FTI-277

别名: FTI277; methyl (2S)-2-[[4-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropyl]amino]-2-phenylbenzoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate; CID 3005532; CHEMBL135561; L-Methionine, N-((5-((2-amino-3-mercaptopropyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)-, methyl ester, (R)-; GKFPROVOIQKYTO-UZLBHIALSA-N; SCHEMBL8365606; FTI-277; FTI 277
目录号: V32347 纯度: ≥98%
FTI277 (FTI-277) 是 K-Ras4B 的 COOH 末端 Cys-Val-Ile-Met 的肽模拟物,是一种新型、有效、选择性法呢基转移酶 (FTase) 抑制剂,具有抗病毒活性。
FTI-277 CAS号: 170006-73-2
产品类别: New2
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格
500mg
1g
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  • FTI 277盐酸盐
  • FTI-277 TFA
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产品描述
FTI277 (FTI-277) 是 K-Ras4B 的 COOH 末端 Cys-Val-Ile-Met 的肽模拟物,是一种新型、有效、选择性法呢基转移酶 (FTase) 抑制剂,具有抗病毒活性。它抑制 FTase,IC50 为 500 pM。与密切相关的 GGTase I 相比,它对 FTase 的选择性高出 100 倍以上。FTI-277 是一种高效 Ras CAAX 肽模拟物,可拮抗 H- 和 K-Ras 致癌信号传导。FTI-277 抑制致癌和正常 Ras 的加工。 FTI-277 在抑制 H-Ras 方面极其有效(IC50 = 100 nM),但不能抑制整个细胞中香叶基香叶基化的 Rap1A 加工。
生物活性&实验参考方法
靶点
FTase (farnesyl transferase)
体外研究 (In Vitro)
当在辐射前用 FTI-277 (20 μM) 处理 48 小时时,表达 24-kDa 同工型 (HeLa 3A) 的放射抗性细胞的存活率显着下降;然而,这种治疗对对照细胞(HeLa PINA)的存活没有影响。除了减少两种细胞类型的 G(2)/M 期停滞并刺激 HeLa 3A 细胞有丝分裂后细胞死亡外,FTI-277 还具有放射增敏作用[1]。使用 GGTI-298 和 FTI-277 处理后,PC-3 细胞迁移和侵袭以时间和剂量依赖性方式减少[3]。
体内研究 (In Vivo)
与单独使用载体相比,FTI-277疗法可抑制烧伤小鼠中 PTP-1B 和 PTEN 蛋白表达的升高。另一方面,在假烧伤动物中,FTI-277 对 PTP-1B 或 PTEN 蛋白表达没有明显影响 [2]。
与假烧伤相比,烧伤后3天,小鼠肌肉中的FTase表达和法尼酰化蛋白增加。同时,胰岛素刺激的胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物(IRS)-1、Akt和GSK-3β的磷酸化降低。烧伤后PTP-1B(IR-IRS-1信号传导的负调节因子)、PTEN(Akt介导的信号传导的阴性调节因子)的蛋白质表达、肌肉的蛋白质降解和乳酸释放以及血浆乳酸水平升高。烧伤引起的胰岛素信号传导受损和代谢功能障碍与炎症基因表达增加有关。这些烧伤引起的改变被FTI-277逆转或改善。[2]
结论:我们的数据表明,烧伤增加了小鼠骨骼肌中的FTase表达和蛋白法尼酰化,同时也增加了胰岛素抵抗、代谢改变和炎症反应,所有这些都可以通过FTI-277治疗来预防。这些结果表明,蛋白质法尼酰化的增加在烧伤诱导的代谢功能障碍和炎症反应中起着关键作用。我们的研究确定FTase是一种新的潜在分子靶点,可以逆转或改善烧伤患者的代谢紊乱。[2]
酶活实验
FTI-277抑制病毒颗粒的产生。[4]
如上所述,从转染后的第一天开始,每天用含有0.2%二甲亚砜(DMSO)、400μM二硫苏糖醇(DTT)和不同浓度FTI-277的Huh7培养基替换培养基。在第10天,用1倍磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞数次,以去除DTT的痕迹,并通过XTT测定法测量其存活率,如别处所述。使用基于酶联免疫吸附试验的测定法测定培养基HBsAg浓度。然后按照制造商的说明,用1×PBS洗涤细胞两次,并刮入2ml Trizol试剂以纯化其RNA含量。将上清液低速预冷,装载在2毫升20%蔗糖的1×PBS缓冲垫上,在SW41Ti转子中以30000转/分的速度在4°C下超速离心15小时。去除上清液后,将沉淀物小心地重新悬浮在水中,并按照下文所述进行提取,以进行Northern分析。
细胞实验
在这篇论文中,描述了法尼基转移酶抑制剂(FTI-277)对表达野生型RAS的人细胞中由24 kDa FGF2亚型诱导的放射抗性的影响。在照射前用FTI-277(20微M)处理48小时导致表达24 kDa亚型的放射抗性细胞(HeLa 3A)的存活率显著降低,但对对照细胞(HeLa PINA)的存活没有影响。FTI-277的放射增敏作用伴随着HeLa 3A细胞有丝分裂后细胞死亡的刺激,以及两种细胞类型G(2)/M期阻滞的减少。这些结果清楚地表明,至少有一种法尼酰化蛋白参与了FGF2 24kDa亚型诱导的放射抗性的调节。此外,辐射诱导的G(2)/M相阻滞也受法尼酰化蛋白的控制。这项工作还表明,FTase抑制剂可能是某些具有野生型RAS的人类肿瘤的有效放射增敏剂。[1]
PC-3细胞的生长速度[3]
将细胞铺在24孔板中,3000个细胞/孔,并在含有iFBS(10%)的DMEM中培养24小时。用不同浓度的FTI-277、GGTI-298或NE-10790处理细胞24小时,用含有10%iFBS的DMEM洗涤,并在没有化合物的情况下再培养75小时。在处理前后用库尔特计数器计数细胞数量。
荧光染色[3]
PC-3细胞在涂有Matrigel的盖玻片上用10μM GGTI-298、10μMFTI-277、1 mM NE-10790或含有1%BSA的DMEM(作为对照)预处理24小时。细胞用4%多聚甲醛固定,用0.5%Triton X-100渗透5分钟,用TRITC(异硫氰酸四甲基罗丹明)标记的鬼笔环肽(0.2μg/ml)染色20分钟,可染色F-actin。使用Hoechst 33342对DNA进行可视化。通过用0.1%BSA在PBS中固定和阻断细胞1小时,并用抗filin抗体再孵育1小时,进行cofilin的免疫染色。PBS洗涤后,将细胞与Alexa Fluor®488鸡抗abbit IgG(h+L)作为第二抗体孵育1 h。用PBS和H2O洗涤后,安装盖玻片,用蔡司LSM510 META共聚焦显微镜获取共聚焦图像。Hoechst 33342、Alexa Fluor®488和TRITC–phalloidin分别用405、488和543 nm激光线激发,并通过420–480、500–550 nm和560LP滤光片收集发射数据。
FRAP(光漂白后的荧光恢复)[3]
在玻璃底细胞培养皿中,使用3μg载体DNA和7μl TransFectin脂质试剂,用pEGFP-actin、pEGFP-cofilin或pEGFP-paxillin转染PC-3细胞。将细胞孵育5小时,然后更换培养基。将细胞再培养48小时以实现GFPs的表达。转染的细胞用DMEM+1%BSA(阴性对照)、10μMFTI-277、10μM GGTI-298或1 mM NE-10790处理。FRAP实验(Sprague和McNally,2005年综述)是在37°C、5%CO2的加湿室中,用蔡司LSM510 META共聚焦显微镜进行的。用488nm激光束激发瞬时表达EGFP-actin/paxillin/-cofilin 1的细胞,用500-550nm带通滤光片收集发射。在光漂白之前,收集了三张图像。选择ROI(感兴趣区域),并对其进行光漂白(488nm;100%强度)。每隔2秒进行一次恢复。计算了回收半衰期(t½)和流动分数(Mf)。数据通过FCalc®进行评估。简而言之,对采集的数据进行了光漂白引起的图像采集校正,并将得到的数据拟合到方程y=(1-exp(kt))中。
动物实验
A full thickness burn (30% total body surface area) was produced under anesthesia in male C57BL/6 mice at 8 weeks of age. After the mice were treated with FTI-277 (5 mg/kg/day, IP) or vehicle for 3 days, muscle insulin signaling, metabolic alterations and inflammatory gene expression were evaluated.[2]
Dissolved in 5% DMSO, 0.5 mM DTT in sterile saline; 50 mg/kg; i.p. injection
HBV/HDV-transgenic FVB mice
参考文献

[1]. The farnesyltransferase inhibitor FTI-277 suppresses the 24-kDa FGF2-induced radioresistance in HeLa cells expressing wild-type RAS. Radiat Res. 1999 Oct;152(4):404-11.

[2]. Role of protein farnesylation in burn-induced metabolic derangements and insulin resistance in mouse skeletal muscle. PLoS One. 2015 Jan 16;10(1):e0116633.

[3]. Inhibition of GGTase-I and FTase disrupts cytoskeletal organization of human PC-3 prostate cancer cells. Cell Biol Int. 2010 Aug;34(8):815-26.

[4]. A prenylation inhibitor prevents production of infectious hepatitis delta virus particles. J Virol. 2002 Oct;76(20):10465-72.

其他信息
The mevalonate synthesis pathway produces intermediates for isoprenylation of small GTPases, which are involved in the regulation of actin cytoskeleton and cell motility. Here, we investigated the role of the prenylation transferases in the regulation of the cytoskeletal organization and motility of PC-3 prostate cancer cells. This was done by using FTI-277, GGTI-298 or NE-10790, the specific inhibitors of FTase (farnesyltransferase), GGTase (geranylgeranyltransferase)-I and -II, respectively. Treatment of PC-3 cells with GGTI-298 and FTI-277 inhibited migration and invasion in a time- and dose-dependent manner. This was associated with disruption of F-actin organization and decreased recovery of GFP-actin. Immunoblot analysis of various cytoskeleton-associated proteins showed that the most striking change in GGTI-298- and FTI-277-treated cells was a markedly decreased level of total and phosphorylated cofilin, whereas the level of cofilin mRNA was not decreased. The treatment of PC-3 cells with GGTI-298 also affected the dynamics of GFP-paxillin and decreased the levels of total and phosphorylated paxillin. The levels of phosphorylated FAK (focal adhesion kinase) and PAK (p-21-associated kinase)-2 were also lowered by GGTI-298, but levels of paxillin or FAK mRNAs were not affected. In addition, GGTI-298 had a minor effect on the activity of MMP-9. RNAi knockdown of GGTase-Ibeta inhibited invasion, disrupted F-actin organization and decreased the level of cofilin in PC-3 cells. NE-10790 did not have any effect on PC-3 prostate cancer cell motility or on the organization of the cytoskeleton. In conclusion, our results demonstrate the involvement of GGTase-I- and FTase-catalysed prenylation reactions in the regulation of cytoskeletal integrity and motility of prostate cancer cells and suggest them as interesting drug targets for development of inhibitors of prostate cancer metastasis.[3]
Hepatitis delta virus (HDV) causes both acute and chronic liver disease throughout the world. Effective medical therapy is lacking. Previous work has shown that the assembly of HDV virus-like particles (VLPs) could be abolished by BZA-5B, a compound with farnesyltransferase inhibitory activity. Here we show that FTI-277, another farnesyltransferase inhibitor, prevented the production of complete, infectious HDV virions of two different genotypes. Thus, in spite of the added complexity and assembly determinants of infectious HDV virions compared to VLPs, the former are also sensitive to pharmacological prenylation inhibition. Moreover, production of HDV genotype III virions, which is associated with particularly severe clinical disease, was as sensitive to prenylation inhibition as was that of HDV genotype I virions. Farnesyltransferase inhibitors thus represent an attractive potential class of novel antiviral agents for use against HDV, including the genotypes associated with most severe disease.[4]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C₂₂H₂₉N₃O₃S₂
分子量
447.61
精确质量
447.165
元素分析
C, 59.03; H, 6.53; N, 9.39; O, 10.72; S, 14.32
CAS号
170006-73-2
相关CAS号
FTI-277 hydrochloride;180977-34-8; 1217447-06-7 (TFA)
PubChem CID
3005532
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
LogP
4.844
tPSA
194.85
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
12
重原子数目
30
分子复杂度/Complexity
532
定义原子立体中心数目
2
SMILES
S(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C(=O)OC([H])([H])[H])N([H])C(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])N([H])C([H])([H])[C@]([H])(C([H])([H])S[H])N([H])[H])=O
InChi Key
GKFPROVOIQKYTO-UZLBHIALSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H29N3O3S2/c1-28-22(27)20(10-11-30-2)25-21(26)18-9-8-17(24-13-16(23)14-29)12-19(18)15-6-4-3-5-7-15/h3-9,12,16,20,24,29H,10-11,13-14,23H2,1-2H3,(H,25,26)/t16-,20+/m1/s1
化学名
L-Methionine, N-((5-((2-amino-3-mercaptopropyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)-, methyl ester, (R)-
别名
FTI277; methyl (2S)-2-[[4-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropyl]amino]-2-phenylbenzoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate; CID 3005532; CHEMBL135561; L-Methionine, N-((5-((2-amino-3-mercaptopropyl)amino)(1,1'-biphenyl)-2-yl)carbonyl)-, methyl ester, (R)-; GKFPROVOIQKYTO-UZLBHIALSA-N; SCHEMBL8365606; FTI-277; FTI 277
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2341 mL 11.1704 mL 22.3409 mL
5 mM 0.4468 mL 2.2341 mL 4.4682 mL
10 mM 0.2234 mL 1.1170 mL 2.2341 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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