| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
HCV NS5B
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：VX-222 与 HCV RNA 依赖性 RNA 聚合酶的拇指 II 变构袋结合。 VX-222 对基因型 1a 和 1b 的 HCV NS5B 表现出非竞争性和选择性抑制，IC50 分别为 0.94 和 1.2 μM。 VX-222 选择性抑制亚基因组 HCV 基因型 1a 和 1b 的复制，EC50 分别为 22.3 和 11.2 nM。同样，最近的一项研究表明，VX-222 抑制 1b/Con1 HCV 亚基因组复制子，EC50 为 5 nM。 VX-222 优先抑制引物依赖性 RNA 合成，对从头启动的 RNA 合成仅显示出适度的影响或没有影响。激酶测定：VX-222 对 HCV NS5B 活性的抑制作用是通过使用均聚物 RNA 模板/引物（即聚 rA）评估新合成的 RNA 中酶的 C 末端 Δ21 截短形式掺入的放射性标记 UTP 的量来测量的。 / 寡聚 dT。使用液体闪烁计数器对掺入的放射性进行定量检测。 VX-222 抑制基因型 1b 菌株 BK 的 HCV NS5B 的体外动力学是使用 NS5B 的 C 末端 Δ21 截短版本确定的。 VX-222（1 至 1.5 μM）在 10 至 75 μM 非放射性 UTP 与 0.89 至 6.70 μCi 的 [α-33P] 标记 UTP 混合的情况下进行测试。 RNA 依赖性 RNA 聚合酶反应可在 22 °C 下进行 18 分钟。细胞测定：将含有 HCV RNA 复制子的 Huh7.5 细胞用胰蛋白酶处理，并以 4 × 104 个细胞/孔的浓度接种到 48 孔板中。第二天更换培养基，并将 VX-222 添加到 200 μL 完全培养基中。 48 小时后，提取总 RNA，并通过实时逆转录 PCR (RT-PCR) 定量病毒 RNA。通过对数曲线拟合的非线性回归分析计算使 HCV RNA 复制子水平降低 50% 的有效药物浓度 (EC50)。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠和狗中，VCH-222 显示出良好的药代动力学特征，包括较低的全身清除率和出色的口服生物利用度（大于 30%）以及良好的 ADME 特性。 VCH-222 可通过多种酶（CYP1A1、2A6、2B6、2C8、CYP 3A4、UGT1A3）进行生物转化，预计会在肝脏中主动转运，并在胆汁中或以葡萄糖醛酸加合物的形式主要完整地排泄。
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| 酶活实验 |
VX-222 对 HCV NS5B 活性的抑制作用是通过使用称为聚 rA / 寡聚 dT 的均聚物 RNA 模板/引物测量新鲜合成的 RNA 中酶的 C 末端 Δ21 截短形式掺入的放射性标记 UTP 的量来量化的。液体闪烁计数器用于定量检测掺入的放射性。通过使用 NS5B 的 C 末端 Δ21 截短形式，确定了 VX-222 诱导的对基因型 1b 菌株 BK 的 HCV NS5B 抑制的体外动力学。当VX-222（1至1.5μM）与0.89至6.70μCi的[α-33P]标记UTP和10至75μM非放射性UTP组合时，进行测试。 RNA 依赖性 RNA 聚合酶反应在 22 °C 下进行 18 分钟。
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| 细胞实验 |
将含有 HCV RNA 复制子的胰蛋白酶处理的 Huh7.5 细胞以每孔 4 × 104 细胞的密度接种到 48 孔板中。第二天，将 200 μL 完整培养基与 VX-222 一起添加到新培养基中。 48 小时后，提取总 RNA，并使用实时逆转录 PCR (RT-PCR) 定量病毒 RNA。通过使用非线性回归分析和对数曲线拟合，确定了使 HCV RNA 复制子水平降低 50% 的有效药物浓度 (EC50)。
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| 动物实验 |
大鼠静脉注射制剂配制成10% DMI/15% EtOH/35% PPG/40% 葡萄糖/5% 水溶液。犬和猴的静脉注射制剂配制成生理盐水溶液。大鼠口服制剂配制成0.5% MC/0.1% SLS/99.4% 水溶液混悬液。在口服研究中，雄性Sprague-Dawley大鼠分别植入颈动脉插管以方便采血和/或单根胆管插管以方便收集胆汁。在静脉注射研究中，雄性Sprague-Dawley大鼠额外植入颈静脉导管用于给药。给药后72小时内每隔一段时间采集血样。使用EDTA作为抗凝剂，并通过离心法制备血浆。胆管插管大鼠口服15mg/kg剂量；每隔一段时间收集胆汁、尿液和粪便，直至72小时。在组织分布研究中，雄性 Sprague-Dawley 大鼠接受 10 mg/kg 口服剂量，并在给药后 1、2、4、7 和 24 小时处死后收集特定组织。ACS Med Chem Lett. 2017;8(2):251-255。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(4-羟基环己基)-[(4-甲基环己基)-氧甲基]氨基]-2-噻吩羧酸是一种噻吩羧酸。
洛米布韦已用于治疗慢性丙型肝炎病毒和慢性丙型肝炎病毒感染的临床试验。 菲利布韦和VX-222是非核苷类抑制剂（NNI），它们与丙型肝炎病毒（HCV）RNA依赖性RNA聚合酶的拇指II变构口袋结合。这两种化合物在临床试验中均显示出显著的疗效，因此，深入了解它们的抑制机制至关重要。在本研究中，菲利布韦和VX-222分别以70 nM和5 nM的半数有效浓度（EC50）抑制了HCV 1b/Con1亚基因组复制子。利用多种RNA模板进行生化分析，我们发现这两种化合物均优先抑制引物依赖性RNA合成，而对从头起始的RNA合成几乎没有影响或仅有轻微影响。菲利布韦和VX-222与HCV聚合酶的解离常数分别为29 nM和17 nM。我们分析了拇指II口袋中三种潜在的耐药突变对这两种化合物抑制作用的影响。在亚基因组复制子和酶活性分析中，RNA聚合酶中的M423T突变对菲利布韦的耐药性至少提高了100倍。这种耐药性是由于突变酶与菲利布韦的结合亲和力(Kd)降低了250倍所致。相比之下，VX-222 的抑制活性仅受 M423T 突变的轻微影响，但受 I482L 突变的影响则更为显著。[1] 目前慢性丙型肝炎的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素α-2a (PegIFN-α) 和利巴韦林 (RBV) 的联合应用。新型干扰素 IFN-α-2b 也已问世，但疗效并未改善。总体而言，上述治疗方案的疗效并不理想。因此，人们仍在不断探索新的丙型肝炎治疗药物。这些研究旨在寻找能够抑制 HCV 复制周期的新型制剂。例如，利巴韦林这种新型类似物已被引入，其副作用更少，但疗效相同。新药的活性依赖于对 HCV 复制周期中最重要酶的抑制：RNA 聚合酶、蛋白酶和解旋酶。 NS5聚合酶抑制剂分为核苷类（R-7128）和非核苷类（ANA-598、GS 9190、VCH-759、VX-222）。目前正在对R-7128类似物进行深入研究。I期和II期研究中特定化合物的作用效果已进行总结。有前景的前药是非核苷类聚合酶抑制剂ANA-598，该药用于患者时，持续病毒学应答率（SVR）达到75%。新近报道的药物联合用药是针对丙型肝炎病毒（HCV）的特异性靶向抗病毒疗法（STAT-C）的基础。这些疗法能够提高治疗效果，缩短疗程，并减少和限制副作用。[2] |
| 分子式 |
C25H35NO4S
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|---|---|
| 分子量 |
445.6147
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| 精确质量 |
445.228
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| 元素分析 |
C, 67.38; H, 7.92; N, 3.14; O, 14.36; S, 7.19
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| CAS号 |
1026785-59-0
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| 相关CAS号 |
Lomibuvir;1026785-55-6
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| PubChem CID |
24798764
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
640.5±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
341.2±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.0 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.589
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| LogP |
5.15
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| tPSA |
106.08
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
717
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(C1=C(N([C@@H]2CC[C@H](O)CC2)C([C@H]3CC[C@H](C)CC3)=O)C=C(C#CC(C)(C)C)S1)O
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| InChi Key |
WPMJNLCLKAKMLA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H35NO4S/c1-16-5-7-17(8-6-16)23(28)26(18-9-11-19(27)12-10-18)21-15-20(13-14-25(2,3)4)31-22(21)24(29)30/h15-19,27H,5-12H2,1-4H3,(H,29,30)
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| 化学名 |
5-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-3-[(4-hydroxycyclohexyl)-(4-methylcyclohexanecarbonyl)amino]thiophene-2-carboxylic acid
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| 别名 |
Lomibuvir; VX-222; 1026785-59-0; 1026785-55-6; VCH-222; VX-222 (VCH-222, Lomibuvir); cis-Lomibuvir; Lomibuvir (VX-222);
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2441 mL | 11.2206 mL | 22.4411 mL | |
| 5 mM | 0.4488 mL | 2.2441 mL | 4.4882 mL | |
| 10 mM | 0.2244 mL | 1.1221 mL | 2.2441 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AOH-1996
hMAO-B-IN-3
Flupyrimin
阿曲库铵
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