内标进行归一化，通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定伊曲康唑的浓度。这些研究用于确定动物模型中的药代动力学参数，例如生物利用度、半衰期和清除率。

吸收、分布和排泄
伊曲康唑口服后吸收迅速。口服胶囊剂型中，伊曲康唑的血浆峰浓度在2至5小时内达到。观察到的伊曲康唑绝对口服生物利用度约为55%。相同剂量下，胶囊剂型中伊曲康唑的暴露量低于口服溶液剂型。在胃酸充足的情况下可达到最大吸收。由于非线性药代动力学，多次给药后伊曲康唑会在血浆中蓄积。通常约15天后达到稳态血浆浓度，每日一次口服100 mg、每日一次口服200 mg和每日两次口服200 mg后，血浆峰浓度（Cmax）分别为0.5 μg/mL、1.1 μg/mL和2.0 μg/mL。口服溶液后一周内，伊曲康唑主要以非活性代谢物的形式经尿液（35%）和粪便（54%）排出。静脉注射后，伊曲康唑及其活性代谢物羟基伊曲康唑经肾脏排泄的比例不足1%。根据口服放射性标记剂量，原药的粪便排泄量为剂量的3%至18%。由于伊曲康唑从角质形成细胞的再分布似乎可以忽略不计，因此其从这些组织中的清除与表皮再生相关。与血浆浓度不同，皮肤中的药物浓度在完成4周疗程后可持续2至4周；在指甲角蛋白中（最早可在治疗开始后1周检测到伊曲康唑），药物浓度在完成3个月疗程后至少可持续6个月。成人分布容积超过700升。伊曲康唑具有亲脂性，广泛分布于各种组织中。其在肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中的浓度是相应血浆浓度的2～3倍，而在角质形成细胞（尤其是皮肤）中的吸收率可达血浆浓度的4倍。脑脊液中的药物浓度显著低于血浆浓度。静脉给药后的平均总血浆清除率为278 mL/min。由于肝脏代谢饱和，高剂量时伊曲康唑的清除率会降低。一项随机交叉研究纳入了6名健康男性志愿者，旨在研究静脉注射伊曲康唑的药代动力学及其口服溶液的绝对生物利用度。观察到的伊曲康唑绝对口服生物利用度为55%。伊曲康唑胶囊与食物同服时具有最高的口服生物利用度。一项交叉研究纳入了六名健康男性志愿者，他们在餐前或餐后分别服用单剂量100毫克伊曲康唑聚乙二醇胶囊，以研究伊曲康唑的药代动力学。这六名志愿者还以交叉设计分别在餐前或餐后服用50毫克或200毫克伊曲康唑。本研究仅测量了伊曲康唑的血浆浓度。伊曲康唑的相应药代动力学参数见下表（提供）。
表：伊曲康唑（伊曲康唑胶囊）的口服生物利用度：[表#7579]

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代谢/代谢物
伊曲康唑主要在肝脏代谢。体外研究表明，CYP3A4是参与伊曲康唑代谢的主要酶。伊曲康唑可代谢为30多种代谢物，其中羟基伊曲康唑是主要代谢物。羟基伊曲康唑的体外抗真菌活性与伊曲康唑相当；该代谢物的血浆谷浓度约为母体化合物的两倍。其他代谢物包括酮伊曲康唑和N-去烷基伊曲康唑。
伊曲康唑主要通过细胞色素P450 3A4同工酶系统（CYP3A4）代谢，生成多种代谢物，其中羟基伊曲康唑是主要代谢物。药代动力学研究表明，重复给药后伊曲康唑的代谢可能达到饱和。伊曲康唑（ITZ）在体外代谢为三种抑制性代谢物：羟基伊曲康唑（OH-ITZ）、酮伊曲康唑（keto-ITZ）和N-去烷基伊曲康唑（ND-ITZ）。本研究旨在确定这些代谢物对伊曲康唑引起的药物相互作用的影响。六名健康志愿者连续七天口服100 mg伊曲康唑（ITZ），并在研究的第1天和第7天进行药代动力学分析。这些数据用于预测ITZ及其代谢物对CYP3A4的抑制程度。在所有志愿者的血浆样本中均检测到了ITZ、羟基伊曲康唑（OH-ITZ）、酮基伊曲康唑（keto-ITZ）和去甲伊曲康唑（ND-ITZ）。基于ITZ、OH-ITZ、keto-ITZ和ND-ITZ的平均游离稳态浓度（C(ss,ave,u)）以及肝微粒体抑制常数，预测CYP3A4底物的固有肝清除率将降低3.9倍。与仅考虑伊曲康唑暴露量相比，考虑伊曲康唑循环代谢物可显著提高从体外推断体内CYP3A4抑制的准确性。

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生物半衰期
单次给药后，伊曲康唑的终末半衰期通常为16至28小时，重复给药可延长至34至42小时。伊曲康唑代谢物从血浆中排泄的速度比母体化合物更快。

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由于伊曲康唑-d3用作测定伊曲康唑药代动力学的内标，因此未单独表征其药代动力学数据。口服伊曲康唑后，血浆峰浓度在2至5小时内达到，绝对口服生物利用度约为55%。氘代标准品能够准确量化药代动力学研究中的伊曲康唑浓度，从而支持临床前和临床研究。

肝毒性
服用伊曲康唑的患者中，1%至5%会出现短暂的轻度至中度血清转氨酶升高。这些升高大多无症状，可自行消退，并在继续治疗后恢复正常。虽然临床上显著的肝毒性罕见，但已有详细描述，且可能很严重甚至致命。伊曲康唑引起的肝损伤通常在开始治疗后1至6个月出现，症状包括疲乏和黄疸。血清酶升高模式通常为胆汁淤积型（病例1），但伴有急性肝衰竭的严重肝炎病例常表现为肝细胞酶升高（病例2）。免疫过敏反应（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）和自身抗体形成并不常见。停药后的恢复可能需要数周时间，通常为4至10周，但在某些情况下可能会延长。概率评分：B（可能导致临床上显著的肝损伤）。

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妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无伊曲康唑在哺乳期临床应用的信息。然而，有限的数据表明，母亲服用伊曲康唑后，母乳中的药物浓度低于婴儿治疗的推荐日剂量 5 mg/kg。在获得更多数据之前，建议优先使用其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。如果在哺乳期使用伊曲康唑，应考虑监测婴儿的肝酶，尤其是在长期用药的情况下。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
血浆中大部分伊曲康唑与蛋白质结合（99.8%），其中白蛋白是主要的结合成分（99.6%与羟基代谢物结合）。它对脂质也具有显著的亲和力。血浆中仅有0.2%的伊曲康唑以游离药物的形式存在。

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由于伊曲康唑-d3仅用作痕量分析内标而非治疗药物，因此未单独评估其毒理学数据。该化合物仅供研究使用，不得用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全预防措施，包括使用个人防护装备和妥善处理废弃物。

[1]. Ultra-performance liquid chromatography electrospray ionization-tandem mass spectrometry method for the simultaneous determination of itraconazole and hydroxy itraconazole in human plasma. J Pharm Anal. 2014 Oct;4(5):316-324.

2-丁-2-基-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮属于哌嗪类化合物。伊曲康唑是一种处方抗真菌药物，经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗某些真菌感染，例如：组织胞浆菌病；某些类型的皮肤黏膜念珠菌病，包括食管念珠菌病（食管感染）和口咽念珠菌病（部分咽喉感染）。组织胞浆菌病和皮肤黏膜念珠菌病可能是机会性感染 (OI)，例如 HIV 感染。伊曲康唑于20世纪80年代初首次合成，是一种广谱三唑类抗真菌药物，用于治疗多种感染。它是四种非对映异构体的1:1:1:1外消旋混合物，由两对对映异构体组成，每对对映异构体均具有三个手性中心。伊曲康唑于1992年首次在美国获批用于口服给药。虽然曾有静脉注射剂型，但已于2007年在美国停用。伊曲康唑是一种口服三唑类抗真菌药物，用于治疗全身性和浅表真菌感染。伊曲康唑治疗可导致血清浓度短暂、轻度至中度升高，并可能导致具有临床意义的急性药物性肝损伤。已有关于其对烟曲霉（Aspergillus fumigatus）疗效的报道和数据。伊曲康唑是一种具有抗真菌特性的合成三唑类药物。伊曲康唑可局部或全身给药，优先抑制真菌细胞色素P450酶，从而减少真菌麦角甾醇的合成。由于其毒性低，可用于慢性真菌感染的长期维持治疗。(NCI04)
一种三唑类抗真菌药物，可抑制麦角甾醇合成所需的细胞色素P-450依赖性酶。
另见：伊曲康唑（注：已移至此处）。

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药物适应症
伊曲康唑适用于治疗免疫功能低下和非免疫功能低下患者的以下真菌感染：- 肺芽生菌病和肺外芽生菌病；- 组织胞浆菌病，包括慢性空洞性肺病和播散性非脑膜组织胞浆菌病；对于不耐受或对两性霉素B无反应的患者，伊曲康唑可用于治疗肺曲霉病和肺外曲霉病。伊曲康唑还适用于治疗免疫功能正常的患者的以下真菌感染：- 由皮肤癣菌引起的趾甲真菌病，伴或不伴指甲受累（甲癣）；- 由皮肤癣菌引起的指甲真菌感染（甲癣）。伊曲康唑口服溶液适用于治疗口咽念珠菌病和食管念珠菌病。
用于治疗伴侣鸟类的曲霉病和念珠菌病。

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作用机制
伊曲康唑通过抑制14α-去甲基酶发挥其抗真菌活性。14α-去甲基酶是一种真菌细胞色素P450酶，可将羊毛甾醇转化为麦角甾醇，而麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分。伊曲康唑化学结构中的唑氮原子与真菌酶的活性位点（即血红素铁）形成复合物，从而抑制其功能。羊毛甾醇和14-甲基甾醇的积累会导致真菌细胞膜通透性增加、膜结合酶活性改变以及几丁质合成失调。伊曲康唑的其他作用机制包括抑制真菌细胞色素c氧化酶和过氧化物酶，从而破坏真菌细胞膜。体外研究表明，伊曲康唑抑制细胞色素P450依赖的麦角甾醇合成，而麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分。

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伊曲康唑-d3 (R51211-d3) (CAS#: 1217512-35-0) 是抗真菌药物伊曲康唑的氘标记内标。
其分子式为C35H38Cl2N8O4，分子量约为708.6 g/mol。该化合物用于伊曲康唑定量分析的分析方法开发、方法验证和质量控制。仅供研究和分析用途，不得用于人类治疗。

C35H35D3CL2N8O4

708.65

707.258

1217512-35-0

Itraconazole;84625-61-6

3793

White to off-white solid powder

168-170
166.2 °C

5.707

104.7

0

9

11

49

1120

0

CCC(C)N1C(=O)N(C=N1)C2=CC=C(C=C2)N3CCN(CC3)C4=CC=C(C=C4)OCC5COC(O5)(CN6C=NC=N6)C7=C(C=C(C=C7)Cl)Cl

VHVPQPYKVGDNFY-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C35H38Cl2N8O4/c1-3-25(2)45-34(46)44(24-40-45)29-7-5-27(6-8-29)41-14-16-42(17-15-41)28-9-11-30(12-10-28)47-19-31-20-48-35(49-31,21-43-23-38-22-39-43)32-13-4-26(36)18-33(32)37/h4-13,18,22-25,31H,3,14-17,19-21H2,1-2H3

2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。