| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
- Bruton’s tyrosine kinase (BTK)
- Biochemical IC₅₀: 5.9 nM (recombinant BTK assay) [1]
- Cellular IC₅₀: 6.4 nM (B cell receptor (BCR)-stimulated Ramos cells) - In vivo IC₅₀: 1.1 μM (mouse blood, BTK phosphorylation inhibition) / 5.6 μM (rat blood) |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
GDC-0834 抑制 BTK 激酶活性，IC50 值为 5.9±1.1 nM，Hill 斜率值为 -0.84±0.07（平均值±SE）[1]。 GDC-0834 的 IC50 值范围为 0.86 至 1.87 μM，被证明是六种公认的醛氧化酶 (AO) 底物的强效可逆抑制剂[2]。
1. AOX介导的酰胺水解活性：将GDC-0834与重组人AOX共同孵育时，该药物会发生剂量依赖性和时间依赖性的酰胺水解反应，生成一种羧酸代谢产物（命名为M1）。酶动力学分析显示，该反应的米氏常数（Km）约为11.2 μM，最大反应速率（Vmax）约为1.8 nmol/min/mg蛋白 [2] 2. 种属特异性代谢差异：在不同物种的肝微粒体中，GDC-0834的水解活性存在显著种属差异。人肝微粒体表现出最高的水解效率，而猴、狗、大鼠和小鼠的肝微粒体水解活性极低（水解速率不足人肝微粒体的10%） [2] 3. 酶特异性验证：将GDC-0834与人肝微粒体及AOX特异性抑制剂（如雷洛昔芬）共孵育时，代谢产物M1的生成量减少80%以上，证实AOX是介导GDC-0834酰胺水解的关键酶。相反，与细胞色素P450（CYP）酶抑制剂共孵育对M1生成无影响，表明CYP酶不参与该代谢过程 [2] 1. BTK激酶抑制 - 剂量依赖性抑制BTK自磷酸化（Tyr223），生化实验IC₅₀=5.9 nM，细胞实验IC₅₀=6.4 nM，抑制可逆（Hill系数-0.84 ± 0.07） 2. 选择性 - 对其他激酶（如JAK2、SYK、EGFR）选择性>100倍（1 μM浓度下） 3. 代谢特性 - 人醛氧化酶（AOX）介导酰胺水解，生成羧酸代谢物M1，酶动力学参数Km=11.2 μM，Vmax=1.8 nmol/min/mg（重组人AOX）[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
GDC-0834 对 BALB/c 小鼠的治疗导致 pBTK-Tyr223 以剂量依赖性方式受到抑制。动物给予150或100 mg/kg GDC-0834 2小时后，pBTK-Tyr223的血液水平被完全抑制，平均抑制率分别为97%和96%。在一项针对 CIA 大鼠的研究中，GDC-0834 以剂量依赖性方式抑制大鼠血液中的 pBTK-Tyr223。大鼠对 pBTK-Tyr223 抑制的估计 IC50 为 5.6±1.6 μM，平均值±标准误差为 0.51±0.087 [1]。
1. 抗关节炎疗效（大鼠CIA模型） - 口服30–100 mg/kg剂量依赖性减轻胶原诱导关节炎（CIA）大鼠踝关节肿胀（ED₅₀=45 mg/kg），100 mg/kg时肿胀减少70%，伴随滑膜增生和中性粒细胞浸润显著改善 - 外周血单个核细胞（PBMCs）中BTK磷酸化抑制率≥90%（100 mg/kg组），与疗效强相关（r²=0.89）[1] 2. 种属药代差异 - 人源化PXB嵌合小鼠中清除率低（CL<10 mL/min/kg），口服生物利用度<5%。人类单次口服35–105 mg后，多数血浆浓度低于定量限（<1 ng/mL），提示快速AOX代谢 |
| 酶活实验 |
1. 重组人AOX催化实验：
将GDC-0834配制为1~50 μM的系列浓度溶液，每个浓度的GDC-0834与重组人AOX在含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH，维持AOX催化活性）的缓冲体系中混合，于37°C孵育。分别在0、15、30、45、60分钟收集样品，收集后向每个样品中加入含内标的乙腈终止反应，离心去除沉淀的蛋白质，上清液采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析，定量代谢产物M1的含量。最后通过将实验数据拟合至米氏方程，计算水解反应的动力学参数（Km和Vmax） [2]
2. 肝微粒体代谢实验： 将人、猴、狗、大鼠、小鼠的肝微粒体分别悬浮于适宜缓冲液中，制备微粒体悬液。向微粒体悬液中加入GDC-0834，使其终浓度为10 μM，于37°C孵育30分钟。对于酶抑制验证实验，在加入GDC-0834前，先将AOX抑制剂或CYP抑制剂与微粒体悬液预孵育10分钟。孵育结束后，加入乙腈终止反应，样品离心后，上清液经LC-MS/MS检测，测定M1的生成量，以此评价GDC-0834在不同物种肝微粒体中的水解活性及抑制剂对反应的影响 [2] - 生化实验：重组人BTK（10 nM）与ATP（10 μM）、GDC-0834（0.01–1000 nM）孵育，ELISA检测肽底物（KKLPQpYASL）磷酸化，三次重复实验计算IC₅₀=5.9 nM[1] - 细胞实验：抗IgM刺激的Ramos细胞（1×10⁶ cells/mL）与药物共孵15分钟，流式检测磷酸化BTK（Tyr223），IC₅₀=6.4 nM[1] |
| 动物实验 |
模型：雄性Lewis大鼠（180–200 g），用牛II型胶原蛋白（CIA）诱导。从诱导后第21天开始，每日口服GDC-0834（30、60、100 mg/kg）或赋形剂（0.5%甲基纤维素），持续7天[1]
- 给药：配制成0.5%甲基纤维素混悬液。每日测量踝关节周长；取关节进行组织病理学检查（H&E染色）[1] - PK/PD模型：血浆GDC-0834浓度（LC-MS/MS）与PBMC中BTK磷酸化抑制呈正相关（r² = 0.89），确定体内疗效的EC₅₀为5.6 μM[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 体外代谢途径：GDC-0834 在人体内的主要体外代谢途径被确定为 AOX 介导的酰胺水解，生成羧酸代谢物 M1。该代谢途径被认为是 AOX 的一项新功能，因为传统上已知 AOX 催化杂环化合物的氧化，而非酰胺键的水解 [2]
2. 物种依赖性代谢：GDC-0834 在体外表现出明显的物种依赖性代谢。只有人肝微粒体对 GDC-0834 具有显著的水解活性，而来自常见临床前实验动物（猴、狗、大鼠、小鼠）的肝微粒体几乎没有水解能力。这表明这些非人物种不能用作预测 GDC-0834 在人体内代谢的动物模型 [2] - 代谢：主要通过人 AOX（而非 CYP 酶）经酰胺水解代谢为 M1。非人类物种（猴、狗、大鼠）的水解作用可忽略不计，因此不适用于预测人体药代动力学[2] - 清除率：大鼠的清除率为 25 mL/min/kg；小鼠的清除率为 18 mL/min/kg。由于人体具有较强的抗氧化酶活性，预计人体清除率会更高[2,3] - 口服生物利用度：人体低于 5%（可能由于首过代谢），而大鼠为 25%[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
安全性：大鼠在剂量高达 200 mg/kg（10 倍治疗剂量）时未观察到明显的毒性。在 100 mg/kg 剂量下观察到轻度血小板减少症（血小板计数 ↓15%），停药后可逆转 [1]
- hERG 抑制：在 10 μM 浓度下未观察到显著抑制（>30%），表明 QT 间期延长的风险较低 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1. 对AOX功能的新认识：GDC-0834可发生AOX介导的酰胺水解，这一发现拓展了AOX的已知底物范围。此前，AOX主要被认为具有氧化药物中杂环结构的作用；然而，本研究证实AOX也能催化酰胺键的水解，为AOX的催化多样性提供了新的认识[2]
2. 对药物研发的启示：GDC-0834的物种特异性代谢给其研发过程中临床前动物模型的选择带来了挑战。由于非人动物模型无法模拟GDC-0834在人体内的代谢过程，因此必须采用其他方法（例如，体外人源系统）来评估其代谢特征。此外，该研究表明，AOX活性的个体差异（例如AOX的基因多态性）可能导致不同人群中GDC-0834的体内暴露量和代谢途径存在差异，这需要在后续的临床研究中予以关注[2] - 机制：竞争性BTK抑制剂与ATP结合口袋结合（晶体结构：PDB 5V9P）。阻断BCR信号传导，减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）的分泌[1,5] - 临床意义：尽管人体药代动力学数据不佳，但由于自身免疫性疾病领域存在未满足的医疗需求，该药物仍迅速进入I期临床试验。人体内有限的全身暴露量提示可能需要局部或局部给药[2,3] - 专利状态：已获得WO2010037798A1（2010）专利保护，该专利涉及用于治疗关节炎的BTK抑制剂[3] |
| 分子式 |
C33H36N6O3S
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|---|---|
| 分子量 |
596.742345809937
|
| 精确质量 |
596.256
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| 元素分析 |
C, 66.42; H, 6.08; N, 14.08; O, 8.04; S, 5.37
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| CAS号 |
1133432-49-1
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| 相关CAS号 |
GDC-0834 Racemate;1133432-46-8;GDC-0834 S-enantiomer;1133432-50-4; 1133432-49-1 (R-isomer); 1133432-47-9 (racemate TFA)
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| PubChem CID |
25234918
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.697
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| LogP |
3.68
|
| tPSA |
127.81
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
43
|
| 分子复杂度/Complexity |
1140
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=C(C=CC=C1NC(=O)C2=CC3=C(S2)CCCC3)C4=CN(C(=O)C(=N4)NC5=CC=C(C=C5)[C@@H]6C(=O)N(CCN6C)C)C
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| InChi Key |
CDOOFZZILLRUQH-GDLZYMKVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C33H36N6O3S/c1-20-24(9-7-10-25(20)36-31(40)28-18-22-8-5-6-11-27(22)43-28)26-19-39(4)33(42)30(35-26)34-23-14-12-21(13-15-23)29-32(41)38(3)17-16-37(29)2/h7,9-10,12-15,18-19,29H,5-6,8,11,16-17H2,1-4H3,(H,34,35)(H,36,40)/t29-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-N-(3-(6-((4-(1,4-dimethyl-3-oxopiperazin-2-yl)phenyl)amino)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazin-2-yl)-2-methylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-2-carboxamide
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| 别名 |
GDC0834; GDC-0834; 1133432-49-1; FM7JG3L4SR; Benzo(b)thiophene-2-carboxamide, N-(3-(6-((4-((2R)-1,4-dimethyl-3-oxo-2-piperazinyl)phenyl)amino)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-2-pyrazinyl)-2-methylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-; GDC 0834; RefChem:142767; UNII-FM7JG3L4SR; GDC 0834.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 32 mg/mL (~53.62 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6758 mL | 8.3789 mL | 16.7577 mL | |
| 5 mM | 0.3352 mL | 1.6758 mL | 3.3515 mL | |
| 10 mM | 0.1676 mL | 0.8379 mL | 1.6758 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 Proteomic correlation profiling revealed that aldehyde oxidase (AO/ADO) is an enzyme present in cytosolic fractions containing the hydrolytic enzyme activity involved in the metabolism of GDC-0834.Drug Metab Dispos.2015 Jun;43(6):908-15. |
|---|
 Homology model for aldehyde oxidase (AO) using the human sequence and the mouse crystal structure (PDB ID 3ZYV).
Formation of M1 after incubation of GDC-0834 (0.8µM) in (A) fresh whole blood and (B) plasma in human (○), rat ( |
 IC50curves for the inhibition by GDC-0834 (0–50 or 0–100μM) of AO-mediated metabolism of AO probe substrates in human liver cytosol (A) carbazeran (formation of 4-hydroxycarbazeran), (B) DACA (formation of DACA-9(10H)-acridone), (C)O6-benzylguanine (formation of 8-oxobenzylguanine), (D) phthalazine (formation of phthalazinone), (E) zaleplon (formation of 5-oxozaleplon), and (F) zoniporide (formation of 2-oxozoniporide).Drug Metab Dispos.2015 Jun;43(6):908-15. |
Bamirastine
戊双氟酚
PROTAC-PEG3-Amino
MT-3014
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COA
), mouse (▲), dog (♦), and monkey (●).
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463611831
