药物化合物包括碳、氢和其他元素的稳定重同位素，在药物开发过程中主要作为定量示踪剂。由于氘化可能会影响药物的药代动力学和代谢特性，因此值得关注[1]。

吸收、分布和排泄
伊伐卡托在胃肠道吸收良好。与含脂肪食物同服伊伐卡托后，血浆峰浓度在4小时达到（Tmax），最大浓度（Cmax）为768 ng/mL，AUC为10600 ng·hr/mL。建议与含脂肪食物同服伊伐卡托，因为脂肪可使其吸收率提高约2.5至4倍。
口服后，伊伐卡托主要经代谢转化后经粪便排泄，排泄量占总剂量的87.8%。在总排泄剂量中，代谢物M1和M6占大部分，分别为22%和43%。伊伐卡托以原形药物形式经尿液排泄量极少。
健康志愿者在餐后状态下，每12小时口服150 mg，连续7天后，表观分布容积的平均值（±标准差）为353 (122) L。
健康受试者服用150 mg剂量后的清除率/血药浓度（CL/F）（标准差）为17.3 (8.4) L/hr。

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代谢/代谢物
伊伐卡托在人体内广泛代谢。体外和临床研究表明，伊伐卡托主要通过CYP3A代谢。代谢的主要产物是M1和M6。M1虽然药效仅为母体化合物伊伐卡托的约六分之一，但仍被认为具有药理活性。另一方面，M6 不被认为具有药理活性，因为它所代表的效果不到母体化合物的五十分之一。

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生物半衰期
在一项临床研究中，单次服用伊伐卡托后，其表观终末半衰期约为 12 小时。另有资料显示，其半衰期范围为 12 至 14 小时。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
母亲服用伊伐卡托治疗后，乳汁中的药物浓度较低，母乳喂养婴儿血清中的药物浓度极低。一项针对囊性纤维化中心的国际调查发现，服用这些药物的母亲所哺乳的婴儿未出现不良反应。来自欧洲、澳大利亚和新西兰的呼吸系统专家工作组也认为，这些药物在哺乳期可能是安全的。一名母乳喂养的婴儿在母亲接受治疗期间出现短暂的胆红素和肝酶升高，但无法确定是否与母乳中的药物有关。在获得更多数据之前，建议在母亲接受伊伐卡托治疗期间，对哺乳期婴儿的胆红素和肝酶进行监测。有报道称，在妊娠期服用该药物的母亲所哺乳的婴儿出现先天性白内障，因此建议对母乳喂养的婴儿进行白内障检查。轶事证据表明，母乳中的药物可能对母乳喂养婴儿的囊性纤维化病情有缓解作用。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位患有囊性纤维化的女性在孕期和产后接受了lumacaftor和ivacaftor治疗。她的婴儿在产后第29天之前一直纯母乳喂养，之后发现婴儿的直接胆红素、间接胆红素、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶水平升高。所有指标在产后第1天和第14天均正常。婴儿的母乳喂养比例减少至25%，第37天所有指标均恢复正常。之后母乳喂养比例增加至50%，然后增加至100%。第135天，在母亲同时服用左氧氟沙星和复方磺胺甲噁唑治疗期间，婴儿的直接胆红素水平升高。母乳喂养率降至75%，第154天直接胆红素水平恢复正常。作者指出，异常的检测结果不能明确归因于lumacaftor和ivacaftor治疗。
我们向欧洲、英国、美国、澳大利亚和以色列的成人囊性纤维化（CF）中心的首席临床医生发送了一份调查问卷，请求提供在妊娠和哺乳期使用CFTR调节剂的女性的妊娠结局的匿名数据。我们收到了来自31个中心和1名CF患者的回复，共涉及61名女性的64次妊娠，最终分娩60名活产婴儿。其中13名婴儿仅接受ivacaftor母乳喂养，9名婴儿接受lumacaftor和ivacaftor母乳喂养，5名婴儿接受tezacaftor和ivacaftor母乳喂养，共计27名婴儿通过母乳接触到ivacaftor，所有婴儿均未报告并发症。但未报告母乳喂养的程度。同一批作者进行了一项更新的调查，要求囊性纤维化（CF）临床医生报告孕妇在孕期和哺乳期接触过依来沙卡托（elexacaftor）、替扎卡托（tezacaftor）和伊伐卡托（ivacaftor）组合药物的情况。26名婴儿在母亲服用该组合药物期间接受了母乳喂养（喂养程度未说明）。母乳喂养的婴儿未报告任何不良反应。
一名婴儿的母亲因囊性纤维化服用依来沙卡托、伊伐卡托和替扎卡托。该婴儿接受了母乳喂养（喂养程度未说明）。尽管该婴儿携带导致囊性纤维化的CFTR基因突变，但婴儿健康，新生儿筛查结果为阴性。作者表示担忧，这些药物可能通过胎盘和母乳进入婴儿体内，导致筛查结果出现假阴性。
一名F508del基因杂合携带者的母亲怀孕并生下了一个纯合子婴儿。怀孕32周时，母亲开始服用成人常用剂量的依来沙卡托（elexacaftor）、伊伐卡托（ivacaftor）和特扎卡托（tezacaftor），以治疗胎儿胎粪性肠梗阻。婴儿于36周出生，出生后接受胰酶替代疗法并进行母乳喂养，同时母亲继续接受治疗。婴儿出生约1个月时，粪便弹性蛋白酶、转氨酶和胆红素水平恢复正常。婴儿的汗液氯化物水平虽然偏低，但比预期更接近正常值。作者推测，母乳中的药物可能减轻了婴儿的病情。
三名患有囊性纤维化的女性在孕期和产后哺乳期间服用依来沙卡托、伊伐卡托和特扎卡托，但未说明具体剂量。在产后8天至6个月的常规视力检查中，发现这些婴儿患有双侧小白内障（<1.0毫米），其中一只婴儿的白内障位于中央区域，另外两只婴儿的白内障位于视轴之外。在产后16天、9周和6个月确诊后，停止了母乳喂养。无法确定母乳喂养对白内障的影响。
卑诗省囊性纤维化诊所报告了两例怀孕并进行母乳喂养的女性。其中一位服用伊伐卡托（ivacaftor）并进行了42个月的母乳喂养（未说明喂养时长）。她的婴儿身体发育正常且健康，但存在语言发育迟缓。另一位女性服用的是Tricafta（伊伐卡托、依来卡托和替扎卡托）。她母乳喂养婴儿6个月（未说明喂养时长），婴儿未出现任何并发症。
一位患有囊性纤维化的女性在孕期和哺乳期（未说明喂养时长）早上服用伊伐卡托150毫克、替扎卡托100毫克和依来卡托200毫克，晚上服用伊伐卡托150毫克。婴儿出生10天后体重仍未恢复到出生时水平，大便边缘油腻，胰弹性蛋白酶水平低于胰腺功能正常的标准，但高于该突变纯合子新生儿的预期水平。婴儿开始服用胰酶制剂，到第20天，其胰弹性蛋白酶水平恢复正常。到出生后第45天，婴儿体重增加，大便正常。6个月大时，婴儿仍在母乳喂养，健康状况良好。作者认为，停止母乳喂养后，由于婴儿无法再通过乳汁摄入母亲体内少量药物，症状可能会出现反弹。
一位患有囊性纤维化的女性从妊娠12周开始，每日服用100毫克依来沙卡托、50毫克替扎沙卡托、75毫克伊伐卡托，并在产后继续服用150毫克伊伐卡托。该母亲在继续治疗期间坚持纯母乳喂养，婴儿至少在3个月大时未观察到与药物相关的明显副作用。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
约99%的伊伐卡托与血浆蛋白结合，主要与α1-酸性糖蛋白和白蛋白结合。

[1]. Impact of Deuterium Substitution on the Pharmacokinetics of Pharmaceuticals. Ann Pharmacother. 2019 Feb;53(2):211-216.

[2]. Functional defect of variants in the adenosine triphosphate-binding sites of ABCB4 and their rescue by the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator, ivacaftor (VX-770). Hepatology. 2017 Feb;65(2):560-570.

伊伐卡托（Ivacaftor）是一种芳香酰胺，由4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的羧基与5-氨基-2,4-二叔丁基苯酚的氨基缩合而成。用于治疗囊性纤维化。它是一种CFTR增强剂，也是一种孤儿药。它属于喹诺酮类、酚类、芳香酰胺和单羧酸酰胺。
伊伐卡托（也称为Kalydeco或VX-770）是一种用于治疗囊性纤维化（CF）的药物。它由Vertex Pharmaceuticals公司生产和销售。该药于2012年1月31日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于2012年底获得加拿大卫生部批准。伊伐卡托可作为单药治疗，也可与其他药物联合用于治疗囊性纤维化。囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因的多种不同突变之一引起。CFTR蛋白是一种离子通道，参与氯离子和钠离子跨细胞膜的转运。CFTR在肺、胰腺、肝脏、消化系统和生殖道等器官的上皮细胞中活跃表达。CFTR基因的改变会导致蛋白质的生成异常、错误折叠或功能障碍，从而导致跨细胞膜的液体和离子转运异常。因此，囊性纤维化患者会产生粘稠的黏液，这些黏液会堵塞产生黏液的器官导管，使患者更容易出现感染、肺损伤、胰腺功能不全和营养不良等并发症。在伊伐卡托（ivacaftor）问世之前，囊性纤维化（CF）的治疗主要集中于控制感染、营养支持、清除黏液和缓解症状，而非改善疾病本身或肺功能（FEV1）。值得注意的是，伊伐卡托是首个获批用于治疗CF根本病因（CFTR蛋白功能异常）而非缓解症状的药物。
伊伐卡托是一种囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）增强剂。其作用机制包括作为氯离子通道激活增强剂、细胞色素P450 2C9抑制剂、P-糖蛋白抑制剂和细胞色素P450 3A抑制剂。
另见：伊伐卡托；lumacaftor（成分）；Elexacaftor、ivacaftor、tezacaftor；ivacaftor（成分）；伊伐卡托；伊伐卡托（ivacaftor）、替扎卡托（tezacaftor）（成分）。

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药物适应症
当以单药治疗（产品为Kalydeco）时，伊伐卡托适用于治疗1个月及以上、CFTR基因存在单一突变且根据临床和/或体外试验数据证实对伊伐卡托增效作用敏感的囊性纤维化（CF）患者。当与药物[lumacaftor]联合使用（产品为Orkambi）时，伊伐卡托适用于治疗1岁及以上、CFTR基因存在F508del突变纯合子的CF患者。如果患者的基因型未知，则应使用FDA批准的CF突变检测来检测CFTR基因两个等位基因上是否存在F508del突变。当与 [tezacaftor] 联合用于产品 Symdeko 时，它用于治疗 12 岁及以上、CFTR 基因中至少有一个突变的患者，或 12 岁及以上、被证实为 F508del 突变纯合子的 CF 患者。当与 tezacaftor 和 [elexacaftor] 联合使用于产品 Trikafta 中时，适用于治疗 12 岁及以上、CFTR 基因中至少携带一个 _F508del_ 突变的囊性纤维化患者。
Kalydeco 片剂的适应症为：作为单药疗法，用于治疗 6 岁及以上、体重 25 公斤或以上的囊性纤维化 (CF) 成人、青少年和儿童，这些患者携带 R117H CFTR 突变或囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR) 基因中的以下门控（III 类）突变之一：G551D、G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N 或 S549R（参见第 4.4 节和第 5.1 节）。与 tezacaftor/ivacaftor 片剂联合治疗，用于治疗患有囊性纤维化 (CF) 的成人、青少年和 6 岁及以上儿童，这些患者为 F508del 突变纯合子，或为 F508del 突变杂合子且在 CFTR 基因中具有以下突变之一：P67L、R117C、L206W、R352Q、A455E、D579G、711+3A→G、S945L、S977F、R1070W、D1152H、2789+5G→A、327226A→G 和 3849+10kbC→T。卡利德可颗粒剂可与伊伐卡托/替扎卡托/依来卡托片剂联合用于治疗至少携带一个 CFTR 基因 F508del 突变的 6 岁及以上囊性纤维化 (CF) 成人、青少年和儿童（参见 5.1 节）。卡利德可颗粒剂适用于治疗至少 4 个月大的婴儿、体重 5 公斤至不足 25 公斤的幼儿和儿童，这些儿童患有囊性纤维化 (CF)，且携带 R117H CFTR 突变或以下 CFTR 基因门控（III 类）突变之一：G551D、G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N 或 S549R（参见 4.4 节和 5.1 节）。用于治疗2岁至6岁以下、CFTR基因中至少携带一个F508del突变的囊性纤维化（CF）患儿，需与ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor联合用药。
囊性纤维化的治疗

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作用机制
多种CFTR突变与囊性纤维化表型相关，且疾病严重程度各不相同。最常见的突变是F508del-CFTR或delta-F508 (ΔF508)，影响全球约70%的CF患者。该突变导致第508位氨基酸苯丙氨酸缺失，造成CFTR蛋白生成受损，从而显著减少细胞膜上的离子转运蛋白数量。伊伐卡托单药治疗未能使携带delta-F508突变的患者获益，这很可能是由于细胞膜上可用的蛋白质数量不足，无法与药物相互作用并增强其作用。第二常见的突变是G551D，影响全球4-5%的囊性纤维化（CF）患者。该突变属于错义突变，细胞表面蛋白质数量充足，但通道的开放和关闭机制发生改变。伊伐卡托适用于治疗携带这种突变的CF患者，因为它能与细胞膜上的CFTR蛋白结合并增强其通道开放能力。伊伐卡托通过增强CFTR蛋白的活性发挥作用，CFTR蛋白是一种离子通道，参与氯离子和钠离子跨肺、胰腺和其他器官细胞膜的转运。CFTR基因的改变会导致蛋白质的生成、错误折叠或功能异常，从而导致跨细胞膜的液体和离子转运异常。伊伐卡托通过增强CFTR蛋白通道的开放概率（或门控能力），改善囊性纤维化（CF）症状和潜在的病理机制，尤其适用于CFTR门控机制受损的患者。伊伐卡托介导的CFTR氯离子转运的总体水平取决于细胞表面CFTR蛋白的数量以及特定突变CFTR蛋白对伊伐卡托增强作用的反应程度。

C24H10D18N2O3

410.60

410.323

1413431-05-6

Ivacaftor;873054-44-5;Ivacaftor-d4

16220172

White to off-white solid powder

212-215

5.154

82.19

3

4

4

29

671

0

PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H28N2O3/c1-23(2,3)16-11-17(24(4,5)6)20(27)12-19(16)26-22(29)15-13-25-18-10-8-7-9-14(18)21(15)28/h7-13,27H,1-6H3,(H,25,28)(H,26,29)

N-(2,4-ditert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。