| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Wnt/β-catenin; c-Met (IC50 = 0.13 nM)
Capmatinib HCl targets the c-MET receptor tyrosine kinase, a protein that plays a critical role in cell proliferation, survival, and migration. It binds to the ATP-binding site of the kinase in a competitive and reversible manner. By inhibiting c-MET phosphorylation, it blocks downstream signaling pathways, including the MAPK and PI3K/AKT pathways. This leads to the inhibition of tumor cell proliferation and migration and the induction of apoptosis. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
卡马替尼（INCB28060）在浓度约为 4 nM、IC50 值约为 1 nM 时，可抑制 c-MET 磷酸化。其对 c-MET 的抑制率超过 90%。这种抑制作用是可逆的，停药数小时后，抑制作用显著减弱，48 小时后完全消失 [1]。卡马替尼（INCB28060）（0–1000 nM；72 小时）可抑制 SNU-5、S114、H441 和 U-87MG 的增殖 [1]。卡马替尼（INCB28060）（0.06–62.25 nM；2 小时）可有效抑制 c-MET 及其下游效应分子（包括 ERK1/2、AKT、FAK、GAB1 和 STAT3/5）的磷酸化 [1]。抑制剂卡马替尼（INCB28060）（0.24-63 nM；过夜）可抑制HGF诱导的H441细胞迁移[1]。卡马替尼（INCB28060）可快速抑制EGFR和HER-3的磷酸化（0.5-50 nM；20分钟）[1]。在SNU-5细胞中，卡马替尼（INCB28060）（0-333 nM；24小时）可诱导细胞凋亡[1]。体外实验表明，盐酸卡马替尼可强效抑制c-MET激酶活性，IC50值为0.13 nM。它还能抑制c-MET依赖的肿瘤细胞增殖和迁移。在细胞实验中，它能阻断组成型和HGF刺激的c-MET活性，IC50值范围为0.3至1.1 nM。这些数据表明它对 c-MET 靶点具有很高的效力和选择性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
卡马替尼（INCB28060）（1-30 mg/kg；口服，每日两次，持续2周）显示出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用，且在治疗期间所有剂量下均耐受良好，在U-87MG肿瘤小鼠模型中未观察到明显的毒性或体重减轻[1]。卡马替尼（INCB28060）（0.03-10 mg/kg；口服，单次给药）可抑制S114肿瘤小鼠模型中的c-MET磷酸化[1]。
体内，卡马替尼盐酸盐在临床前模型中已显示出抗肿瘤活性。作为一种口服活性化合物，它适合口服给药。其治疗MET驱动肿瘤的疗效已在临床试验中得到证实，并因此获批用于治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌。它主要通过CYP3A4和醛氧化酶代谢。 |
| 酶活实验 |
检测缓冲液的组成如下：pH 7.8，50 mM Tris-HCl，10 mM MgCl₂，100 mM NaCl，0.1 mg/ml BSA 和 5 mM DTT。将 0.8 μL 溶于 DMSO 的 5 mM INCB28060 溶液点样于 384 孔板中进行高通量筛选 (HTS)。根据 DMSO 滴定实验，4% 的溶剂浓度为可耐受的最高浓度。INCB28060 板通过 3 倍和 11 倍系列稀释制备，用于测定 IC₅₀ 值。将 0.8 μL 溶于 DMSO 的 INCB28060 溶液从 INCB28060 板转移至检测板。DMSO 的最终浓度为 2%。在检测缓冲液中，配制 0.5 nM 磷酸化 c-Met 或 8 nM 非磷酸化 c-Met 溶液。在含有 400 μM ATP（未磷酸化 c-Met）或 160 μM ATP（磷酸化 c-Met）的测定缓冲液中，将溶于 DMSO 的 1 mM 肽底物 Biotin-EQEDEPEGDYFEWLE-amide 储备液稀释至 1 μM。为启动反应，在每块板的相应孔中加入 20 μL 酶溶液（或酶空白对照的测定缓冲液）后，再加入 20 μL 底物溶液。将板置于 25 °C 避光孵育 90 分钟。为终止反应，加入 20 μL 含有 45 mM EDTA、50 mM Tris-HCl、50 mM NaCl、0.4 mg/ml BSA、200 nM SA-APC 和 3 nM EUPy20 的混合液。将培养板在室温下孵育 15-30 分钟后，使用 Perkin Elmer Fusion α-FP 仪器测量均相时间分辨荧光 (HTRF)。HTRF 程序设置如下：330/30 主激发滤光片，主窗口时间 200 微秒，主延迟时间 50 微秒，总闪光次数 15 次。读取孔的时间：2000 秒。
卡马替尼盐酸盐的无细胞检测方法是测量其对 c-MET 激酶活性的抑制作用。在该检测中，将重组 c-MET 激酶与肽底物和 ATP 在不同浓度的化合物存在下孵育。测量磷酸盐掺入底物的量，并计算 IC50 值。卡马替尼盐酸盐的 IC50 值为 0.13 nM。 |
| 细胞实验 |
细胞活力测定[1]
细胞类型： SNU-5、S114、H441 和 U-87MG 测试浓度： 0-10000 nM 孵育时间： 72 小时 实验结果： 抑制 SNU-5、S114、H441 和 U-87MG 细胞的活力和集落形成。IC50 值分别为 1.2 nM、12.4 nM、~0.5 nM 和 2 nM。 细胞迁移实验[1] 细胞类型： H441（用 50 ng/mL 重组人 HGF 刺激 24 小时） 测试浓度： 0.24、1、4、16 和 63 nM 孵育时间： 过夜 实验结果： 抑制 HGF 刺激的 H441 细胞迁移，IC50 约为 2 nM，细胞迁移抑制浓度为 16 nM。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： SNU-5 测试浓度： 0.06、0.24、0.98、3.91、15.63 和 62.25 nM 孵育时间： 2 小时 实验结果： 有效抑制 c-MET 及其下游效应分子（如 ERK1/2、AKT、FAK、GAB1 和 STAT3/5）的磷酸化。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： H1993 细胞 测试浓度： 0.5、5 和 50 nM 孵育时间： 20 分钟 实验结果： 快速抑制 EGFR 和 HER- 的磷酸化 卡马替尼盐酸盐的细胞活性测定通常包括评估其对 c-MET 依赖性细胞系的影响。用该化合物处理细胞，并通过蛋白质印迹法检测 c-MET 磷酸化及其下游信号传导的抑制情况。细胞增殖和迁移实验也用于评估该化合物的功能效应。该化合物在这些实验中显示出强效活性，IC50 值在低纳摩尔范围内。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性Balb/c nu/nu（裸鼠）皮下接种5×10⁶个U-87MG胶质母细胞瘤细胞[1]
剂量：1、3、10和30 mg/kg 给药途径：口服，每日两次，持续2周。 实验结果：每日一次1 mg/kg和3 mg/kg的剂量对肿瘤生长具有剂量依赖性抑制作用，抑制率分别为35%和76%；在10只荷瘤小鼠中，6只小鼠在每日服用10 mg/kg剂量后肿瘤部分消退；所有剂量在治疗期间均耐受良好，未观察到明显的毒性或体重减轻。 动物/疾病模型：雌性Balb/c nu/nu（裸鼠）（皮下接种4×10⁶个S114肿瘤细胞）[1] 剂量：0.03、0.1、0.3、1、3和10 mg/kg 给药方式：单次口服（po） 实验结果：0.03和0.3 mg/kg给药后30分钟，c-MET磷酸化抑制率分别约为50%和90%；7小时后，c-MET磷酸化抑制率超过90%。 已在肿瘤异种移植模型中进行了卡马替尼的体内动物实验。将携带 c-MET 驱动肿瘤的小鼠口服该化合物，并测量肿瘤生长情况。结果表明，该化合物能够抑制这些模型中的肿瘤生长，支持其临床开发。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
卡马替尼的口服生物利用度估计为>70%。口服给药后，血浆药物峰浓度（Tmax）在1至2小时内达到。与高脂餐同服可使卡马替尼的AUC增加46%，而Cmax保持不变（与空腹相比）；与低脂餐同服对药物暴露量无临床意义上的影响。 消除途径 口服放射性标记的卡马替尼后，约78%的放射性物质经粪便排出，其中约42%为未代谢的母体药物； 22% 经尿液排泄，其中未代谢的原药量可忽略不计。 分布容积 稳态表观分布容积为 164 L。 清除率 卡马替尼的稳态平均表观清除率为 24 L/h。 代谢/代谢物 卡马替尼主要通过 CYP3A4 和醛氧化酶代谢。具体的生物转化途径和代谢物尚未阐明。 生物半衰期 消除半衰期为 6.5 小时。 卡马替尼盐酸盐是一种口服活性化合物。口服后吸收，主要通过 CYP3A4 和醛氧化酶代谢。其药代动力学特征支持每日一次或两次给药。文献中未提供半衰期和生物利用度等具体参数。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在卡马替尼上市前针对携带MET突变的实体瘤患者的临床试验中，肝功能异常较为常见，但通常具有自限性且程度较轻。39%接受卡马替尼治疗的患者出现不同程度的ALT升高，其中7%的患者ALT升高超过正常值上限（ULN）的5倍。在这些涉及373例患者的试验中，仅有1%的患者因AST或ALT升高而提前停止卡马替尼治疗。肝功能异常的中位出现时间为治疗开始后2个月。尽管血清转氨酶偶尔会升高至更高水平（ULN的5至20倍），但并未伴有血清胆红素升高，也没有患者出现伴有黄疸的临床显著肝损伤。卡马替尼产品信息建议在治疗前进行常规肝功能检查，治疗的前3个月每2周检查一次，之后根据需要每月检查一次。 概率评分：E（未经证实但怀疑是罕见的、具有临床意义的肝损伤原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉哺乳期用药概述 目前尚无关于卡马替尼在哺乳期临床应用的信息。由于卡马替尼与血浆蛋白的结合率为96%，其在母乳中的浓度可能非常低。制造商建议在卡马替尼治疗期间以及末次给药后一周内停止母乳喂养。 ◉对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 现有资料中未提供卡马替尼盐酸盐的毒性数据。作为一种FDA批准的药物，其安全性已得到证实。常见不良反应包括外周水肿、恶心和肝酶升高。未提供具体的毒理学信息。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
目的：c-MET受体酪氨酸激酶在人类癌症的发生、发展和扩散中起着至关重要的作用，使其成为极具吸引力的治疗靶点。本研究描述了一种新型c-MET激酶抑制剂INCB28060的临床前特征。
实验设计：本研究采用一系列体外和体内生化及生物学实验。 结果：INCB28060对c-MET具有皮摩尔级的酶活性和高度特异性，对多种人类激酶的选择性超过10,000倍。该抑制剂能有效阻断c-MET磷酸化以及c-MET依赖性肿瘤细胞系中关键下游效应分子的激活。因此，INCB28060能有效抑制c-MET依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并在体外有效诱导细胞凋亡。在c-MET驱动的小鼠肿瘤模型中，口服INCB28060可呈时间和剂量依赖性地抑制c-MET磷酸化和肿瘤生长，且在达到完全抑制肿瘤的剂量下，该抑制剂具有良好的耐受性。进一步探索c-MET与其他信号通路之间的潜在相互作用，我们发现活化的c-MET正向调控表皮生长因子受体（EGFR）和HER-3的活性及其配体的表达。INCB28060治疗逆转了这些效应。最后，我们证实，多种癌症患者的循环肝细胞生长因子水平显著升高。结论：活化的c-MET对多种促癌信号通路具有多效性作用，可能在驱动肿瘤细胞生长和存活中发挥关键作用。INCB28060是一种高效且选择性的c-MET激酶抑制剂，具有癌症治疗的潜力。 [1] 目的：选择性MET抑制剂卡马替尼正在进行多项临床试验，包括单药治疗和联合治疗。本文描述了卡马替尼的临床前数据，这些数据支持基于生物标志物的合理患者选择临床策略。实验设计：通过大规模细胞筛选评估了卡马替尼的选择性和细胞活性。在大量细胞系或患者来源的异种移植模型中量化了其抗肿瘤疗效，并根据相应模型的基因组特征测试了单药治疗或联合治疗。结果：研究发现，卡马替尼对MET的选择性显著高于其他激酶。该药物对以MET扩增、MET显著过表达、MET外显子14跳跃突变或通过肝细胞生长因子（HGF）配体表达激活MET为特征的癌症模型有效。在MET是主要致癌驱动因素的癌症模型中，联合疗法进一步增强了抗肿瘤活性，例如，通过添加诱导细胞凋亡的BH3模拟物。卡马替尼与其他激酶抑制剂联合治疗增强了MET激活与其他致癌驱动因素（例如EGFR激活突变）共存的癌症模型的抗肿瘤活性。结论：卡马替尼在临床前模型中的活性与一些可能的基因组特征相关。对卡马替尼单药治疗有反应的癌症模型比例较低，表明基于这些生物标志物的患者选择策略对于临床开发至关重要。卡马替尼也是与其他激酶抑制剂联合治疗以对抗MET驱动的耐药性的合理选择。[2] 卡马替尼（Tabrecta™）是一种口服小分子间质-上皮转化（MET）抑制剂，由诺华肿瘤公司根据Incyte的授权开发，用于治疗肺癌。卡马替尼靶向并选择性结合MET，包括跳过14号外显子的突变体，并抑制由突变型MET变体驱动的癌细胞生长。2020年5月，口服卡马替尼在美国获批，成为全球首个获批用于治疗经FDA批准的MET 14号外显子跳跃突变检测确诊的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。目前，卡马替尼在多个国家开展治疗胶质母细胞瘤、肝细胞癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、头颈癌和实体瘤的临床开发。本文总结了卡马替尼研发过程中的关键里程碑，最终促成了其首次获批。[3] 盐酸卡马替尼（CAS：1029714-89-3）是一种强效的口服活性c-MET抑制剂。它也被称为 INC280 或 INCB-28060 盐酸盐。它以商品名 Tabrecta 上市，用于治疗 MET 14 号外显子跳跃突变阳性的非小细胞肺癌。其作用机制涉及强效且选择性地抑制 c-MET 受体酪氨酸激酶。 |
| 分子式 |
C23H18CLFN6O
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|---|---|
| 分子量 |
448.880026340485
|
| 精确质量 |
448.121
|
| CAS号 |
1029714-89-3
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| 相关CAS号 |
Capmatinib;1029712-80-8;Capmatinib dihydrochloride hydrate;1865733-40-9;Capmatinib dihydrochloride;1197376-85-4
|
| PubChem CID |
137347172
|
| 外观&性状 |
Solid
|
| tPSA |
85.1Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
637
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CNC(=O)C1=C(C=C(C=C1)C2=NN3C(=CN=C3N=C2)CC4=CC5=C(C=C4)N=CC=C5)F.Cl
|
| InChi Key |
JJBXRCLAAKZSNF-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H17FN6O.ClH/c1-25-22(31)18-6-5-16(11-19(18)24)21-13-28-23-27-12-17(30(23)29-21)10-14-4-7-20-15(9-14)3-2-8-26-20;/h2-9,11-13H,10H2,1H3,(H,25,31);1H
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| 化学名 |
2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide;hydrochloride
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| 别名 |
NVP-INC 280AAA; INCB 028060; Capmatinib hydrochloride; INCB28060; INC280; INC-280; Capmatinib HCl; Capmatinib xHCl; 1029714-89-3; 2-Fluoro-N-methyl-4-(7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl)benzamide hydrochloride; 2126164-56-3; INC 280; INCB028060; INCB-028060; INCB-28060; INCB 28060.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: > 10 mM
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2278 mL | 11.1388 mL | 22.2777 mL | |
| 5 mM | 0.4456 mL | 2.2278 mL | 4.4555 mL | |
| 10 mM | 0.2228 mL | 1.1139 mL | 2.2278 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04427072 | Active Recruiting |
Drug: Capmatinib Drug: Docetaxel |
Carcinoma, Non-Small-Cell Lung | Novartis Pharmaceuticals | September 25, 2020 | Phase 3 |
| NCT04926831 | Active Recruiting |
Drug: capmatinib | Non-small Cell Lung Cancer | Novartis Pharmaceuticals | August 10, 2022 | Phase 2 |
| NCT02414139 | Active Recruiting |
Drug: INC280 (capmatinib) |
Carcinoma, Non-Small-Cell Lung | Novartis Pharmaceuticals | June 11, 2015 | Phase 2 |
| NCT03333343 | Active Recruiting |
Drug: INC280 Drug: gefitinib |
EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer |
Novartis Pharmaceuticals | January 29, 2018 | Phase 1 |
| NCT05703516 | Recruiting | Other: Capmatinib | Non-Small-Cell Lung Carcinoma | Novartis Pharmaceuticals | June 12, 2023 |
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