| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BRD4 (pIC50 = 5.1)
BET family bromodomains (BRD2, BRD3, BRD4)[1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
I-BET762 羧酸(Molibresib 羧酸)(化合物 27)可阻断外周血单核细胞 (PBMC),pIC50 小于 4 [1]。
I-BET762 在 LPS 刺激的人外周血单个核细胞(PBMC)中抑制 IL-6 的产生,其前体化合物 7 的 pIC₅₀ 为 6.8,而化合物 1(即 I-BET762)的 pIC₅₀ 为 6.5。[1] I-BET762 具有高被动渗透性(167 nm/秒)和良好的生理相关介质溶解度(在模拟胃液、空腹模拟肠液和餐后模拟肠液中均 >3 mg/mL)。[1] I-BET762 对主要人 CYP 同工酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4;IC₅₀ ≥ 33 μM)无显著抑制,且对 CYP2D6 或 CYP3A4 无时间依赖性抑制。[1] I-BET762 在人肝微粒体和肝细胞中表现出低体外清除率(CLᵢ ≤ 1.7 mL/min/g 肝脏)。[1] I-BET762 在 Ames 试验中(无论是否添加 S9 混合物)均无致突变性。[1] I-BET762 在包含 38 项安全性相关实验的 panel 中未显示明显活性(pIC₅₀/pEC₅₀ ≤ 4.8),在外部 50 项选择性实验 panel 中也无显著抑制(在 10 μM 浓度下抑制率 <30%)。[1] I-BET762 不与其他含溴结构域的蛋白(BAZ2B、SP140、ATAD2、CREBBP、PCAF)相互作用。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
I-BET762 在一系列肿瘤和免疫炎症模型中显示出疗效。[1]
在大鼠迟发型超敏反应(DTH)模型中,I-BET762 剂量依赖性地抑制 KLH 攻击后 24 小时的耳肿胀,效果与阳性对照雷帕霉素相当。[1] |
| 酶活实验 |
使用荧光偏振(FP)实验测量苯二氮䓬类化合物与 BET 溴结构域(BRD2、BRD3、BRD4)的结合亲和力。该实验跟踪 HepG2 细胞中 ApoA1 的上调,与 BET 蛋白的体外结合具有良好的相关性。[1]
前体化合物 7 在 FP 实验中对 BRD2、BRD3 和 BRD4 的 pIC₅₀ 值分别为 5.9、6.2 和 6.3。[1] I-BET762(化合物 1)在 FP 实验中对 BRD4 的 pIC₅₀ 为 6.2。[1] |
| 细胞实验 |
ApoA1 上调实验:使用含有 ApoA1 荧光素酶报告基因的稳定人 HepG2 肝细胞系筛选能上调 ApoA1 表达的化合物。化合物 7 的 EC₁₇₀ 为 0.22 μM。[1]
PBMC 中 IL-6 抑制实验:用 LPS 刺激外周血单个核细胞,测量 IL-6 的产生以评估化合物的抗炎活性。[1] GABA 受体结合实验:测试化合物抑制地西泮与中枢 GABA 受体结合的能力,以评估其对 CNS 靶点的选择性。[1] |
| 动物实验 |
在小鼠、大鼠、犬和灵长类动物中进行了药代动力学研究。I-BET762以DMSO/Kleptose HPB/生理盐水为溶剂,静脉输注1小时;也以甲基纤维素或HPMC/TWEEN80混悬液为溶剂,口服给药。[1]
在大鼠迟发型超敏反应模型中,给予I-BET762以评估其对KLH激发后耳肿胀的影响。结果采用ANOVA方差分析,并进行Tukey事后检验。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
I-BET762具有较高的被动渗透性(167 nm/sec)和在生理相关介质中良好的溶解度(>3 mg/mL)[1]。
在不同物种中,血液中的游离分数(fᵤ)约为0.2[1]。 在不同物种(包括人)中,体外代谢稳定性在肝微粒体和肝细胞中均较低[1]。 体内血液清除率在犬和灵长类动物中较低(≤30%肝血流量),在小鼠和大鼠中中等(≤70%肝血流量)[1]。 分布容积在大鼠、犬和灵长类动物中中等(~1.8 L/kg),但在小鼠中较高(~6.5 L/kg)[1]。 末端半衰期在大鼠中较短(~0.5 h),在小鼠、犬和灵长类动物中较长(~1.5–5.9 h)[1]。 口服生物利用度在大鼠中中等(~27%),在小鼠、狗和灵长类动物中较高(44–61%)。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
I-BET762在Ames试验中,无论是否添加S9混合物,均未显示致突变性。[1]
在38项安全性相关试验(pIC₅₀/pEC₅₀ ≤ 4.8)或50项选择性试验(10 μM时抑制率<30%)中,均未观察到明显的活性。[1] 未观察到对主要人类CYP同工酶的显著抑制作用。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
溴结构域和额外C端结构域(BET)家族参与组蛋白表观遗传标记的结合,更具体地说是乙酰化赖氨酸残基的结合。本文描述了强效苯二氮卓类抑制剂的发现及其构效关系(SAR),这些抑制剂能够破坏BET家族溴结构域(BRD2、BRD3和BRD4)的功能。这项研究获得了一种高效、选择性的化合物 I-BET762,目前正在进行针对睾丸核蛋白(NUT)中线癌和其他癌症的 I/II 期临床试验。[1]
I-BET762 是一种高效、选择性的小分子 BET 溴结构域抑制剂,目前正在进行针对 NUT 中线癌和其他癌症的临床开发。[1] 该化合物是通过对苯二氮卓类先导化合物(化合物 7)进行构效关系研究优化而来,旨在提高其效力、选择性和酸稳定性。[1] X 射线晶体衍射分析表明,I-BET762 与 BRD4 的结合方式与乙酰化赖氨酸类似,其中水桥相互作用取代了早期化合物中观察到的直接氢键。[1] |
| 分子式 |
C20H17CLN4O3
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|---|---|
| 分子量 |
396.826983213425
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| 精确质量 |
396.098
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| CAS号 |
1300019-38-8
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| 相关CAS号 |
Molibresib;1260907-17-2
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| PubChem CID |
67173666
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| 外观&性状 |
Typically exists as Light yellow to yellow solids at room temperature
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| LogP |
1.6
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| tPSA |
89.6Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
610
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=NN=C2N1C3=C(C=C(C=C3)OC)C(=N[C@H]2CC(=O)O)C4=CC=C(C=C4)Cl
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| InChi Key |
VEIZLTSJCDOIBH-INIZCTEOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H17ClN4O3/c1-11-23-24-20-16(10-18(26)27)22-19(12-3-5-13(21)6-4-12)15-9-14(28-2)7-8-17(15)25(11)20/h3-9,16H,10H2,1-2H3,(H,26,27)/t16-/m0/s1
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| 化学名 |
2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]acetic acid
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| 别名 |
I-BET762 carboxylic acid; 1300019-38-8; Target Protein-binding moiety 4; CHEMBL2430881; (S)-2-(6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-yl)acetic acid; 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]acetic acid; Molibresib carboxylic acid; SCHEMBL1820357;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~7.14 mg/mL (~17.99 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5200 mL | 12.5999 mL | 25.1997 mL | |
| 5 mM | 0.5040 mL | 2.5200 mL | 5.0399 mL | |
| 10 mM | 0.2520 mL | 1.2600 mL | 2.5200 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。