| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DDX5 (p68) – a multifunctional DEAD-box RNA helicase and master regulator oncoprotein. FL118 binds directly to DDX5 with high affinity (KD = 34.4 nM) and induces its dephosphorylation and degradation via the ubiquitin-proteasome pathway. This leads to downstream inhibition of survivin, Mcl-1, XIAP, cIAP2, c-Myc, and mutant Kras [2].
Cytoglobin (CYGB) – FL118 upregulates CYGB expression, which mediates its anti-proliferative and anti-migratory effects in ovarian cancer cells [1]. FL118 targets multiple oncogenic proteins and pathways. Primary targets include Survivin (an inhibitor of apoptosis protein), Mcl-1 (myeloid cell leukemia-1), XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis protein), and cIAP2 (cellular inhibitor of apoptosis protein 2). FL118 inhibits these survival genes selectively and independently in a p53 status-independent manner. The compound also targets the oncoprotein DDX5 (p68), binding to it to induce dephosphorylation and degradation. FL118 inhibits the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway and the Wnt/β-catenin signaling pathway, which are critical for cancer cell proliferation, survival, and metastasis. Through Wnt/β-catenin inhibition, FL118 suppresses epithelial-mesenchymal transition (EMT), reducing cancer cell migration and invasion. The compound also affects the expression levels of vimentin and E-cadherin, key markers of EMT. This multi-target profile distinguishes FL118 from traditional camptothecin analogs and contributes to its potent anticancer activity against various cancer types, including those resistant to conventional therapies. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
FL118（0-200 nM；24、48 和 72 小时）可抑制 ES-2 和 SK-O-V3 细胞的增殖 [1]。FL118（0-100 nM；0 和 24 小时）可抑制 ES-2 和 SK-O-V3 细胞的迁移 [1]。FL118（0-100 nM；48 小时）可影响细胞球蛋白 (CYGB) 的表达水平 [1]。在卵巢癌细胞中，FL118（10 和 100 nM；48 小时）可改变波形蛋白和 E-钙黏蛋白的表达水平，并抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号通路 [1]。在 6 和 24 小时，FL118（0-100 nM）可使 DDX5 去磷酸化并使其降解 [2]。 FL118（0-500 nM；24、48、72 小时）通过调控 DDX5 来调节 survivin、McL-1、XIAP、cIAP2、c-MYc 和 mKras 的表达 [2]。FL118（0-1 μM，24 小时）对三种肿瘤细胞系（A549、MDA-MB-231 和 RM-1 细胞）表现出显著的细胞毒性 [3]。FL118（0-10 nM，48 小时）可诱导 A549 细胞凋亡并增强 PARP 裂解的合成 [3]。FL118（0-10 nM，48 小时）主要使 A549 细胞阻滞于 G2/M 期 [3]。
FL118抑制A549（肺癌）、MDA-MB-231（乳腺癌）和RM-1（小鼠前列腺癌）细胞的增殖，IC50值范围为2.32 nM至4.53 μM。在A549细胞中，IC50 = 8.94 ± 1.54 nM；在MDA-MB-231细胞中，IC50 = 24.73 ± 13.82 nM；在RM-1细胞中，IC50 = 69.19 ± 8.34 nM。相比之下，伊立替康的IC50值分别为9.14 μM (A549)和7.82 μM (MDA-MB-231) [3]。在卵巢癌ES-2和SK-OV-3细胞中，FL118以剂量和时间依赖的方式抑制细胞增殖和迁移。在100 nM浓度下，FL118在24-72小时后显著降低细胞活力和迁移距离。FL118以剂量依赖的方式上调细胞球蛋白（CYGB）的mRNA和蛋白表达，而CYGB敲低可部分逆转FL118的抗增殖和抗迁移作用。 FL118还能抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路（增加p-AKT和p-mTOR水平）并调节EMT标志物（增加E-钙黏蛋白，降低波形蛋白水平）[1]。在HCT-8结肠癌细胞中，FL118（1-100 nM）抑制survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2和c-Myc的表达。其抑制细胞生长和克隆形成的能力约为拓扑替康的25倍。FL118不是P-gp/MDR1或ABCG2外排泵的底物，其疗效不受这些转运蛋白的影响。 FL118 对 Caco-2 细胞具有较高的渗透性（Papp = 6.76-8.86 × 10⁻⁶ cm/s），且外排比率极低（1.0-1.2）[4]。体外研究表明，FL118（0-200 nM；24、48 和 72 小时）可抑制卵巢癌细胞系 ES-2 和 SK-OV-3 的增殖和迁移。该化合物影响 CYGB（细胞球蛋白）的表达，并抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路，从而改变波形蛋白和 E-钙黏蛋白的水平。FL118（10 和 100 nM；48 小时）可抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号通路，并影响卵巢癌细胞中波形蛋白和 E-钙黏蛋白的表达。 FL118（0-500 nM；0-72 h）可诱导DDX5去磷酸化和降解，从而调节survivin、MCL-1、XIAP、cIAP2、c-Myc和mKras的表达。FL118（0-1 µM；24、48 h）对A549（肺癌）、MDA-MB-231（乳腺癌）和RM-1（前列腺癌）细胞系具有细胞毒性，可增强PARP裂解并诱导细胞凋亡。在A549细胞中，FL118主要使细胞周期阻滞于G2/M期。FL118还通过Wnt/β-catenin信号通路抑制上皮-间质转化，从而抑制人乳腺癌细胞的迁移和侵袭。该化合物可抑制与肿瘤发生、转移和耐药性相关的癌症干细胞样特性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
FL118 在 5 和 10 mg/kg 的剂量下，每周一次，连续服用 20 天，可抑制抗肿瘤活性 [1]。腹腔注射 FL118（0-1.5 mg/kg，每日五次）可有效根除对拓扑替康或伊立替康耐药的人类结肠癌和头颈部肿瘤 [4]。静脉注射 FL118（1.5 mg/kg）具有良好的药代动力学特性 [4]。雌性 SCID 小鼠的 FL118 药代动力学参数 [4]。样品 FaDu SW620 血浆 T1/2 (小时) 6.852 12.75 1.788 Tmax (小时) 0.167 0.167 0.167 Cmax (ng/g, mL) 115 158 43 AUC (小时*ng/g) 413 842 82 AUC∞ (小时*ng/g) 448 897 104 AUC% Extrap (%) 7.74 6.17 21.7 Vz (g/kg) (ml/kg) 33052 30742 36849 Cl (g/小时/kg) (ml/小时/kg) 3343 1671 14287 <小时> 在携带伊立替康耐药的 FaDu 头颈部肿瘤的小鼠中，FL118 (1.5 mg/kg) IP，q2d × 5）有效清除耐药肿瘤；一些复发的消退肿瘤对第二个疗程的 FL118 治疗有反应[4]。在携带拓扑替康耐药 FaDu 肿瘤的小鼠中，FL118（1-1.5 mg/kg，腹腔注射，每两天一次，共 5 天）有效清除了耐药肿瘤[4]。在 HCT116 结肠癌异种移植瘤中，FL118（10 mg/kg，腹腔注射，每日一次，共 14 天）抑制肿瘤体积达 76%，优于 5-FU（抑制率 41%）和伏立诺他（抑制率 26%）[4]。在人胰腺导管腺癌患者来源的异种移植瘤 (PDX) 中，FL118（2.5 mg/kg，口服，每周一次，共 4 次）使 DDX5 高表达的 PDX19015 和 PDX17624 肿瘤消退，而 DDX5 低表达的 PDX12872 肿瘤则未消退。表达水平较低。与低剂量吉西他滨（40 mg/kg）联合使用可消除PDX12872肿瘤[2]。
在CRC异种移植瘤模型中，FL118（5 mg/kg，口服，每周一次，共4次）可有效抑制高DDX5表达的SW620和SW837肿瘤的生长，而低DDX5表达的SW480和SW948肿瘤则表现出较差的敏感性[2]。 在ES-2卵巢癌异种移植瘤模型中，FL118（5或10 mg/kg，口服，每周一次，共20天）与拓扑替康（2 mg/kg，每周5次）相比，显示出更优的抗肿瘤活性。在10 mg/kg剂量下，60%的肿瘤被完全消除。 FL118 上调肿瘤组织中 CYGB 的表达 [1]。 在小鼠气管内药效学模型中，FL118 抑制 IL-6 诱导的肺 pSTAT3 (JAK1/JAK2)，其 ED50 约为 3 μg/只动物 [4]。 在小鼠耳部皮肤模型中，4% 局部应用 FL118 可在 11 天内使 IL-23 诱导的耳肿胀减少 48% [4]。 体内研究表明，FL118（5 和 10 mg/kg；口服；每周一次，持续 20 天）通过上调 CYGB 的表达，剂量依赖性地抑制雌性 BALB/c 裸鼠 ES-2 卵巢肿瘤的生长。 FL118（0-1.5 mg/kg；腹腔注射；隔日一次，共五次）能有效清除对伊立替康或拓扑替康耐药的人结肠癌和头颈部肿瘤，展现出其克服耐药性的潜力。FL118（1.5 mg/kg；静脉注射；单次给药）表现出良好的药代动力学特征。该化合物具有口服活性，因此适合在治疗环境中便捷给药。FL118的抗肿瘤活性已在多种癌症类型中得到证实，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌和头颈部肿瘤。该化合物能够靶向多个生存基因并克服对传统化疗药物的耐药性，使其成为肿瘤治疗领域极具发展潜力的候选药物。 |
| 酶活实验 |
为了研究 FL118 与 DDX5 的结合，我们使用纯化的 Flag-DDX5 蛋白 (10 μM) 和 FL118 (100 μM) 在含 8% DMSO 的 1× PBS (pH 7.4) 中进行等温滴定量热法 (ITC)。在 25°C 下，通过 20 次注射（每 3 分钟注射一次）将化合物滴定到蛋白池中，历时 60 分钟。计算得到的结合亲和力 (KD) 为 34.4 nM。对于 Top1，KD 为 315 nM；未检测到与 BSA 的结合 [2]。
为了进行 FL118 的亲和纯化，我们通过 Mannich 反应，利用二氨基二丙胺连接子将 FL118 偶联到琼脂糖树脂珠上。将癌细胞裂解液平行地通过 FL118 亲和柱和对照柱。经过严格洗涤后，用 8 M 尿素洗脱结合的蛋白，浓缩后进行 SDS-PAGE 电泳分离。通过质谱分析鉴定出分子量约为 70 kDa 的蛋白条带为 DDX5 [2]。 在 Caco-2 细胞渗透性测定中，将 Caco-2 细胞单层培养在胶原蛋白包被的聚碳酸酯膜上。在细胞膜的顶端或基底外侧加入 FL118 (1 μM)，并分别加入或不加入 valspodar (1 μM，P-gp 抑制剂)。于 120 分钟时取样，并用 LC-MS/MS 进行分析。计算表观渗透率 (Papp) 和外排率。FL118 显示出高渗透性 (Papp = 6.76-8.86 × 10⁻⁶ cm/s) 和低外排率 (1.0-1.2) [4]。 由于 FL118 的作用机制涉及蛋白质降解和信号通路调控，而非简单的酶抑制，因此传统的体外酶/受体结合测定方法并不适用于 FL118。然而，FL118与癌蛋白DDX5的结合已被证实：FL118与DDX5（p68）结合，诱导其去磷酸化和降解。可通过共免疫沉淀（Co-IP）实验研究这种相互作用，以证实FL118与DDX5之间的物理结合；通过Western blot分析评估DDX5的磷酸化和降解；并通过泛素化实验确定FL118是否促进DDX5的泛素化。该化合物对Survivin、Mcl-1、XIAP和cIAP2的影响可通过Western blot分析处理后蛋白水平来评估。PI3K/AKT/mTOR通路抑制情况可通过Western blot分析关键通路组分（例如p-AKT、p-mTOR、p-S6K）的磷酸化蛋白与总蛋白水平来评估。Wnt/β-catenin通路调控情况可通过测量β-catenin水平及其下游靶基因的表达来评估。这些检测通常是在用不同浓度和时间点的 FL118 处理的癌细胞系中进行的。 |
| 细胞实验 |
Western Blot 分析 [1]
细胞类型： ES-2 和 SK-O-V3 细胞系 测试浓度： 10 和 100 nM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 有效抑制卵巢癌细胞中 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的激活，并抑制 ES-2 和 SK-O-V3 细胞的迁移。 细胞迁移实验[1] 细胞类型： ES-2 和 SK-O-V3 细胞系 测试浓度： 0、10 和 100 nM 孵育时间： 0 和 24 小时 实验结果： ES-2 和 SK-O-V3 细胞迁移受到剂量依赖性抑制。 RT-PCR[1] 细胞类型： ES-2 和 SK-O-V3 细胞系 测试浓度： 0、10 和 100 nM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 促进 CYGB 表达。 细胞增殖测定[1] 细胞类型： ES-2 和 SK-O-V3 细胞系 测试浓度： 0、1、10、50、100 和 200 nM 孵育时间： 24、48 和 72 小时 实验结果： 对 ES-2 和 SK-O-V3 细胞的抑制作用呈时间和剂量依赖性。 蛋白质印迹分析[2] 细胞类型： SW620 和 Mia Paca-2 测试浓度： 0、10 和 100 nM 孵育时间： 6 和 24 小时 实验结果： 通过泛素-蛋白酶体降解途径诱导 DDX5 去磷酸化，并随时间依赖性地降解 DDX5。 蛋白质印迹分析[2] 细胞类型： PDAC Panc1、CRC HCT-8、SW620、Mia Paca-2、Panc-1、HCT-8 细胞系 测试浓度： 0、10、100 和 500 nM 孵育时间： 24、48、72 小时 实验结果： 通过调控 DDX5 控制 survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2、c-Myc 和 mKras 的表达，DDX5 作为癌症发展和恶性网络中的上游主调控因子。 细胞毒性试验[3] 细胞类型： A549、MDA-MB-231、RM-1 测试浓度： 0-1 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 证实了对 A-549（人肺癌）、MDA-MB-231（人乳腺癌）和 RM-1（小鼠前列腺癌）细胞的细胞毒性，IC50 值分别为 8.94 ± 1.54 nM、24.73 ± 13.82 nM 和 69.19 ± 8.34 nM。 细胞凋亡分析[3] 细胞类型： A549 细胞 测试浓度： 0、2.5、5、10 nM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 导致存活素（survivin）表达下调。浓度依赖性地增加 PARP 裂解的产生，这是细胞凋亡的标志。诱导 A549 细胞凋亡。 细胞周期分析[3] 细胞类型： A549 细胞 测试浓度： 0、2.5、5、10 nM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 浓度依赖性地增加 G2/M 期细胞比例，并将 A549 细胞主要阻滞在 G2/M 期。 细胞毒性实验中，将细胞接种于 96 孔板（2,000-7,000 个细胞/孔），用不同浓度的 FL118 处理 24-72 小时，并通过 MTT 或刃天青法检测细胞活力。 IC50 值采用 Logit 方法计算 [4][3][1]。 对于克隆形成实验，将 HCT-8 细胞（12 孔板，每孔 100 个细胞）用 FL118 或拓扑替康处理 2 或 6 小时，然后洗涤并培养 2 周。用结晶紫染色并计数克隆 [4]。 对于蛋白质印迹实验，用 RIPA 缓冲液裂解细胞，通过 SDS-PAGE 分离蛋白质，转移至硝酸纤维素或 PVDF 膜，并用针对 DDX5、survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2、c-Myc、突变型 Kras、p-AKT、p-mTOR、E-cadherin、波形蛋白、PARP、caspase-3 的抗体以及内参（肌动蛋白、GAPDH、微管蛋白）进行检测。采用ECL法对印迹进行显色[4][2][1]。 对于siRNA敲低，使用Lipofectamine RNAiMAX将CYGB特异性siRNA或阴性对照转染至细胞。48小时后，用FL118（100 nM）处理细胞，并分析其增殖（MTT法）和迁移（划痕实验）[1]。 对于CRISPR-Cas9敲除DDX5，将DDX5 sgRNA-Cas9核糖核蛋白复合物电穿孔导入Panc-1和Mia Paca-2细胞。通过蛋白质印迹法和PCR/T7核酸内切酶分析验证了基因敲除克隆[2]。 划痕实验中，将细胞接种于6孔板中，培养至80-90%汇合度，用200 μL移液器吸头划痕，用PBS洗涤，并在含1% FBS的培养基中加入FL118（10-100 nM）处理24小时。测量细胞迁移距离[1]。 FL118的体外细胞培养实验在多种癌细胞系中进行，包括ES-2和SK-OV-3（卵巢癌）、A549（肺癌）、MDA-MB-231（乳腺癌）、RM-1（前列腺癌）等。根据实验和细胞系的不同，FL118的处理浓度分别为0-200 nM、0-500 nM或0-1 µM。治疗持续时间为24-72小时。采用MTT、CCK-8或CellTiter-Glo法评估细胞增殖。采用Transwell或Boyden小室法评估细胞迁移和侵袭能力。采用碘化丙啶染色后，通过流式细胞术进行细胞周期分析。采用Annexin V/PI染色、caspase活性检测和PARP裂解Western blot法评估细胞凋亡。采用Western blot法分析蛋白表达变化（Survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2、DDX5、波形蛋白、E-钙黏蛋白、CYB、PI3K/AKT/mTOR通路组分）。采用球体形成实验和流式细胞术检测干细胞标志物，评估其癌症干细胞样特性。这些全面的体外研究阐明了该化合物的抗癌机制和效力。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性BALB/c裸鼠[1]
剂量：5和10 mg/kg 给药途径：po（口服灌胃）；5 mg/kg每周一次；10 mg/kg每周一次；20天 实验结果：证明Bitot Potecan具有更好的抗肿瘤活性，并通过上调CYGB的表达水平，以剂量依赖的方式抑制ES-2肿瘤的生长。 动物/疾病模型： 携带人源SW620（结肠）和FaDu（头颈部）异种移植瘤的SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠（10周龄，雌性，20-25克，每笼5只）[4]：0、0.75、1、1.5 mg/kg 剂量： 腹腔注射，隔日一次，五次为一个疗程（如果肿瘤复发，小鼠在第二个或第三个疗程中使用FL118治疗） 实验结果： 伊立替尼的清除和获得可以检测人源异种移植瘤或拓扑替康耐药性，并且在多个疗程的治疗后仍然有效，且未产生FL118耐药性。 动物/疾病模型：携带人SW620（结肠）和FaDu（h）肿瘤的SCID（重症联合免疫缺陷）小鼠。 FL118的体内动物实验在携带人肿瘤异种移植的免疫缺陷小鼠模型中进行。对于卵巢癌研究，将ES-2细胞皮下植入雌性BALB/c裸鼠体内。当肿瘤达到一定大小时，小鼠每周口服一次FL118（5或10 mg/kg），持续20天。通过游标卡尺测量监测肿瘤生长，并在研究结束时测定肿瘤重量。对于评估耐药性的研究，携带对伊立替康或拓扑替康耐药的人结肠或头颈部肿瘤的小鼠接受FL118治疗（0-1.5 mg/kg）。每隔一天腹腔注射一次，共五次。评估肿瘤消退和药物清除情况。药代动力学研究包括单次静脉注射 FL118（1.5 mg/kg），并在不同时间点采集血样，采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定药物浓度。也可进行组织分布和组织病理学分析，以评估药物蓄积和潜在毒性。这些体内研究表明 FL118 具有强大的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特征。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在SCID小鼠中单次静脉注射FL118（1.5 mg/kg）后，FL118迅速在肿瘤组织中蓄积，半衰期较长（FaDu肿瘤为6.85 h，SW620肿瘤为12.75 h），但从循环中清除迅速（血浆半衰期为1.788 h）。肿瘤组织中的Cmax分别为1154 ng/g（FaDu）和1588 ng/g（SW620）；血浆中的Cmax为438 ng/mL。肿瘤组织中的AUC为3448-4289 hr·ng/g；血浆中的AUC为1042 hr·ng/mL。注射后10分钟，肿瘤组织中FL118的浓度比血浆中高2.5倍以上[4]。
FL118的cLogP为4.4，log D为3.9（摇瓶法）。它含有一个弱碱性咪唑基团（pKa = 4.5）和一个弱酸性氟酚基团（pKa = 8.7）。TPSA = 126 Ų [4]。 在大鼠中，静脉注射（0.5 mg/kg）：CL = 48 mL/min/kg，游离CL > 48,000 mL/min/kg，Vss = 0.8 L/kg，末端T1/2 = 2.1 h，口服生物利用度 <5%。在犬中，静脉注射（0.1 mg/kg）：清除率 (CL) = 18 mL/min/kg，游离清除率 (CLunbound) > 18,000 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) = 1.0 L/kg，末端半衰期 (T1/2) = 2.0 h。血浆蛋白结合率 ≥99.9% [4]。 体外在人肝细胞中的代谢：主要代谢产物由直接葡萄糖醛酸化和 P450 代谢产生；酚类结合代谢产物不抑制 JAK 活性。大鼠和犬的结果一致 [4]。 FL118 的药代动力学特性已在临床前研究中得到表征。单次静脉注射 1.5 mg/kg 后，FL118 表现出良好的药代动力学特征，具有合适的半衰期、清除率和分布容积。口服给药（5 和 10 mg/kg，每周一次）的疗效研究表明，该化合物具有口服活性。已发表的文献中尚未对口服生物利用度进行具体量化，但其足以达到治疗效果。该化合物在DMSO中的溶解度为2 mg/mL (5.10 mM)，建议进行超声处理和加热。对于体内制剂，口服给药可制备成浓度≥5 mg/mL的CMC-Na均质混悬液。对于静脉给药，已验证使用5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween 80 + 50% ddH2O的制剂，可得到浓度为0.200 mg/mL (0.51 mM)的澄清溶液。该化合物应以粉末形式在-20°C下保存长达3年，或以溶剂形式在-80°C下保存长达1年。这些特性支持FL118作为抗癌治疗药物的进一步开发。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在小鼠中，每日给药5次或隔日给药5次的FL118最大耐受剂量（MTD）约为1.5 mg/kg。每周给药4次的MTD为10 mg/kg [4][2]。在大鼠和犬的探索性7天静脉注射毒理学研究中，未观察到与受试物相关的不良反应。基于预测的人体临床肺部剂量（200 μg），大鼠血浆总AUC的剂量范围为36倍，犬血浆AUC的剂量范围为55倍。BioLum Ames试验显示，无论是否进行代谢活化，均未观察到遗传毒性；CHO细胞体外微核试验结果也为阴性。1 μM浓度下未观察到hERG抑制（抑制率<1%）。在小鼠Aδ纤维感觉神经标本中，剂量高达2 mg时未观察到咳嗽信号[4]。
在卵巢癌异种移植研究中，FL118 10 mg/kg（口服，每周一次，共4次）与对照组相比导致显著的体重下降，而5 mg/kg剂量组则未显示出统计学差异。拓扑替康（2 mg/kg，每周5次）也导致体重下降，但与对照组相比无统计学差异[1]。 在PDX模型中，FL118 2.5 mg/kg（1/4 MTD）耐受性良好，体重变化极小。与吉西他滨（40 mg/kg）联合用药并未增加毒性[2]。 公开资料中关于FL118的毒理学数据有限。该化合物在临床前模型中已显示出强大的抗肿瘤活性，但尚未有大量关于其全面毒理学研究（例如，急性和慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性）的报道。作为一种喜树碱类似物，FL118 可能与其他喜树碱类药物具有一些相似的毒性特征，包括骨髓抑制和胃肠道毒性，但其独特的多靶点作用机制可能导致不同的安全性。在小鼠模型中，该化合物在 5-10 mg/kg（口服）和 0-1.5 mg/kg（腹腔注射）剂量下显示出疗效，现有文献报道这些剂量下未观察到明显的毒性。然而，临床开发仍需进行系统的毒理学研究。该化合物仅供研究使用，尚未获准用于人体治疗。处理 FL118 时应遵循标准的实验室安全预防措施。该化合物应妥善储存，并按照相关法规进行处置。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
FL118是一种新型喜树碱类似物，其A环10位和11位含有独特的亚甲二氧基。它是通过使用survivin启动子驱动的荧光素酶报告系统进行高通量筛选而发现的。与伊立替康/SN-38和拓扑替康不同，FL118不是ABCG2/BCRP或P-gp/MDR1外排泵的底物，其抗肿瘤活性与Top1表达无关。FL118选择性抑制多种癌症相关抗凋亡蛋白（survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2），并作为一种“分子胶降解剂”，通过蛋白酶体途径结合、去磷酸化并降解DDX5癌蛋白，而不影响DDX5 mRNA。 DDX5 是一个控制 Survivin、Mcl-1、XIAP、cIAP2、c-Myc 和突变型 Kras 的主调控因子 [2]。
FL118 在临床前研究中显示出对结肠癌、头颈癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和其他癌症的广谱抗肿瘤活性。它能克服人肿瘤异种移植模型中伊立替康和拓扑替康的耐药性。FL118 目前正处于临床开发阶段 [4][2]。 FL118 是一种新型喜树碱类似物，CAS 编号为 135415-73-5，分子式为 C21H16N2O6，分子量为 392.36。化学名称为：10,11-(亚甲二氧基)-20(S)-喜树碱。该化合物是一种强效的Survivin抑制剂，它还能以p53状态非依赖的方式选择性地独立抑制Mcl-1、XIAP和cIAP2。FL118作为一种分子胶降解剂，靶向DDX5以调节致癌通路。它通过Wnt/β-catenin信号通路抑制上皮-间质转化，并抑制癌症干细胞样特性。该化合物已显示出对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌和头颈癌（包括对伊立替康或拓扑替康耐药的肿瘤）的强效抗肿瘤活性。FL118可口服，且具有良好的药代动力学特征。重要文献描述了其在卵巢癌中的活性（Zhao H等，Translational Cancer Research，2017）及其作为Survivin抑制剂的作用。该化合物以固体形式供应，应以粉末形式在-20°C下保存3年，或在溶剂中于-80°C下保存1年。纯度通常≥98%。未经批准用于临床用途；仅供研究用途。 |
| 分子式 |
C21H16N2O6
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|---|---|
| 分子量 |
392.36200
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| 精确质量 |
392.101
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| 元素分析 |
C, 64.28; H, 4.11; N, 7.14; O, 24.47
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| CAS号 |
135415-73-5
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| 相关CAS号 |
(R)-FL118;151636-76-9
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| PubChem CID |
72403
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| 外观&性状 |
Light brown to brown solid powder
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| 密度 |
1.64g/cm3
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| 沸点 |
812.1ºC at 760mmHg
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| 闪点 |
445ºC
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| LogP |
1.808
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| tPSA |
99.88
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
852
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC[C@@]1(C2=C(COC1=O)C(=O)N3CC4=C(C3=C2)N=C5C=C6C(=CC5=C4)OCO6)O
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| InChi Key |
RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H16N2O6/c1-2-21(26)13-5-15-18-11(7-23(15)19(24)12(13)8-27-20(21)25)3-10-4-16-17(29-9-28-16)6-14(10)22-18/h3-6,26H,2,7-9H2,1H3/t21-/m0/s1
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| 化学名 |
(5S)-5-ethyl-5-hydroxy-7,18,20-trioxa-11,24-diazahexacyclo[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]tetracosa-1(13),2,4(9),14,16,21,23-heptaene-6,10-dione
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| 别名 |
FL118; (S)-FL118; FL118; (S)-FL-118; FL 118; 10,11-(Methylenedioxy)-20(S)-camptothecin); FL-118
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~1 mg/mL (~2.55 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5487 mL | 12.7434 mL | 25.4868 mL | |
| 5 mM | 0.5097 mL | 2.5487 mL | 5.0974 mL | |
| 10 mM | 0.2549 mL | 1.2743 mL | 2.5487 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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