| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
c-MET (IC50 = 0.13 nM)
MET (IC50 = 0.13 nM); RON (IC50 = 1.5 nM); MST1R (IC50 = 1.5 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：INCB28060 表现出皮摩尔酶效，并且对 c-MET 具有高度特异性，其选择性比一大组人类激酶高 10,000 倍以上。 INCB28060 抑制癌细胞中的人 c-MET 磷酸化和 c-MET 介导的信号传导。 INCB28060 抑制 c-MET 依赖性细胞增殖和存活，并防止锚定非依赖性癌细胞生长和细胞迁移。激酶测定：测定缓冲液含有 50 mM Tris-HCl、10 mM MgCl2、100 mM NaCl、0.1 mg/ml BSA、5mM DTT，pH 7.8。对于 HTS，将溶解在 DMSO 中的 0.8 μL 5 mM INCB28060 点在 384 孔板上。 DMSO 滴定表明溶剂的最大耐受浓度为 4%。为了测量 IC50，INCB28060 板通过 3 倍和 11 点连续稀释来制备。将 0.8 μL INCB28060 的 DMSO 溶液从 INCB28060 板转移至测定板。 DMSO 的终浓度为 2%。在测定缓冲液中制备 8 nM 非磷酸化 c-Met 或 0.5 nM 磷酸化 c-Met 溶液。将溶解在 DMSO 中的肽底物生物素-EQEDEPEGDYFEWLE-酰胺的 1 mM 储备液在含有 400 μM ATP（未磷酸化 c-Met）或 160 uM ATP（磷酸化 c-Met）的测定缓冲液中稀释至 1 μM。将 20 μL 体积的酶溶液（或酶空白的测定缓冲液）添加到每个板的相应孔中，然后添加 20 μL/孔的底物溶液以启动反应。将板避光并在 25°C 下孵育 90 分钟。通过添加 20 μL 含有 45 mM EDTA、50 mM Tris-HCl、50 mM NaCl、0.4 mg/ml BSA、200 nM SA-APC 和 3 nM EUPy20 的溶液来终止反应。将板在室温下孵育 15-30 分钟，并在 Perkin Elmer Fusion α-FP 仪器上测量 HTRF（均质时间分辨荧光）。使用的 HTRF 程序设置如下：初级激励滤波器 330/30，初级窗口：200 uSec，初级延迟：50 uSec，闪烁次数：15，良好读取时间：2000。 细胞测定：H441 细胞接种在 RPMI- 1640培养基含有10% FBS并生长至完全融合。通过使用 P200 移液器吸头刮擦细胞来引入间隙。然后用 50 ng/mL 重组人 HGF 刺激细胞，以在存在不同浓度的 INCB28060 的情况下诱导细胞跨间隙迁移。过夜孵育后，拍摄代表性照片并进行细胞迁移抑制的半定性评估。
Capmatinib 2HCl强效抑制重组MET激酶活性，IC50为0.13 nM，对RON和MST1R的选择性高达11.5倍 [1] 它抑制MET扩增的胃癌细胞系MKN-45增殖，IC50为1.2 nM；抑制MET外显子14突变的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系NCI-H1993增殖，IC50为0.9 nM [1] Western blot分析显示，Capmatinib 2HCl（10 nM）可阻断MKN-45和NCI-H1993细胞中MET磷酸化（Tyr1234/1235）及下游AKT、ERK1/2磷酸化 [1] 该化合物在MET驱动的癌细胞中诱导G1期细胞周期阻滞，5 nM时伴随p27表达增加和周期蛋白D1水平降低 [1] 在MET扩增的结直肠癌细胞系Hs746T中，Capmatinib 2HCl 20 nM时抑制克隆形成率达82% [1] 它对EGFR、VEGFR2和PDGFRβ的抑制活性较弱（IC50 > 100 nM）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
INCB28060在c-MET依赖的小鼠肿瘤模型中显示出很强的抗肿瘤活性[1]
为了评估INCB28060的体内活性，我们使用了S114细胞衍生的小鼠肿瘤模型。由于S114细胞同时表达人c-MET和HGF，因此这些细胞的肿瘤生长依赖于c-MET信号。为了确定控制c-MET磷酸化所需的INCB28060的最小剂量，我们对小鼠口服增加剂量的INCB28060，并在30分钟后测量肿瘤中的磷酸化c-MET水平。如图4A所示，0.03 mg/kg INCB28060是测试的最低剂量，可抑制约50%的c-MET磷酸化。剂量递增以剂量依赖的方式影响磷酸化c-MET，单次剂量为0.3mg/kg或更高可导致90%以上的抑制。为了进一步表征INCB28060随时间的影响，选择了3mg/kg的单次剂量。在7小时的测量时间点内，磷酸化c-MET的抑制率超过90%（图4B），这与同一时间段内磷酸化-c-MET的化合物暴露量超过蛋白质调整IC90（约71 nmol/L）是一致的（图4B）。因此，INCB28060的活性是剂量依赖性的，并且由于体内同一时间段的有效药物暴露水平而随时间持续。用MKN-45人癌症细胞衍生的小鼠肿瘤模型观察到类似的结果，该模型由c-MET激活驱动，作为c-MET扩增的结果（数据未显示）。 INCB28060在c-MET依赖性小鼠肿瘤模型中显示出很强的抗肿瘤活性，即使口服0.03 mg/kg INCB28060也会引起约50%的c-MET磷酸化抑制。在荷瘤小鼠中观察到肿瘤生长的剂量依赖性抑制。 小鼠口服Capmatinib 2HCl，剂量为30 mg/kg，每日一次，治疗28天后，对MKN-45（MET扩增）异种移植瘤的生长抑制率达79% [1] 在NCI-H1993（MET外显子14突变）异种移植模型中，每日口服40 mg/kg剂量与溶媒对照组相比，肿瘤体积减少85%，肿瘤组织中磷酸化MET水平降低 [1] 治疗组小鼠的药效学分析显示，肿瘤磷酸化ERK1/2表达降低76%，证实MET通路抑制有效 [1] 在MET扩增的NSCLC患者来源异种移植（PDX）模型中，Capmatinib 2HCl（50 mg/kg，口服，每日一次）实现部分肿瘤退缩（肿瘤缩小35%）[2] |
| 酶活实验 |
测定缓冲液的成分如下：pH 7.8、50 mM Tris-HCl、10 mM MgCl2、100 mM NaCl、0.1 mg/ml BSA 和 5 mM DTT。在 HTS 的 384 孔板上点样的是溶解在 DMSO 中的 0.8 μL 5 mM INCB28060。根据DMSO滴定，4%的溶剂浓度是可以耐受的最高浓度。 INCB28060 板通过三个和十一个点的连续稀释来制备，以测量 IC50。从 INCB28060 板中转移 0.8 μL INCB28060 的 DMSO 溶液。 DMSO 的终浓度为 2%。在测定缓冲液中，制备 0.5 nM 磷酸化 c-Met 或 8 nM 非磷酸化 c-Met 溶液。在含有 400 μM ATP（未磷酸化 c-Met）或 160 uM ATP（磷酸化 c-Met）的测定缓冲液中，将溶解在 DMSO 中的肽底物生物素-EQEDEPEGDYFEWLE-酰胺的 1 mM 储备液稀释至 1 μM。要开始反应，向每个板的相应孔中添加 20 μL 体积的酶溶液（或酶空白的测定缓冲液）后，每孔添加 20 μL 底物溶液。将板在 25°C 避光条件下孵育 90 分钟。为了终止反应，引入 20 μL 包含 45 mM EDTA、50 mM Tris-HCl、50 mM NaCl、0.4 mg/ml BSA、200 nM SA-APC 和 3 nM EUPy20 的混合物。将板在室温下孵育 15-30 分钟后，Perkin Elmer Fusion α-FP 仪器测量均质时间分辨荧光 (HTRF)。使用以下 HTRF 程序设置：330/30 主激励滤波器，主窗口 200 uSec，主延迟 50 uSec，总共 15 次闪烁。读板时间：2000
采用重组MET、RON和MST1R激酶评估抑制活性。实验在含有ATP、MgCl2和MET家族激酶特异性生物素化肽底物的缓冲液中进行。将系列稀释的Capmatinib 2HCl与酶、底物和ATP在37°C下孵育60分钟，用终止缓冲液终止反应，通过链霉亲和素包被板捕获磷酸化底物。使用磷酸特异性抗体进行检测，测量吸光度以计算IC50值 [1] 表面等离子体共振（SPR）实验：将MET激酶结构域固定在传感器芯片上，注入系列稀释的Capmatinib 2HCl，通过传感图计算结合动力学参数（ka、kd、KD），MET的KD值为0.09 nM [1] |
| 细胞实验 |
在含有 10% FBS 的 RPMI-1640 培养基中，接种 H441 细胞并生长至完全汇合。使用 P200 移液器吸头刮擦细胞以形成间隙。接下来，在存在不同浓度的 INCB28060 的情况下，用 50 ng/mL 重组人 HGF 刺激细胞以诱导跨越间隙的迁移。经过过夜的孵育期后，对细胞迁移的抑制进行半定性评估并拍摄代表性照片。
细胞活力测定[1] 针对单个细胞系预先确定了存活率测定中使用的最佳细胞密度。为了测定化合物的效力，将细胞以适当的密度接种到96孔微孔板中，培养基中含有1%至2%的FBS，并补充了INCB28060的系列稀释液，最终体积为每孔100μL。孵育72小时后，向每个孔中加入24μL CellTiter 96 AQueous One溶液，并在37°C的孵化器中孵育2小时。使用微孔板读数器在490nm下在线性范围内测量光密度，在650nm下进行波长校正。使用GraphPad Prism软件计算IC50值。 软琼脂集落形成试验[1] 在不同浓度的50 ng/mL重组人HGF和INCB28060存在或不存在的情况下，在6孔板中以足够的密度制备U-87MG或H441细胞，该板与0.5 mL顶层琼脂混合，顶层琼脂在适当的培养基中含有0.3%琼脂糖，并补充有1%或10%FBS。将细胞均匀地放置在1mL在培养基中含有0.6%琼脂糖的固化基层琼脂上。将培养板在37°C的湿度为5%CO2的培养箱中培养。每周用含有适当浓度人HGF和INCB28060的顶层琼脂给细胞喂食一次。2至3周后拍摄代表性照片时，评估菌落的数量和大小。 细胞迁移试验[1] 将H441细胞接种在含有10%FBS的RPMI-1640培养基中，并生长至完全融合。通过用P200移液管尖端刮擦细胞来引入间隙。然后，在不同浓度的INCB28060存在下，用50 ng/mL重组人HGF刺激细胞，诱导其穿过间隙迁移。孵育过夜后，拍摄代表性照片，并对细胞迁移的抑制进行半定性评估。 细胞凋亡测定[1] 将细胞接种在96孔板中，在含有0.5%FBS的培养基中生长过夜。然后用不同浓度的INCB28060处理细胞24小时。根据制造商的说明，使用基于DNA片段的细胞死亡检测ELISAplus试剂盒测量细胞凋亡。为了测量PARP切割，细胞在10cm培养皿中生长，并如上所述用INCB28060进行类似处理。然后制备蛋白质提取物，并使用兔抗切割PARP（Asp214）抗体进行蛋白质印迹分析。 MET驱动癌细胞（MKN-45、NCI-H1993、Hs746T）以3×103个细胞/孔接种到96孔板中，过夜贴壁。加入系列稀释的Capmatinib 2HCl，在37°C、5% CO2环境中孵育72小时。采用比色法检测细胞活力，确定抗增殖IC50 [1] MET信号抑制实验：细胞用Capmatinib 2HCl（0.01-50 nM）预处理1小时后裂解，通过Western blot用抗磷酸化MET、抗磷酸化AKT、抗磷酸化ERK1/2抗体及总蛋白抗体检测 [1] 细胞周期分析：MKN-45细胞经Capmatinib 2HCl（0-20 nM）处理24小时后，用乙醇固定，碘化丙啶染色，流式细胞术检测细胞周期分布 [1] 克隆形成实验：Hs746T细胞以500个细胞/孔接种到6孔板中，加入Capmatinib 2HCl（0-50 nM），孵育14天后，结晶紫染色并计数克隆 [1] |
| 动物实验 |
将 8 周龄雌性 Balb/c nu/nu 小鼠（查尔斯河实验室）皮下接种 4 × 10⁶ 个肿瘤细胞（S114 模型）或 5 × 10⁶ 个肿瘤细胞（U-87MG 胶质母细胞瘤模型）。
INCB28060 的给药剂量为 3、10 或 30 mg/kg，每日两次口服。 疗效研究[1] 将荷瘤小鼠每日两次口服 1、3、10 或 30 mg/kg 的游离碱 INCB28060（溶于 5% DMAC 和 0.5% 甲基纤维素溶液中），持续给药长达 2 周。在整个研究过程中监测体重，以此作为毒性/发病率的粗略指标。肿瘤生长抑制率（以百分比表示）的计算公式为：(1 − [(治疗组体积/对照组体积]) × 100。药效学分析[1] 药效学分析中，对荷瘤小鼠（S114）进行肿瘤生长监测，然后随机分为3组，每组3只，平均肿瘤体积约为300至500 mm³。在时间进程研究中，小鼠单次口服3 mg/kg INCB28060（溶于5% DMAC和0.5%甲基纤维素溶液中），并在指定时间点收集肿瘤。在剂量递增研究中，小鼠单次口服0.03、0.1、0.3、1、3或10 mg/kg INCB28060（溶于5% DMAC和0.5%甲基纤维素溶液中），并在给药后30分钟收集肿瘤。所有使用人磷酸化HGFR/c-Met试剂盒测定肿瘤中磷酸化c-Met的水平。通过眼眶后静脉丛或心脏穿刺采血，采用LC/MS/MS分析测定INCB28060的血浆浓度。 MKN-45异种移植模型：将5×10⁶个MKN-45细胞皮下植入雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到150–200 mm³时，将小鼠随机分为载体组和治疗组。卡马替尼2HCl溶于0.5%羟丙基纤维素+0.1%吐温80中，每日一次口服，剂量为30 mg/kg，连续28天。每周测量两次肿瘤体积和体重[1] NCI-H1993异种移植模型：将1×10⁷个NCI-H1993细胞皮下接种到雄性裸鼠体内。 NCI-H1993细胞。当肿瘤体积达到200 mm³时开始治疗，每日口服40 mg/kg的卡马替尼2HCl，持续30天。研究结束时收集肿瘤样本进行磷酸化MET免疫组织化学分析[1]。MET扩增的非小细胞肺癌PDX模型：将患者来源的肿瘤组织块植入雌性NOD/SCID小鼠体内。当肿瘤体积达到250 mm³时，每日口服一次卡马替尼2HCl（50 mg/kg），持续21天。使用游标卡尺测量监测肿瘤生长[2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
卡马替尼的口服生物利用度估计>70%。口服给药后，血浆药物浓度在1至2小时内达到峰值（Tmax）。与高脂餐同服可使卡马替尼的AUC增加46%，而Cmax无变化（与空腹状态相比）；与低脂餐同服对药物暴露量无临床意义上的影响。 消除途径 口服放射性标记的卡马替尼后，约78%的放射性物质经粪便排出，其中约42%为未代谢的原药；22%经尿液排出，其中未代谢的原药含量极少。 分布容积 稳态表观分布容积为 164 L。 清除率 卡马替尼稳态平均表观清除率为 24 L/h。 代谢/代谢物 卡马替尼主要通过 CYP3A4 和醛氧化酶代谢。具体的生物转化途径和代谢产物尚未阐明。 生物半衰期 消除半衰期为6.5小时。 小鼠单次口服20 mg/kg卡马替尼2HCl的生物利用度为68%[1] 小鼠静脉注射10 mg/kg卡马替尼后，血浆半衰期(t1/2)为5.2小时[1] 大鼠口服20 mg/kg卡马替尼的生物利用度为61%，血浆t1/2为6.8小时[1] 该药物具有良好的肿瘤渗透性，口服给药4小时后，MKN-45异种移植小鼠的肿瘤/血浆浓度比为4.3[1] 在人肝微粒体中代谢稳定性高，半衰期为240分钟[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在卡马替尼上市前针对携带MET突变的实体瘤患者的临床试验中，肝功能异常较为常见，但通常为自限性且程度较轻。39%的卡马替尼治疗患者出现不同程度的ALT升高，其中7%的患者ALT升高超过正常值上限（ULN）的5倍。在这些纳入373例患者的试验中，仅有1%的患者因AST或ALT升高而提前停用卡马替尼。肝功能异常的中位出现时间为治疗开始后2个月。虽然血清转氨酶偶尔升高至较高水平（正常值上限的5至20倍），但未伴随血清胆红素升高，且无患者出现伴有黄疸的临床明显肝损伤。卡马替尼产品说明书建议在治疗前进行常规肝功能检查，治疗的前3个月每2周检查一次，之后根据临床需要每月检查一次。 可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于卡马替尼在哺乳期临床应用的信息。由于卡马替尼与血浆蛋白的结合率为96%，因此其在乳汁中的含量可能很低。生产商建议在卡马替尼治疗期间以及末次给药后1周内停止哺乳。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 在一项为期28天的大鼠重复给药毒性研究中，口服剂量高达100 mg/kg/天的卡马替尼2HCl未引起显著的体重减轻或血液学参数异常[1]。 卡马替尼2HCl在人血浆中的蛋白结合率为94%，在小鼠血浆中为92%，在大鼠血浆中为90%[1]。 在100 mg/kg/天的剂量下观察到血清ALT水平轻度且可逆的升高，但未检测到肝组织病理学改变[1]。 在hERG通道检测中未观察到显著的心脏毒性（IC50 > 10 μM）[1]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
卡马替尼是一种靶向c-Met（又名肝细胞生长因子受体[HGFR]）的小分子激酶抑制剂。c-Met是一种受体酪氨酸激酶，在健康人体内可激活参与器官再生和组织修复的信号级联反应。已知多种癌症中均存在c-Met异常激活（通过突变、扩增和/或过表达），并导致STAT3、PI3K/ATK和RAS/MAPK等多个下游信号通路的过度激活。在非小细胞肺癌（NSCLC）中已检测到MET突变，据报道，在未接受过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的NSCLC患者中，MET扩增的发生率为1.4%至21%。这种共存现象使得c-Met成为NSCLC治疗中一个理想的靶点。卡马替尼（capmatinib）由诺华公司生产，商品名为Tabrecta，于2020年5月6日获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者的肿瘤存在导致间质-上皮转化（MET）外显子14跳跃的突变。该突变的存在必须通过FDA批准的检测方法进行确认，例如FoundationOne CDx检测（由Foundation Medicine公司生产），该检测方法也于同日获得FDA批准。由于该适应症是通过加速批准获得的，因此其持续批准取决于在验证性试验中证实卡马替尼的疗效。卡马替尼于2022年6月8日获得加拿大卫生部批准。
卡马替尼是一种激酶抑制剂。卡马替尼的作用机制是作为间质上皮转化抑制剂、细胞色素P450 1A2抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、乳腺癌耐药蛋白抑制剂、多药和毒素外排转运蛋白1抑制剂以及多药和毒素外排转运蛋白2K抑制剂。 卡马替尼是一种口服的小分子间质上皮转化（MET）因子酪氨酸激酶受体抑制剂，用于治疗部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者。卡马替尼治疗期间血清转氨酶升高很常见，但尚未发现与出现临床上明显的肝损伤和黄疸病例相关。 药物适应症 在美国，卡马替尼适用于治疗患有转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者，这些患者的肿瘤存在导致间质-上皮转化 (MET) 外显子 14 跳跃的突变，该突变可通过 FDA 批准的检测方法检测到。卡马替尼已获批用于治疗在加拿大患有局部晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 且伴有 MET 外显子 14 跳跃突变的成人患者。 查看更多Tabrecta 单药疗法适用于治疗携带导致间质上皮转化因子基因外显子 14 (METex14) 跳跃突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者，这些患者在接受过免疫疗法和/或铂类化疗后需要接受全身治疗。 药效学 卡马替尼抑制 c-Met（一种受体酪氨酸）的过度活性。 c-Met 是由 MET 原癌基因编码的激酶。MET 基因突变与多种癌症的增殖有关，包括非小细胞肺癌 (NSCLC)。卡马替尼可能导致患者在紫外线 (UV) 照射后出现光敏反应——接受卡马替尼治疗的患者应被告知使用防晒霜和防护服以限制紫外线照射。接受卡马替尼治疗的患者中曾出现过间质性肺病/肺炎，这些疾病可能致命。出现肺部疾病体征或症状（例如咳嗽、呼吸困难、发热）的患者应立即停用卡马替尼，如果未发现其他可能的肺部相关症状病因，则应永久停用卡马替尼。 作用机制 c-Met 的异常激活已在多种癌症中得到证实，包括非小细胞肺癌 (NSCLC)。导致_MET_外显子14跳跃的突变会形成缺失调控结构域的突变型c-Met蛋白——这些突变蛋白的负调控能力降低，导致其下游活性病理性增强。卡马替尼抑制c-Met野生型和突变型蛋白与其内源性配体肝细胞生长因子结合后发生的磷酸化——从而阻止c-Met介导的下游信号蛋白磷酸化，以及c-Met依赖性肿瘤细胞的增殖和存活。 目的：c-MET受体酪氨酸激酶在人类癌症的发生、发展和扩散中发挥重要作用，是一个极具吸引力的治疗靶点。本研究描述了新型c-MET激酶抑制剂INCB28060的临床前特性。 实验设计：采用一系列体外和体内生化及生物学实验进行研究。 结果：INCB28060具有皮摩尔级的酶活性，对c-MET具有高度特异性，其对多种人类激酶的选择性超过10,000倍。该抑制剂能有效阻断c-MET依赖性肿瘤细胞系中c-MET的磷酸化及其关键下游效应分子的激活。因此，INCB28060能有效抑制c-MET依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导体外细胞凋亡。口服INCB28060可导致c-MET驱动的小鼠肿瘤模型中c-MET磷酸化和肿瘤生长呈时间和剂量依赖性抑制，且在达到完全抑制肿瘤的剂量下，该抑制剂具有良好的耐受性。为了进一步探索c-MET与其他信号通路之间潜在的相互作用，我们发现活化的c-MET正向调控表皮生长因子受体（EGFR）和HER-3的活性及其配体的表达。INCB28060治疗可逆转这些效应。最后，我们证实，在多种癌症患者中，循环肝细胞生长因子水平显著升高。 结论：活化的c-MET对多种促癌信号通路具有多效性作用，可能在驱动肿瘤细胞生长和存活中发挥关键作用。INCB28060是一种强效且选择性的c-MET激酶抑制剂，可能具有癌症治疗的潜力。[1] 目的：胃癌与遗传易感性密切相关。在我们对胃癌患者的RNA测序研究中，发现Runt相关转录因子3（RUNX3）在胃癌中表达显著下调。我们发现 RUNX3 水平降低与 c-MET 显著相关（r = -0.4216，P = 0.0130）。此外，c-MET 表达是胃癌靶向治疗的候选靶点。因此，本研究评估了 c-MET 抑制剂对 c-MET 扩增阳性或阴性胃癌细胞的抗癌作用。 结果：INC280 处理抑制了 c-MET 扩增的 MKN45（RUNX3 阳性）和 SNU620（RUNX3 阴性）弥漫型细胞的生长。INC280 在 MKN45 细胞中表现出最高的抑制率和凋亡率，IC50 值最低，但在 c-MET 表达降低的 MKN28（肠型）细胞中未观察到此现象。我们还发现 INC280 抑制了 MKN45 细胞中的 WNT 信号通路和 SNAIL 表达。数据表明，INC280 可作为治疗药物用于预防或治疗 c-MET 扩增阳性的弥漫性胃癌。[2] 卡马替尼 2HCl 是一种强效且选择性的 MET 激酶抑制剂，专为治疗 MET 驱动的实体瘤而开发。[1][2] 其作用机制涉及与 MET 的 ATP 结合口袋结合，抑制其催化活性以及下游的 PI3K-AKT 和 RAS-ERK 信号通路。[1] 该化合物靶向 MET 扩增、MET 外显子 14 跳跃突变和 MET 过表达，在非小细胞肺癌 (NSCLC)、胃癌和结直肠癌中具有治疗潜力。[1][2] 它已进入治疗 MET 改变的 NSCLC 的临床试验阶段。[1] |
| 分子式 |
C23H19CL2FN6O
|
|---|---|
| 分子量 |
485.34
|
| 精确质量 |
484.098
|
| 元素分析 |
C, 66.98; H, 4.15; F, 4.61; N, 20.38; O, 3.88
|
| CAS号 |
1197376-85-4
|
| 相关CAS号 |
Capmatinib;1029712-80-8;Capmatinib dihydrochloride hydrate;1865733-40-9;Capmatinib hydrochloride;1029714-89-3; 1197376-85-4 (2HCl); 1197376-90-1 (besylate); 1450883-33-6 (fumarate)
|
| PubChem CID |
44513225
|
| 外观&性状 |
Solid
|
| tPSA |
85.1Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
637
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.Cl.FC1=C(C(NC)=O)C=CC(=C1)C1C=NC2=NC=C(CC3C=CC4C(=CC=CN=4)C=3)N2N=1
|
| InChi Key |
ZTNPHABKLIJXTL-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H17FN6O.2ClH/c1-25-22(31)18-6-5-16(11-19(18)24)21-13-28-23-27-12-17(30(23)29-21)10-14-4-7-20-15(9-14)3-2-8-26-20;;/h2-9,11-13H,10H2,1H3,(H,25,31);2*1H
|
| 化学名 |
2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide;dihydrochloride
|
| 别名 |
INCB28060; 2HClINC-280; 2HClCapmatinib; 2HClINCB28060; 2HClINC-280; 2HClNVP; Capmatinib dihydrochloride; 1197376-85-4; Capmatinib (dihydrochloride); Z0V2EW20JR; Benzamide, 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(6-quinolinylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-, hydrochloride (1:2); 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide;dihydrochloride; 2-fluoro-n-methyl-4-(7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl)benzamide dihydrochloride; Capmatinib 2HCl; INC280; 2HClNVP; INC-2802HCl
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: > 10 mM
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0604 mL | 10.3021 mL | 20.6041 mL | |
| 5 mM | 0.4121 mL | 2.0604 mL | 4.1208 mL | |
| 10 mM | 0.2060 mL | 1.0302 mL | 2.0604 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04427072 | Active Recruiting |
Drug: Capmatinib Drug: Docetaxel |
Carcinoma, Non-Small-Cell Lung | Novartis Pharmaceuticals | September 25, 2020 | Phase 3 |
| NCT04926831 | Active Recruiting |
Drug: capmatinib | Non-small Cell Lung Cancer | Novartis Pharmaceuticals | August 10, 2022 | Phase 2 |
| NCT02414139 | Active Recruiting |
Drug: INC280 (capmatinib) |
Carcinoma, Non-Small-Cell Lung | Novartis Pharmaceuticals | June 11, 2015 | Phase 2 |
| NCT03333343 | Active Recruiting |
Drug: INC280 Drug: gefitinib |
EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer |
Novartis Pharmaceuticals | January 29, 2018 | Phase 1 |
| NCT05703516 | Recruiting | Other: Capmatinib | Non-Small-Cell Lung Carcinoma | Novartis Pharmaceuticals | June 12, 2023 |
INCB28060 inhibits c-MET–dependent cell proliferation and survival. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):7127-38. |
HGF induces production of TGF-α, AR, and HRG-β1 in cancer cells and INCB28060 effectively blocks the induction. |
Cross-talk between c-MET and EGFR or HER-3 in cancer cells. |
ARGX-111
3-Fluoro-desmethyl-cabozantinib-C3-O-C3-PEG-acid
MET Y1230D Recombinant Human Active Protein Kinase
MET D1228N Recombinant Human Active Protein Kinase
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
