| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Chk1 (IC50 = 5 nM); Chk2 (IC50 = 5 nM)
In vitro, AZD-7762 hydrochloride corrects Chk1 and Chk2 just as well. AZD-7762 hydrochloride increases the effectiveness of NSC 613327 and SKF 104864A, suppresses DNA damage-induced S and G2 checkpoints, and modifies downstream checkpoint diluting proteins. By using the scintillation taxis assay, the AZD-7762 salt was found to potently block Chk1 phosphorylation of the cdc25C peptide, with an IC50 of 5 nM. It was found that the salt AZD-7762 had a Ki of 3.6 nM. According to kinetic characterization, AZD-7762 salt binds to Chk1's ATP binding site where it is assumed to engage in direct, reversible competition for ATP binding. It was demonstrated that AZD-7762 hydrochloride could completely remove camptothecin-induced G2 blockage, with a maximal elimination range of 100 nM and an average EC50 of 10 nM (n=12) [1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在体外，AZD-7762 盐酸盐也能纠正 Chk1 和 Chk2。 AZD-7762 盐酸盐可提高 NSC 613327 和 SKF 104864A 的有效性，抑制 DNA 损伤诱导的 S 和 G2 检查点，并修改下游检查点稀释蛋白。通过使用闪烁出租车测定，发现 AZD-7762 盐可有效阻断 cdc25C 肽的 Chk1 磷酸化，IC50 为 5 nM。发现盐 AZD-7762 的 Ki 为 3.6 nM。根据动力学表征，AZD-7762 盐与 Chk1 的 ATP 结合位点结合，假定它参与直接、可逆的 ATP 结合竞争。事实证明，AZD-7762 盐酸盐可以完全消除喜树碱诱导的 G2 阻断，最大消除范围为 100 nM，平均 EC50 为 10 nM (n=12) [1]。
用30 nM的AZD7762与100 nM的CX-5461联合处理Tp53缺失型(Tp53−/−) Eµ-Myc淋巴瘤细胞24小时。 AZD7762与CX-5461的联用解除了CX-5461诱导的G2期阻滞，并使Tp53−/− Eµ-Myc淋巴瘤细胞对死亡敏感，此结果通过细胞周期分析和Annexin V/PI染色证实。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在 H460-DNp53 异种移植实验中，AZD-7762 盐酸盐（10 mg/kg 和 20 mg/kg）剂量依赖性地增加 NSC 613327 的抗癌功效。换句话说，随着剂量的增加，抑制率 (%T /C) 分别下降至 48% 和 32%。当在小鼠异种移植研究中与 CPT-11 结合使用时，AZD-7762 盐酸盐将 CPT-11 活性和 %T/C 分别显着提高至 -66% 和 -66%。 -67% [1]。当与 CX-5461 联合使用时，AZD7762 盐酸盐会导致 Tp53-null (Tp53-/-) Eμ-Myc 的内部和外部表观细胞死亡 [2]。
在移植了Tp53−/− Eµ-Myc淋巴瘤细胞的小鼠中，AZD7762以20 mg/kg的剂量在工作日每日腹腔注射给药，可单独使用或与CX-5461联用。 作为单药，AZD7762在该侵袭性淋巴瘤模型中未提供生存获益。 然而，AZD7762与CX-5461的联合治疗相较于任一单药，显著提高了疗效和生存期。 |
| 酶活实验 |
单独使用 25 mg/kg 的 AZD7762 在 H460-DNp53 异种移植小鼠和 SW620 异种移植小鼠中显示出很少的抗肿瘤活性，但当与吉西他滨 (60 mg/kg) 联合给药时，AZD7762 在两种异种移植小鼠中显示出显着的抗肿瘤功效，其即使在 12.5 mg 的低剂量下，细胞杀灭率仍为 0.9 或治疗/对照百分比 (%T/C) 为 26。在 H460-DNp53 异种移植大鼠中，AZD7762 与吉西他滨 (10 mg/kg) 组合给药以剂量依赖性方式抑制肿瘤体积，10 和 20 mg/kg AZD7762 的％T/C 值为 48 和 32，分别。 AZD7762 (25 mg/kg) 与伊立替康 (25 或 50 mg/kg) 组合可导致 SW620 异种移植小鼠的肿瘤完全消退，%T/C 分别显着增加至 -66% 和 -67%。
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| 细胞实验 |
通过谷胱甘肽亲和层析纯化，重组人 Chk1 通过杆状病毒载体在昆虫细胞中表达为谷胱甘肽 S-转移酶融合体。对于 Chk1，N-生物素氨基己酰基-KKVRSSGLYRSPMPENLNRPR 是一种合成肽底物。最终检测肽和 ATP 浓度分别为 0.8 和 1 μM（冷 + 40 nCi [33P]ATP）。具有 384 个孔的检测板充满不同浓度的 AZD7762，这是一种含有 ATP、chk1 激酶和肽的缓冲液。使用 TopCount 读数器，在孵育两小时后对板进行读数，在此期间通过添加含有 EDTA 和闪烁邻近分析珠的缓冲液来停止反应。通过进行数据分析确定剂量反应 (IC50)。
细胞周期分析：细胞用溶剂、100 nM CX-5461、30 nM AZD7762或两者联用处理24小时。随后用BrdU标记30分钟，收集、固定，用抗BrdU抗体和PI染色，并通过流式细胞仪分析。 细胞凋亡检测：细胞经类似处理后，用Annexin-V-APC和PI染色，再进行流式细胞仪分析。 |
| 动物实验 |
小鼠和大鼠：本研究采用雄性RNU大鼠和雄性NCr小鼠。从用作异种移植模型的小鼠中取出肿瘤细胞，离心5分钟收集细胞沉淀，然后重悬于无菌PBS缓冲液中。使用25号针头，将细胞（3×10³-6×10⁶）以0.1至0.2 mL的体积皮下注射到小鼠右侧腹部。在给药前，待肿瘤生长至100至200 mm³的指定大小。大鼠异种移植模型的细胞收集步骤包括：离心5分钟收集细胞沉淀，然后重悬于50%无菌PBS和50% Matrigel混合溶液中。在细胞移植前5天，对大鼠进行5 Gy全身放射治疗，以促进肿瘤生长。使用25号针头，将H460-DNp53细胞（1×10⁷个）以0.2 mL的体积皮下注射到大鼠右侧腹部。在给予AZD-7762之前，待肿瘤生长至100至200 mm³的指定大小。通过尾静脉注射AZD-7762（10和20 mg/kg）。根据循环方案，治疗以3至5个周期进行。每三天，在给予标准药物（NSC 613327或CPT-11）后，再给予AZD-7762。使用电子游标卡尺测量和计算肿瘤体积。小鼠：在C57Bl/6小鼠静脉注射2×10⁵个溶于PBS的Eμ-Myc B淋巴瘤细胞8天后，给予药理抑制剂。对小鼠进行治疗，直至达到符合伦理的终点，例如弓背、毛发蓬乱、淋巴结肿大、呼吸困难、体重减轻超过初始体重的 20%、活动受限或瘫痪。工作日，将 AZD7762 以 20 mg/kg 的剂量溶于 10.3% 羟丙基-β-环糊精和 0.9% 生理盐水的混合溶液中，腹腔注射给小鼠。
将 2 × 10⁵ 个 Eµ-Myc B 淋巴瘤细胞静脉注射给 C57Bl/6 小鼠。 注射后 8 天开始治疗。 将 AZD7762 配制成 10.3% 羟丙基-β-环糊精和 0.9% 生理盐水的混合溶液，并在工作日以 20 mg/kg 的剂量腹腔注射给小鼠。 治疗持续进行，直至达到伦理终点（例如，体重减轻 >20%、弓背、呼吸困难）。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
细胞周期研究的发现引出了一个假设：肿瘤细胞可能对DNA损伤药物具有选择性敏感性，从而提高抗肿瘤活性并扩大治疗范围。该理论基于以下观察：大多数肿瘤细胞缺乏G1期DNA损伤检查点通路，导致其依赖S期和G2期检查点进行DNA修复和细胞存活。S期和G2期检查点受检查点激酶1（CK1）调控，CK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在DNA损伤后被激活；因此，抑制CK1信号通路会损害DNA修复并增加肿瘤细胞死亡。然而，正常组织具有功能正常的G1期检查点信号通路，从而能够进行DNA修复和维持细胞存活。本文描述了AZD7762的临床前研究概况，AZD7762是一种强效的ATP竞争性检查点激酶抑制剂，目前正在进行临床试验。 AZD7762 已在体外和体内与 DNA 损伤剂联合进行了广泛的分析，结果表明，在多种不同情况下，抑制检查点激酶可增强反应，从而消除 DNA 损伤引起的细胞周期停滞。在多种异种移植模型中，当AZD7762与DNA损伤剂联合使用时，观察到抗肿瘤活性呈剂量依赖性增强，这进一步支持了检查点激酶抑制剂在多种情况下增强传统化疗和放疗疗效并提高患者反应率的潜力。[1]
AZD7762是一种双重CHK1/CHK2抑制剂，本研究将其用于消除CX-5461在p53缺失细胞中诱导的ATM/ATR介导的细胞周期检查点。 CX-5461与AZD7762联合使用在体外诱导Tp53−/− Eµ-Myc淋巴瘤细胞发生有丝分裂灾难和细胞死亡，并在体内改善了细胞存活率。 这表明检查点失活可以增强像CX-5461这样的Pol I转录抑制剂的治疗效果。 p53缺陷型癌症。 |
| 分子式 |
C17H20CLFN4O2S
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|---|---|
| 分子量 |
398.8827
|
| 精确质量 |
398.098
|
| 元素分析 |
C, 51.19; H, 5.05; Cl, 8.89; F, 4.76; N, 14.05; O, 8.02; S, 8.04
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| CAS号 |
1246094-78-9
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| 相关CAS号 |
AZD-7762;860352-01-8
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| PubChem CID |
56972142
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.821
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| tPSA |
124.49
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
26
|
| 分子复杂度/Complexity |
495
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
Cl[H].S1C(C2C([H])=C([H])C([H])=C(C=2[H])F)=C([H])C(=C1C(N([H])[C@]1([H])C([H])([H])N([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)N([H])C(N([H])[H])=O
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| InChi Key |
WFZBLOIXZRZEDG-YDALLXLXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H19FN4O2S.ClH/c18-11-4-1-3-10(7-11)14-8-13(22-17(19)24)15(25-14)16(23)21-12-5-2-6-20-9-12;/h1,3-4,7-8,12,20H,2,5-6,9H2,(H,21,23)(H3,19,22,24);1H/t12-;/m0./s1
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| 化学名 |
(S)-5-(3-Fluorophenyl)-N-(piperidin-3-yl)-3-ureidothiophene-2-carboxamide Hydrochloride
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| 别名 |
AZD-7762 Hydrochloride; AZD-7762 HCl; AZD7762; AZD 7762; AZD-7762.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5070 mL | 12.5351 mL | 25.0702 mL | |
| 5 mM | 0.5014 mL | 2.5070 mL | 5.0140 mL | |
| 10 mM | 0.2507 mL | 1.2535 mL | 2.5070 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00413686 | Completed | Drug: AZD7762 Drug: Gemcitabine |
Solid Tumors | AstraZeneca | December 2006 | Phase 1 |
| NCT00473616 | Terminated | Drug: AZD7762 Drug: Irinotecan |
Advanced Solid Tumors Cancer |
AstraZeneca | May 2007 | Phase 1 |
| NCT00937664 | Terminated | Drug: AZD7762 Drug: gemcitabine |
Cancer Solid Tumors |
AstraZeneca | July 2009 | Phase 1 |
Effect of AZD7762 on cell cycle proteins following treatment of cells with DNA-damaging agents.Mol Cancer Ther.2008 Sep;7(9):2955-66. |
|---|
AZD7762 potentiated gemcitabine and topotecan.Mol Cancer Ther.2008 Sep;7(9):2955-66. |
AZD7762 potentiated gemcitabine in rodent xenograft efficacy models.Mol Cancer Ther.2008 Sep;7(9):2955-66. |
N-(2-羟乙基)-N,N-二甲基-2-丙炔-1-溴化铵
亚硒酸钠
ML095 HCL
MDL 100009(MDL100009)
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