| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DDX5 (p68) – a multifunctional DEAD-box RNA helicase and master regulator oncoprotein. FL118 binds directly to DDX5 with high affinity (KD = 34.4 nM) and induces its dephosphorylation and degradation via the ubiquitin-proteasome pathway. This leads to downstream inhibition of survivin, Mcl-1, XIAP, cIAP2, c-Myc, and mutant Kras [2].
Cytoglobin (CYGB) – FL118 upregulates CYGB expression, which mediates its anti-proliferative and anti-migratory effects in ovarian cancer cells [1]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
FL118（0-200 nM；24、48 和 72 小时）可抑制 ES-2 和 SK-O-V3 细胞的增殖 [1]。 FL118（0-100 nM；0 和 24 小时）可抑制 ES-2 和 SK-O-V3 细胞的迁移[1]。 FL118（0-100 nM；48 小时）对细胞珠蛋白 (CYGB) 表达水平有影响 [1]。在卵巢癌细胞中，FL118（10 和 100 nM；48 小时）会改变波形蛋白和 E-钙粘蛋白的表达水平，并抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号通路 [1]。在 6 小时和 24 小时内，FL118 (0-100 nM) 去磷酸化并分解 DDX5 [2]。通过控制 DDX5，FL118（0-500 nM；24、48、72 小时）调节存活蛋白、McL-1、XIAP、cIAP2、c-MYc 和 mKras [2]。 FL118（0-1 μM，24 小时）证明了对三种肿瘤细胞系（A549、MDA-MB-231 和 RM-1 细胞）具有显着的细胞毒功效[3]。 FL118（0–10 nM，48 小时）导致 A549 细胞凋亡并增强 PARP 裂解的合成 [3]。 A549 细胞主要被 FL118 阻滞在 G2/M 期（0–10 nM，48 小时）[3]。
FL118抑制A549（肺癌）、MDA-MB-231（乳腺癌）和RM-1（小鼠前列腺癌）细胞的增殖，IC50值范围为2.32 nM至4.53 μM。在A549细胞中，IC50 = 8.94 ± 1.54 nM；在MDA-MB-231细胞中，IC50 = 24.73 ± 13.82 nM；在RM-1细胞中，IC50 = 69.19 ± 8.34 nM。相比之下，伊立替康的IC50值为9.14 μM（A549）和7.82 μM（MDA-MB-231）[3]。 在卵巢癌ES-2和SK-OV-3细胞中，FL118以剂量和时间依赖性方式抑制细胞增殖和迁移。在100 nM浓度下，FL118在24-72小时后显著降低细胞活力和迁移距离。FL118以剂量依赖性方式上调胞红蛋白的mRNA和蛋白表达，CYGB敲低可部分逆转FL118的抗增殖和抗迁移作用。FL118还抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路（增加p-AKT和p-mTOR）并调节EMT标志物（增加E-cadherin，减少vimentin）[1]。 在HCT-8结肠癌细胞中，FL118（1-100 nM）抑制survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2和c-Myc表达。其抑制细胞生长和集落形成的效力比拓扑替康强约25倍。FL118不是P-gp/MDR1或ABCG2外排泵的底物，其疗效不受这些转运体的影响。FL118具有高Caco-2通透性（Papp = 6.76-8.86 × 10⁻⁶ cm/s）和极低的外排比（1.0-1.2）[4]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
FL118 在 5 和 10 mg/kg 的剂量下抑制抗肿瘤活性，每周服用一次，持续 20 天[1]。腹腔注射 FL118（0-1.5 mg/kg，每日五次）可有效根除对拓扑替康或伊立替康耐药的人类结肠肿瘤和头颈部肿瘤 [4]。当以 1.5 mg/kg 的剂量静脉注射时，FL118 具有良好的药代动力学特性 [4]。雌性SCID小鼠的FL118药代动力学参数[4]。样品 FaDu SW620 血浆 T1/2 (hr) 6.852 12.75 1.788 Tmax (hr) 0.167 0.167 0.167 Cmax (ng/g, mL) 115 158 43 AUC (hr*ng/g) 413 842 82 AUC∞ (hr*ng/g) ) 448 897 104 AUC% 提取物 (%) 7.74 6.17 21.7 Vz (g/kg) (ml/kg) 33052 30742 36849 Cl (g/hr/kg) (ml/hr/kg) 3343 1671 14287
在携带伊立替康耐药FaDu头颈癌肿瘤的小鼠中，FL118（1.5 mg/kg腹腔注射，隔日一次×5）有效消除了耐药肿瘤；部分消退后复发的肿瘤对第二个FL118治疗周期仍有反应 [4]。 在携带拓扑替康耐药FaDu肿瘤的小鼠中，FL118（1-1.5 mg/kg腹腔注射，隔日一次×5）有效消除了耐药肿瘤 [4]。 在HCT116结肠癌异种移植瘤中，FL118（10 mg/kg腹腔注射，每日一次，连续14天）抑制肿瘤体积76%，优于5-FU（41%抑制）和伏立诺他（26%抑制）[4]。 在人PDAC患者来源异种移植瘤模型中，FL118（2.5 mg/kg口服，每周一次×4）使高DDX5表达的PDX19015和PDX17624肿瘤消退，而低DDX5表达的PDX12872敏感性较低。与低剂量吉西他滨（40 mg/kg）联用可消除PDX12872肿瘤 [2]。 在CRC异种移植瘤中，FL118（5 mg/kg口服，每周一次×4）有效抑制高DDX5表达的SW620和SW837肿瘤生长，而低DDX5表达的SW480和SW948肿瘤敏感性较差 [2]。 在ES-2卵巢癌异种移植瘤中，FL118（5或10 mg/kg口服，每周一次，连续20天）的抗肿瘤活性优于拓扑替康（2 mg/kg，每周5次）。10 mg/kg剂量下，60%的肿瘤完全消失。FL118上调肿瘤组织中的CYGB表达 [1]。 在小鼠气管内药效模型中，FL118抑制IL-6诱导的肺pSTAT3（JAK1/JAK2），ED50约为3 μg/只动物 [4]。 在小鼠耳部皮肤模型中，4%的局部FL118在11天内使IL-23诱导的耳肿胀减少48% [4]。 |
| 酶活实验 |
对于FL118与DDX5的结合，使用纯化的Flag-DDX5蛋白（10 μM）和FL118（100 μM）在含8% DMSO的1× PBS（pH 7.4）中进行等温滴定量热法测定。在25°C下，通过20次注射（每次3分钟）将化合物滴定到蛋白池中。结合亲和力（KD）计算为34.4 nM。对Top1的KD为315 nM；未检测到与BSA的结合 [2]。
对于FL118亲和纯化，通过Mannich反应将FL118通过二氨基二丙胺连接子偶联到琼脂糖树脂珠上。将癌细胞裂解液平行通过FL118亲和柱和对照柱。经过严格洗涤后，用8 M尿素洗脱结合蛋白，浓缩后通过SDS-PAGE分离。通过质谱鉴定~70 kDa蛋白条带为DDX5 [2]。 对于Caco-2通透性实验，将Caco-2细胞单层培养在胶原包被的聚碳酸酯膜上。将FL118（1 μM）加入顶端或基底侧，加或不加维拉帕米（valspodar，1 μM，P-gp抑制剂）。在120分钟时取样，通过LC-MS/MS分析。计算表观通透性和外排比。FL118显示出高通透性（Papp = 6.76-8.86 × 10⁻⁶ cm/s）和低外排比（1.0-1.2）[4]。 |
| 细胞实验 |
蛋白质印迹分析 [1]
细胞类型： ES-2 和 SK-O-V3 细胞系 测试浓度： 10 和 100 nM 孵育时间： 48 h 实验结果： 有效抑制卵巢癌细胞中PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，并抑制ES-2和ES-2的迁移SK-O-V3 细胞。 细胞迁移测定[1] 细胞类型： ES-2 和 SK-O-V3 细胞系 测试浓度： 0 、10 和 100 nM 孵育时间：0 和 24 小时 实验结果：抑制 ES-2 和 ES-2 的迁移细胞SK-O-V3 剂量依赖性。 RT-PCR[1] 细胞类型： ES-2 和 SK-O-V3 细胞系 测试浓度： 0 、10 和 100 nM 孵育持续时间：48 小时 实验结果：促进 CYGB 表达。 细胞增殖测定[1] 细胞类型： ES-2 和 SK-O-V3 细胞系 测试浓度： 0 、1、10、50、100 和 200 nM 孵育时间：24、48 和 72 小时 实验结果：抑制ES-2 和 SK-O-V3 细胞以时间和剂量依赖性方式。 蛋白质印迹分析[2] 细胞类型： SW620 和 Mia Paca-2 测试浓度： 0、10 和 100 nM 孵育持续时间：6小时和24小时 实验结果：通过泛素-蛋白酶体降解途径诱导DDX5去磷酸化并降解DDX5依赖于时间。 蛋白质印迹分析[2] 细胞类型： PDAC Panc1、CRC HCT-8、SW620、Mia Paca-2、Panc-1、HCT-8 细胞系 测试浓度：0、10、100 和 500 nM 孵育时间：24、48、72 小时 实验结果： 通过受调节的 DDX5 控制 survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2、c-Myc 和 mKras 的表达，作为癌症发展和恶性网络的上游主调节因子。 细胞毒性测定[3] 细胞类型： A549、MDA-MB-231、RM-1 测试浓度： 0 -1 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果：在 A-549（人肺癌）、MDA-MB-231（人乳腺癌）和 RM-1（小鼠前列腺癌），IC50 值分别为 8.94 ± 1.54、24.73 ± 13.82 和 69.19 ± 8.34 nM。 细胞凋亡分析[3] 细胞类型： A549 细胞 测试浓度： 0、2.5、5、10 nM 孵育时间：48小时 实验结果：导致survivin下调。以浓度依赖性方式增加 PARP 裂解的产生，这是细胞凋亡的标志。诱导 A549 细胞凋亡。 细胞周期分析[3] 细胞类型： A549 细胞 测试浓度： 0、2.5、5、10 nM 孵育时间： 48 h 实验结果： G2/M细胞数量呈浓度依赖性增加，A549细胞主要停滞在G2/M期。 对于细胞毒性实验，将细胞接种于96孔板（2,000-7,000个/孔），用不同浓度的FL118处理24-72小时，通过MTT或刃天青法测定细胞活力。使用Logit方法计算IC50值 [4][3][1]。 对于集落形成实验，将HCT-8细胞（100个/孔，12孔板）用FL118或拓扑替康处理2或6小时，然后洗涤并培养2周。用结晶紫染色并计数集落 [4]。 对于蛋白质印迹实验，用RIPA缓冲液裂解细胞，通过SDS-PAGE分离蛋白质，转移至硝酸纤维素或PVDF膜，用针对DDX5、survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2、c-Myc、突变型Kras、p-AKT、p-mTOR、E-cadherin、vimentin、PARP、caspase-3以及上样对照（肌动蛋白、GAPDH、微管蛋白）的抗体进行检测。通过ECL显影 [4][2][1]。 对于siRNA敲低实验，使用Lipofectamine RNAiMAX将CYGB特异性siRNA或阴性对照转染细胞。48小时后，用FL118（100 nM）处理细胞，分析增殖（MTT）和迁移（划痕实验）[1]。 对于CRISPR-Cas9敲除DDX5，通过电穿孔将DDX5 sgRNA-Cas9核糖核蛋白复合物导入Panc-1和Mia Paca-2细胞。通过蛋白质印迹和PCR/T7内切酶实验验证敲除克隆 [2]。 对于划痕实验，将细胞接种于6孔板，生长至80-90%融合，用200 μL移液器吸头划痕，PBS洗涤，用含1% FBS的FL118（10-100 nM）处理24小时，测量迁移距离 [1]。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性BALB/c裸鼠[1]
剂量：5和10 mg/kg 给药途径：po（口服灌胃）；5 mg/kg每周一次；10 mg/kg每周一次；20天 实验结果：证明Bitot Potecan具有更好的抗肿瘤活性，并通过上调CYGB的表达水平，以剂量依赖的方式抑制ES-2肿瘤的生长。 动物/疾病模型： 携带人源SW620（结肠）和FaDu（头颈部）异种移植瘤的SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠（10周龄，雌性，20-25克，每笼5只）[4]：0、0.75、1、1.5 mg/kg 剂量： 腹腔注射，隔日一次，5次为一个疗程（如果肿瘤复发，小鼠在第二个或第三个疗程中使用FL118治疗） 实验结果： 伊立替尼的清除和获得可以检测人源异种移植瘤或拓扑替康耐药性，并且在多个疗程的治疗后仍然有效，且未产生FL118耐药性。 动物/疾病模型：携带人SW620（结肠）和FaDu的SCID（重症联合免疫缺陷）小鼠 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在SCID小鼠中单次静脉注射FL118（1.5 mg/kg）后，FL118在肿瘤组织中快速积累并具有长半衰期（FaDu肿瘤中6.85小时，SW620肿瘤中12.75小时），但从循环中快速清除（血浆半衰期=1.788小时）。肿瘤中Cmax为1154 ng/g（FaDu）和1588 ng/g（SW620）；血浆中Cmax为438 ng/mL。肿瘤AUC为3448-4289 hr·ng/g；血浆AUC为1042 hr·ng/mL。注射后10分钟，肿瘤组织中FL118浓度是血浆的2.5倍以上 [4]。
FL118的cLogP为4.4，log D为3.9（摇瓶法）。含有一个弱碱性咪唑基团（pKa = 4.5）和一个弱酸性氟酚基团（pKa = 8.7）。TPSA = 126 Ų [4]。 在大鼠中，静脉注射（0.5 mg/kg）：CL = 48 mL/min/kg，CLunbound >48,000 mL/min/kg，Vss = 0.8 L/kg，终末T1/2 = 2.1小时，口服生物利用度<5%。在犬中，静脉注射（0.1 mg/kg输注）：CL = 18 mL/min/kg，CLunbound >18,000 mL/min/kg，Vss = 1.0 L/kg，终末T1/2 = 2.0小时。血浆蛋白结合率≥99.9% [4]。 在人肝细胞中的体外代谢：主要代谢物通过直接葡萄糖醛酸化和P450代谢产生；酚类结合代谢物不显示JAK抑制。在大鼠和犬中结果一致 [4]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
FL118在小鼠中每日一次×5或隔日一次×5方案的最大耐受剂量约为1.5 mg/kg。对于每周一次×4方案，MTD为10 mg/kg [4][2]。
在大鼠和犬的7天静脉注射探索性毒理学研究中，未观察到与受试物相关的不良发现。基于预测的人体临床肺部剂量（200 μg），大鼠总血浆AUC达到了36倍安全窗口，犬血浆AUC达到了55倍安全窗口。BioLum Ames试验显示，无论有无代谢活化，均无遗传毒性；CHO体外微核试验也为阴性。1 μM时无hERG抑制（<1%抑制）。在小鼠Aδ纤维感觉神经制备物中，高达2 mg剂量未检测到咳嗽信号 [4]。 在卵巢癌异种移植研究中，FL118 10 mg/kg（口服，每周一次×4）与对照组相比引起显著的体重下降，而5 mg/kg组无统计学差异。拓扑替康（2 mg/kg，每周5次）也引起体重下降，但与对照组相比无统计学差异 [1]。 在PDX模型中，FL118 2.5 mg/kg（1/4 MTD）耐受性良好，体重变化极小。与吉西他滨（40 mg/kg）联用未增加毒性 [2]。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
FL118是一种新型喜树碱类似物，在A环的10和11位含有一个独特的亚甲二氧基。它是通过使用survivin启动子驱动的荧光素酶报告系统进行高通量筛选发现的。与伊立替康/SN-38和拓扑替康不同，FL118不是ABCG2/BCRP或P-gp/MDR1外排泵的底物，其抗肿瘤活性不依赖于Top1表达。FL118选择性抑制多种癌症相关抗凋亡蛋白（survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2），并作为“分子胶降解剂”通过蛋白酶体途径结合、去磷酸化和降解DDX5癌蛋白，而不影响DDX5 mRNA。DDX5是控制survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2、c-Myc和突变型Kras的主调控因子 [2]。
FL118对结肠癌、头颈癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症具有广谱临床前抗肿瘤活性。它能在人肿瘤异种移植模型中克服伊立替康和拓扑替康耐药性。FL118目前正处于临床开发阶段 [4][2]。 |
| 分子式 |
C21H16N2O6
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|---|---|
| 分子量 |
392.36200
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| 精确质量 |
392.101
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| 元素分析 |
C, 64.28; H, 4.11; N, 7.14; O, 24.47
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| CAS号 |
135415-73-5
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| 相关CAS号 |
(R)-FL118;151636-76-9
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| PubChem CID |
72403
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| 外观&性状 |
Light brown to brown solid powder
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| 密度 |
1.64g/cm3
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| 沸点 |
812.1ºC at 760mmHg
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| 闪点 |
445ºC
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| LogP |
1.808
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| tPSA |
99.88
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
|
| 重原子数目 |
29
|
| 分子复杂度/Complexity |
852
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CC[C@@]1(C2=C(COC1=O)C(=O)N3CC4=C(C3=C2)N=C5C=C6C(=CC5=C4)OCO6)O
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| InChi Key |
RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H16N2O6/c1-2-21(26)13-5-15-18-11(7-23(15)19(24)12(13)8-27-20(21)25)3-10-4-16-17(29-9-28-16)6-14(10)22-18/h3-6,26H,2,7-9H2,1H3/t21-/m0/s1
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| 化学名 |
(5S)-5-ethyl-5-hydroxy-7,18,20-trioxa-11,24-diazahexacyclo[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]tetracosa-1(13),2,4(9),14,16,21,23-heptaene-6,10-dione
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| 别名 |
FL118; (S)-FL118; FL118; (S)-FL-118; FL 118; 10,11-(Methylenedioxy)-20(S)-camptothecin); FL-118
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~1 mg/mL (~2.55 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5487 mL | 12.7434 mL | 25.4868 mL | |
| 5 mM | 0.5097 mL | 2.5487 mL | 5.0974 mL | |
| 10 mM | 0.2549 mL | 1.2743 mL | 2.5487 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AOH-1996
hMAO-B-IN-3
Flupyrimin
阿曲库铵
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