Amicarbazone   中文名称: 胺唑草酮

吸收、分布和排泄
本研究对玉米进行了植物代谢研究，土壤施用(三唑啉酮-3-(14)C)氨基脲，施用量为最大季节施用量的1.6倍；施药时间为玉米播种前，即在温室容器中播种后4小时。玉米饲料、饲草和籽粒中的总放射性残留量(TRR)分别为0.988、2.369和0.054 ppm，收获前间隔期(PHI)为104至126天。总可提取残留量占TRR的91%至100%。残留物主要通过高效液相色谱(HPLC)分析进行表征/鉴定，并通过薄层色谱(TLC)和液相色谱-质谱联用(LC/MS)进行确证分析。玉米产品中鉴定出的残留物占TRR的74%至79%。母体氨基脲是牧草和饲料中检测到的主要残留物，在谷物中含量较少。谷物中检测到的主要残留物是代谢物 iPr-2-OH DA MKH 3586，该代谢物也在牧草和饲料中检测到。其他检测到的残留物包括：DA MKH 3586、4-N-glu-DA MKH 3586 和 iPr-2-O-glu-DA MKH 3586（存在于谷物、牧草和饲料中）；以及 tBu-iPr-2-diOH DA MKH 3586（仅存在于牧草中）。在饲料中少量（≤5% TRR）鉴定出四种额外的葡萄糖/葡萄糖苷结合物。
……一项包含23个玉米田间的试验，每个试验包含3种施用方案：一次播前撒施、一次播前混施（两种施用量均为0.45磅有效成分/英亩）和一次播后早期施用（0.25磅有效成分/英亩）。所有施用均使用地面施药设备。尽管播后早期施用量是三种施用方案中最低的，但其导致的氨基脲及其代谢物DA MKH 3586和iPr-2-OH DA MKH 3586的总残留量最高；播前混施后的残留量略高于播前施用后的残留量。牧草中总残留量最高为 0.56 ppm，秸秆中为 0.43 ppm，田间玉米籽粒中约为 0.05 ppm。
……(三唑啉酮-3-(14)C)氨基脲……以平均 101 ppm 的日粮浓度（相当于奶牛最大理论日粮负荷的 42 倍）口服给予 2 只泌乳山羊。山羊连续 3 天每天给药一次。研究期间每天收集两次牛奶，并在处死时收集组织（肌肉、脂肪、肝脏和肾脏）。放射性残留在肉类副产品肝脏和肾脏中最高，其次是肌肉、脂肪和牛奶……在山羊组织中检测到的总残留量占 TRR 的 91% 至 99%。母体氨基脲和代谢物 DA 氨基脲均为主要残留物；除肾脏外，氨基脲在所有组织中均为主要残留物。代谢物 iPr-2-OH DA 氨基脲在肾脏中含量较高，但在其他所有基质中含量较低。代谢物 t-Bu-OH MKH 3586 也被鉴定为乳汁、肌肉和肾脏中的主要残留物，但在脂肪和肝脏中含量较低。代谢物 iPr-Ene DA MKH 3586 在肝脏中含量较高，但在其他所有基质中含量较低。其他已鉴定的代谢物的 TRR ≤ 9%。这些化合物包括三唑啉酮 MKH 3586、三唑啉酮 DA MKH 3586、叔丁酸 MKH 3586、叔丁基异丙基-2-二羟基 DA MKH 3586（仅肾脏和肝脏）、异丙基-1,2-二羟基 DA MKH 3586 和叔丁基-羟基 DA MKH 3586。
……将包埋的氨基脲口服给泌乳奶牛，持续 30 天。奶牛日粮中添加的氨基脲浓度分别为 0.374、1.238 或 4.538 ppm。每天采集两次牛奶样本……在宰杀时采集肌肉、肝脏、肾脏和脂肪样本。在高剂量组给药期间采集的全脂牛奶样品中，氨基脲相关残留量低于方法定量限（LOQ；<0.010 ppm）。……氨基脲相关残留量在肝脏和肾脏中最高，在肌肉和脂肪中较低。在高剂量组中，肝脏中的残留量为1.165至1.193 ppm，肾脏中为0.080至0.127 ppm，肌肉中为0.014至0.021 ppm，脂肪中低于0.010至0.012 ppm。……中剂量组和低剂量组的肝脏残留量分别为0.305至0.440 ppm和0.191至0.235 ppm，肾脏中的残留量分别为0.033至0.039 ppm和0.017至0.018 ppm。中剂量组肌肉和脂肪样本中的残留量低于方法定量限 (LOQ)……肝脏和肾脏中与氨基脲相关的残留量与给药水平呈线性关系。
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代谢/代谢物
在一项大鼠代谢研究中……(三唑啉酮-3 (14)C) MKH 3586（氨基脲……放射化学纯度 > 99%）溶于水中，以 5.25 至 5.99 mg/kg 的剂量单次灌胃给予 4 只雄性 Fischer 大鼠……给药后 72 小时，放射性剂量的总体回收率为 95%。大部分剂量在 24 小时内从尿液中回收（64% 的剂量），表明吸收显著。给药后24小时内，粪便排泄量占总剂量的27%。24小时后，仅有2%的剂量从粪便中回收……给药后72小时，所选组织中的放射性浓度较低（0.004至0.073 μg/g）。采用高效液相色谱（HPLC）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析，鉴定雄性大鼠粪便中的母体化合物及其9种代谢物……粪便中鉴定的化合物占总剂量的74%……在尿液（约占总剂量的2%）和粪便（<1%）中均检测到少量母体化合物。粪便中的主要代谢物是母体化合物的羟基化脱氨衍生物iPr-2-OH DA（占总剂量的34%），主要存在于尿液中（占总剂量的32%）。还鉴定出其他羟基化脱氨衍生物：tBu-OH DA（尿液中占剂量的11%，粪便中占剂量的4%）和iPr-1,2-di-OH DA（尿液中占剂量的6%，粪便中<1%）。母体化合物MKH 3586 GA的葡萄糖醛酸结合物占剂量的11%，主要存在于粪便中（占剂量的10%）。在排泄物中鉴定出的其他代谢物（每种≤3%）包括：tBu-1,2-di-iPr-tri-OH DA；tBu-iPr-di-OH DA；iPr-1,3-diOH DA；tBu-OH-iPr-ene和DA。根据代谢谱，MKH 3586在雄性大鼠体内的代谢主要涉及脱氨，随后进行羟基化，最终经尿液排出。母体药物还会进行葡萄糖醛酸结合，并经粪便排出。
在一项大鼠代谢研究中……(三唑啉酮-3-(14)C)4-甲基MKH 3586（氨基脲的土壤代谢物……放射化学纯度>99%）溶于水中，以4.86至5.22 mg/kg的剂量单次灌胃给予4只雄性Fischer大鼠……给药后96小时，放射性剂量的总体回收率为91%。大部分剂量在12小时内从尿液中排出（占剂量的70%），尿液排泄总量占剂量的80%，表明吸收显著。粪便排泄（给药后0至24小时）占剂量的8%。给药24小时后，约3%的剂量从排泄物中回收……给药后96小时，组织中的放射性浓度较低（0.002至0.028 μg/g），各组织中的剂量均低于0.1%。高效液相色谱（HPLC）、核磁共振氢谱（¹H-NMR）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析在排泄物中鉴定出12种成分……其中4种化合物以手性对的形式存在。已鉴定的化合物占给药剂量的75%……给药剂量的总体回收率约为82%……未在尿液或粪便中检测到受试物质。土壤代谢物在异丙基部分发生羟基化反应，生成主要代谢物4-甲基异丙基-2-羟基DA MKH 3586（占给药剂量的29%），该代谢物主要存在于尿液中（占给药剂量的28%）。叔丁基进一步羟基化生成 4-Me-t-Bu-iPr-2-di-OH DA MKH 3586，占剂量的 12%。或者，异丙基部分进一步羟基化生成 4-Me-iPr-1,2-di-OH DA MKH 3586，占尿液剂量的 9%。母体化合物脱甲基生成 DA MKH 3586（<1% 剂量），其异丙基部分羟基化生成 iPr-2-OH DA MKH 3586（8% 剂量）。母体化合物的叔丁基部分也发生羟基化，生成 4-Me-tBu-OH DA MKH 3586（9% 剂量），该化合物仅在尿液中检测到。其他少量代谢产物通常是进一步氧化（通常是羟基化）的产物。 4-甲基多巴胺MKH 3586在大鼠体内的代谢途径主要涉及一系列羟基化反应。未检测到任何结合物。 /4-甲基MKH 3586（氨基脲的土壤代谢物）/
……植物和牲畜中需要关注的残留物包括氨基脲（4-氨基-N-(1,1-二甲基乙基)-4,5-二氢-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-甲酰胺）、脱氨基代谢物/(DA氨基脲：N-(1,1-二甲基乙基)-4,5-二氢-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-甲酰胺)/，以及后者的羟基化衍生物/(iPr-2-OH DA氨基脲： N-(1,1-二甲基乙基)-4,5-二氢-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-甲酰胺）。脱氨基代谢物及其N-甲基衍生物也包含在饮用水评估中……
/据推测/玉米中的主要代谢途径涉及三唑氨基的脱氨基作用，生成脱氨基代谢物（DA MKH 3586），随后异丙基的叔碳羟基化生成iPr-2-OH DA MKH 3586。其他途径涉及异丙基甲基的羟基化生成iPr-1-OH DA MKH 3586，随后进行糖基化；叔丁基和异丙基羟基化生成 tBu-iPr-2-diOH DA MKH 3586。此外，DA MKH 3586 生成 N-糖苷；羟基化的 DA MKH 3586 糖苷化生成几种少量的 O-糖苷。
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Weed Science 57(6):579-583. 2009

氨基脲属于三唑类化合物，其化学名称为4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-酮，在1位被叔丁基氨基羰基取代，3位被异丙基取代。它是一种选择性除草剂，可用于一年生双子叶杂草和禾本科杂草的苗前和苗后防除，但未获欧盟批准使用。它具有一定的除草作用。它属于三唑类和碳酰肼类化合物。

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作用机制
在一项机制性亚慢性口服毒性研究中，将MKH 3586（氨基卡巴腙；≥98% ai……）以0、50、1250或2500 ppm的剂量水平（相当于雄性/雌性0/0、0.8/0.6、19.4/13.5或40.0/28.8 mg/kg/天）添加到饲料中，持续10周。此外，每组雌雄各5只大鼠分别饲喂含0和2500 ppm的试验饲料10周，随后进行4周的恢复期……在1250 ppm组雌性大鼠中，TSH、游离T3、T3、游离T4和T4水平升高了27%至61%。在2500 ppm组雌性大鼠中，这些甲状腺激素水平较对照组升高了5%至24%（差异无统计学意义），但升高幅度小于1250 ppm组。在2500 ppm组雄性大鼠中，T3（升高52%）和游离T3（升高31%；差异无统计学意义）水平升高。恢复期结束时，2500 ppm组雄性和雌性大鼠的TSH、T3和T4水平与对照组相当。在过氯酸盐测定中，MKH 3586 处理组中甲状腺与血液中 (125)I 的比值与阴性对照组在雄性和雌性中均相当，表明甲状腺激素的增加并非由于合成增加所致……在任何剂量下，甲状腺重量或甲状腺的微观结构均未观察到与治疗相关的变化。在肝脏中，≥1250 ppm 剂量组的雄性和雌性 UDP-GT 活性增加了 109% 至 241%，2500 ppm 剂量组雌性在恢复期结束时仍保持 27% 的增加。肝脏绝对重量/相对重量（相对于体重）在 ≥1250 ppm 剂量组的雄性 (9/14%) 和雌性 (5/12%) 以及 2500 ppm 剂量组的雄性 (25/32%) 和雌性 (18/31%) 中均有所增加。在恢复期结束时，2500 ppm组雄性动物的相对肝脏重量仍增加（7%）。恢复期结束时，雄性动物的绝对肝脏重量以及雌性动物的绝对肝脏重量和相对肝脏重量均与对照组相当。由于受试物质主要通过UDP-GT的葡萄糖醛酸化作用代谢，因此推测MKH 3586在1250 ppm浓度下竞争性抑制了UDP-GT对T3和T4的葡萄糖醛酸化作用，导致血清中这些甲状腺激素水平升高。在2500 ppm浓度下，UDP-GT的进一步诱导开始补偿这种竞争性抑制，使得T3和T4水平下降。在雌性动物中，浓度≥1250 ppm时，终末体重下降了7%至10%……在2500 ppm浓度下，恢复期结束时体重仍下降了8%。在浓度为 2500 ppm 时，观察到动物食物洒落数量增加。在以下情况下，每只动物每日的食物消耗量间歇性下降 3% 至 16%（p ≤ 0.05）：（i）治疗期间浓度为 2500 ppm 的雄性动物；（ii）治疗期间浓度 ≥ 1250 ppm 的雌性动物；以及（iii）恢复期结束时浓度为 2500 ppm 的雌性动物。以每公斤动物每日的食物消耗量计算，各组之间无显著差异。浓度为 1250 ppm 和 2500 ppm 的动物子宫绝对重量/相对重量均有所下降（分别为 15%/9% 和 24%/15%）。在 2500 ppm 恢复期动物中，子宫绝对重量（20%）和相对重量（13%；无统计学意义）的下降仍在持续。处理对发情周期数没有影响。然而，在2500 ppm浓度下，观察到动情周期持续时间略微延长了4%。总之，浓度≥1200 ppm的雌性动物和浓度2500 ppm的雄性动物的甲状腺激素水平升高。然而，处理组的甲状腺/血液中碘-125的比值与阴性对照组相当，表明甲状腺激素合成未受损。因此，甲状腺激素的差异必定是由甲状腺外代谢引起的。根据肝脏重量增加和UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性，肝脏被认为是该部位。
... 使用3个体外系统研究了MKH 3586（氨基卡巴腙；98.2% ai ...）、MKH 3594（N-脱氨基代谢物；99.4% ai ...）和KOK 9422（推测的水解代谢物；100% ai ...）与参与甲状腺激素合成和下丘脑-垂体-甲状腺轴调节的酶的可能相互作用：（i）甲状腺过氧化物酶（TPO），负责碘有机化和碘化酪氨酸残基与T3和T4偶联的关键酶； （ii）碘甲状腺素脱碘酶 I 型（ID-I），催化 T4 酚环脱碘生成 T3，存在于甲状腺、肝脏和肾脏等外周器官中；（iii）碘甲状腺素脱碘酶 II 型（ID-II），催化 T4 酚环脱碘生成 T3，存在于下丘脑和垂体中。阳性对照通过对目标酶的强效、浓度依赖性抑制，充分证明了每种体外检测方法的灵敏度……MKH 3586、MKH 3594 和 KOK 9422 在浓度高达 1 mM 时均未抑制 TPO、ID-I 或 ID-II，表明 MKH 3586 不影响甲状腺激素合成的碘化物有机化步骤（无论是通过抑制 TPO 还是捕获碘），也不影响体内甲状腺激素通过 I 型或 II 型脱碘酶进行的周围代谢。这些发现支持以下结论：MKH 3586 不影响参与甲状腺激素合成或调节的主要酶，并且与……大鼠亚慢性机制研究的结果一致……
氨基脲对一年生阔叶杂草具有除草活性。它选择性地抑制乙酰乳糖合成酶，而乙酰乳糖合成酶是植物光系统 II 中涉及的一种酶。

C10H19N5O2

241.29016

241.153

129909-90-6

153920

Colorless crystals

1.3±0.1 g/cm3

137.5ºC

1.587

-0.99

94.94

2

4

2

17

369

0

O=C(N1N=C(C(C)C)N(N)C1=O)NC(C)(C)C

ORFPWVRKFLOQHK-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C10H19N5O2/c1-6(2)7-13-15(9(17)14(7)11)8(16)12-10(3,4)5/h6H,11H2,1-5H3,(H,12,16)

4-amino-N-tert-butyl-5-oxo-3-propan-2-yl-1,2,4-triazole-1-carboxamide

BAY-314666; BAY-MKH 3586; BAY314666; BAYMKH 3586; BAY 314666; BAY MKH 3586

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~1 mg/mL (~4.14 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。