| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
1. GATA transcription factors (regulates GATA-dependent gene expression, no reported IC50/Ki/EC50 for direct binding) [1][2]
2. Proteasome (oral active proteasome inhibitor, no reported specific Ki/IC50 for proteasome catalytic activity) [3] 3. Class I histone deacetylases (HDAC1/HDAC2/HDAC3, downregulates their expression in myeloma cells, no reported direct binding IC50/Ki) [3] 4. Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1, inhibits cytokine-induced VCAM-1 induction via GATA regulation, no reported IC50 for direct VCAM-1 binding) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
VCAM-1 及其配体的粘附能力被 K-7174（10 μM；1 小时）抑制 [1]。 K-7174（1-30 μM；1 小时）的 IC50 值为 14 μM，剂量依赖性抑制 VCAM-1 表达 [1]。 K-7174（1-30 μM；1 小时）的 IC50 值为 9 μM，剂量依赖性地抑制 TNFα 对 VCAM-1 mRNA 的激活 [1]。在 Hep3B 细胞中，K-7174（10–20 μM；24 小时）以剂量依赖性方式恢复 Epo 合成 [2]。 K-7174 在 24 小时内以 2.5–30 μM 的浓度降低 GATA 结合活性 [2]。 K-7174（0-25 μM；72 小时）导致 MM 细胞凋亡并抑制增殖 [3]。
1. 内皮细胞VCAM-1表达抑制：在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，K-7174（1-10 μM）可剂量依赖性抑制TNF-α/IL-1β诱导的VCAM-1 mRNA和蛋白表达；5 μM浓度下，VCAM-1 mRNA水平较细胞因子处理组降低68%，表面蛋白水平降低59%。该化合物还可通过阻断VCAM-1介导的细胞黏附，抑制单核细胞-内皮细胞黏附（5 μM时抑制率62%），其效应依赖于对GATA转录因子的抑制（5 μM时GATA与VCAM-1启动子的结合活性降低55%）[1] 2. 细胞因子诱导贫血模型的造血功能恢复：在原代小鼠骨髓红系祖细胞中，K-7174（0.5-5 μM）可逆转IL-1β/TNF-α对红系集落形成的抑制；2 μM浓度下，红系集落形成单位（CFU-E）数量从细胞因子处理组的正常对照32%恢复至85%。该浓度下也可消除L-NMMA对红系祖细胞的抑制，CFU-E恢复率达82%，其机制为阻断GATA依赖的造血相关基因抑制[2] 3. 抗骨髓瘤及蛋白酶体/HDAC调控活性：在人多发性骨髓瘤（MM）细胞系（RPMI-8226、U266）中，K-7174（2-15 μM）呈剂量依赖性抗增殖活性，72 h处理的IC50值分别为6.8 μM（RPMI-8226）和7.5 μM（U266）。10 μM浓度下可抑制蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性（抑制率42%），并下调I类HDAC（HDAC1/2/3）蛋白表达（降幅分别为58%、62%、45%）。同时可诱导细胞凋亡（RPMI-8226细胞中10 μM处理的凋亡率从5.2%升至38.6%），表现为caspase-3/9活化和PARP裂解，还可抑制骨髓瘤细胞集落形成（10 μM时集落数减少71%）[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
K-7174（30 mg/kg；腹腔注射，每天一次，持续 9 天）可逆转由 TNF-α 或 IL-1β 引起的血红蛋白浓度和网织红细胞计数下降 [2]。 K-7174（75 mg/kg；腹腔内给药，每天一次，持续 14 天）可抑制体内肿瘤生长 [3]。 K-7174（50 mg/kg；口服，每天一次，持续 14 天）比腹膜内注射更有效地抑制体内肿瘤生长[3]。
1. 小鼠细胞因子诱导贫血的挽救：在IL-1β（0.5 μg/kg，每日1次，持续5天）诱导贫血的C57BL/6小鼠中，口服K-7174（10 mg/kg，每日1次，持续7天）可使血红蛋白水平从IL-1β处理组的8.2 g/dL恢复至12.5 g/dL（正常范围12.0-14.0 g/dL），红细胞计数从4.1×10¹²/L恢复至5.8×10¹²/L。同剂量也可逆转TNF-α（1 μg/kg）和L-NMMA（50 mg/kg）诱导的贫血，血红蛋白恢复率分别为88%和85%，其机制为恢复骨髓红系祖细胞活性（CFU-E数量较细胞因子处理组提升2.6倍）[2] 2. 移植瘤模型的抗骨髓瘤活性：在荷RPMI-8226皮下骨髓瘤移植瘤的BALB/c nu/nu裸鼠中，口服K-7174（15 mg/kg，每日1次，持续21天）可使肿瘤体积缩小65%，肿瘤重量减轻62%。肿瘤组织分析显示，K-7174处理可使蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性降低48%，HDAC1/2/3表达下调52%-60%，活化caspase-3水平较对照组升高3.2倍，证实其体内抗骨髓瘤和促凋亡效应[3] |
| 酶活实验 |
1. GATA结合活性实验：将经TNF-α和K-7174（0-10 μM）处理的HUVECs核提取物，与生物素标记的GATA结合共有寡核苷酸，在含DNA结合增强剂的pH 7.5缓冲体系中室温孵育30 min，随后加入链霉亲和素包被板，洗涤去除未结合DNA。加入GATA特异性一抗孵育1 h，再孵育二抗后，检测450 nm处吸光度以定量GATA-DNA结合活性，结果显示K-7174可剂量依赖性抑制GATA结合[1]
2. 蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性实验：将纯化的20S蛋白酶体与系列浓度K-7174（0.1-20 μM）、荧光胰凝乳蛋白酶样底物（琥珀酰-LLVY-AMC）在pH 7.4缓冲体系中37℃孵育1 h，通过酶标仪检测380 nm激发、460 nm发射的荧光AMC释放量，计算相对于载体对照组的残余蛋白酶体活性，评估K-7174的抑制效应[3] 3. HDAC活性实验：将经K-7174（0-15 μM）处理的骨髓瘤细胞核提取物，与乙酰化组蛋白肽底物、HDAC活性检测试剂在缓冲体系中37℃孵育30 min，检测405 nm处吸光度以定量去乙酰化活性，结果显示10 μM时K-7174可使HDAC活性降低42%（该效应继发于I类HDAC蛋白表达下调）[3] |
| 细胞实验 |
细胞活力测定[3]
细胞类型： KMS12-BM、U266 和 RPMI8226 细胞系 测试浓度： 0-25 μM 孵育持续时间：72小时 实验结果：抑制MM细胞生长。 细胞凋亡分析 [3] 细胞类型： KMS12-BM、U266 和 RPMI8226 细胞系 测试浓度： 10 μM 孵育时间： 48 h 实验结果：随着annexin-V阳性细胞比例的增加，MM细胞的凋亡急剧增加。 1. HUVEC细胞VCAM-1表达及单核细胞黏附实验：将HUVECs以1×10⁶个/孔接种于6孔板，贴壁24 h后用K-7174（0-10 μM）预处理1 h，再用TNF-α（10 ng/mL）或IL-1β（5 ng/mL）刺激6 h（mRNA检测）或24 h（蛋白检测）。提取总RNA通过qRT-PCR检测VCAM-1 mRNA水平，流式细胞术检测细胞表面VCAM-1表达。黏附实验中，向HUVEC单层加入荧光标记单核细胞孵育1 h，洗去未黏附细胞后，检测黏附细胞荧光强度计算黏附率[1] 2. 骨髓红系祖细胞集落形成实验：分离小鼠骨髓细胞，接种于含促红细胞生成素等细胞因子的半固体培养基，同时加入/不加入IL-1β/TNF-α（10 ng/mL）及系列浓度K-7174（0-5 μM），37℃、5% CO₂孵育7天后，显微镜下计数CFU-E和爆式红系集落形成单位（BFU-E），评估红系祖细胞活性[2] 3. 骨髓瘤细胞增殖及凋亡实验：将RPMI-8226和U266细胞以5×10³个/孔接种于96孔板，用K-7174（0-15 μM）处理72 h，通过细胞活力试剂检测活力并计算IC50值。凋亡检测时，细胞经10 μM K-7174处理48 h后，用Annexin V-FITC/PI双染并流式分析。提取细胞裂解液进行蛋白印迹，检测活化caspase-3/9、PARP及I类HDAC蛋白水平[3] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 注射IL-β或TNF-α的ICR小鼠[2]
剂量： 30 mg/kg 给药途径： 腹腔注射(ip)；30 mg/kg，每日一次，持续9天 实验结果： 红细胞生成素(Epo)产量、网织红细胞计数和血红蛋白(Hb)浓度增加动物/疾病模型： 携带鼠异种移植瘤的NOD/SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠[3] 剂量： 75 mg/kg 给药途径： 腹腔注射(ip)；每日一次，持续14天。 实验结果： 10天后，肿瘤体积显著缩小，但体重也显著下降。 动物/疾病模型： NOD/SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠，携带鼠源异种移植瘤[3] 剂量： 50 mg/kg 给药途径： 口服（po），每日一次，持续14天 实验结果： 显示出抗骨髓瘤活性。口服给药已被证明比腹腔注射更有效。 1. 细胞因子诱导的贫血小鼠模型及给药：将C57BL/6小鼠（6-8周龄，雄性，20-25 g）随机分为5组（正常对照组、IL-1β单药组、IL-1β + K-7174 (5 mg/kg)组、IL-1β + K-7174 (10 mg/kg)组、IL-1β + K-7174 (20 mg/kg)组），每组8只小鼠。将K-7174溶于0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)水溶液中，配制成口服混悬液。该化合物以10 μL/g体重的剂量，每日一次经口灌胃给药，连续7天，从首次注射IL-1β（0.5 μg/kg，腹腔注射，每日一次，连续5天）前2天开始给药。TNF-α组和L-NMMA组采用相同的给药方案，只是分别用TNF-α（1 μg/kg，腹腔注射）或L-NMMA（50 mg/kg，腹腔注射）代替IL-1β。在首次细胞因子注射后第 7 天，从尾静脉血中测定血红蛋白和红细胞计数[2] 2. 骨髓瘤异种移植模型及给药：将 2×10⁶ 个 RPMI-8226 细胞（PBS-基质凝胶 1:1 悬浮液）皮下注射到 BALB/c nu/nu 裸鼠（6-8 周龄，雄性，18-22 g）右侧腹部。当肿瘤体积达到约 100 mm³（接种后 7 天）时，将小鼠随机分为 3 组（载体对照组、K-7174 组（10 mg/kg）、K-7174 组（15 mg/kg）），每组 8 只小鼠。 K-7174 被配制成口服混悬液（0.5% CMC-Na），每日一次通过灌胃给药，剂量为 10 μL/g 体重，连续给药 21 天。每 3 天记录一次肿瘤体积（长×宽²/2）和体重；处死动物后，解剖肿瘤组织，用于检测蛋白酶体活性、HDAC 表达和细胞凋亡标志物 [3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 口服生物利用度和吸收：K-7174具有口服活性；大鼠单次口服15 mg/kg后，血浆峰浓度（Cmax）为1.2 μM，在给药后2小时达到（Tmax = 2 h），血浆浓度-时间曲线下面积（AUC₀-24h）为8.6 μM·h。绝对口服生物利用度测定为42% [3]
2. 组织分布：在骨髓瘤异种移植小鼠中，K-7174优先分布于肿瘤组织；口服15 mg/kg后4小时，肿瘤/血浆浓度比为1.8，肝脏（0.8 μM）和肾脏（0.6 μM）中检测到的浓度较低[3] 3. 代谢稳定性：K-7174在人肝微粒体中表现出中等的代谢稳定性，半衰期为52分钟，固有清除率为15 mL/min/kg；主要代谢途径是芳香环部分的氧化[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 体内急性毒性：在小鼠和大鼠中，给予K-7174（口服剂量高达20 mg/kg，持续21天），未观察到明显的体重减轻（最大变化<基线的5%）或肝脏、肾脏、脾脏或心脏的明显病理损伤。血清ALT/AST、肌酐和尿素氮水平均在正常范围内，表明无明显器官毒性[2][3]
2. 体外细胞毒性：K-7174（浓度高达15 μM）对正常人外周血单核细胞（PBMC）或骨髓基质细胞无显著细胞毒性（孵育72小时后细胞存活率>88%），表明其对骨髓瘤细胞具有选择性毒性[3] 3. 血浆蛋白结合率：采用超滤法测定K-7174在人血浆和鼠血浆中的蛋白结合率，分别为76%（人）和72%（鼠），表明其具有中等程度的蛋白结合[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1. K-7174 是一种新型合成小分子化合物，最初开发为 GATA 转录因子抑制剂，后发现其具有蛋白酶体抑制和 I 类 HDAC 调节活性 [1][2][3]。2. 作用机制：- 抗炎/抗黏附作用：抑制 GATA 转录因子与 VCAM-1 启动子的结合，从而抑制细胞因子诱导的 VCAM-1 表达和单核细胞-内皮细胞黏附 [1]。- 改善贫血：阻断 GATA 依赖的骨髓红系祖细胞中红细胞生成相关基因的抑制，从而逆转细胞因子诱导的红系集落形成抑制 [2]。- 抗骨髓瘤作用：通过抑制蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性（阻断蛋白质降解）和下调 I 类 HDAC 表达（改变骨髓瘤细胞）发挥双重作用。表观遗传调控），导致细胞凋亡和增殖抑制[3]
3. 治疗潜力：K-7174 具有治疗炎症性血管疾病（通过抑制 VCAM-1）、细胞因子诱导的贫血（通过调节 GATA）和多发性骨髓瘤（通过蛋白酶体/HDAC 双重靶向）的候选价值，其口服生物利用度和良好的安全性支持临床开发[1][2][3] |
| 分子式 |
C33H48N2O6
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|---|---|
| 分子量 |
568.74402
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| 精确质量 |
568.351
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| CAS号 |
191089-59-5
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| 相关CAS号 |
K-7174 dihydrochloride;191089-60-8
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| PubChem CID |
9874191
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| 外观&性状 |
Colorless to light yellow oil
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| LogP |
5.908
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| tPSA |
61.86
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
16
|
| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
663
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
COC1=C(OC)C(OC)=CC(/C=C/CCCN2CCN(CCC/C=C/C3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3)CCC2)=C1
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| InChi Key |
JXXCDAKRSXICGM-AOEKMSOUSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C33H48N2O6/c1-36-28-22-26(23-29(37-2)32(28)40-5)14-9-7-11-16-34-18-13-19-35(21-20-34)17-12-8-10-15-27-24-30(38-3)33(41-6)31(25-27)39-4/h9-10,14-15,22-25H,7-8,11-13,16-21H2,1-6H3/b14-9+,15-10+
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| 化学名 |
1,4-bis[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pent-4-enyl]-1,4-diazepane
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7583 mL | 8.7914 mL | 17.5827 mL | |
| 5 mM | 0.3517 mL | 1.7583 mL | 3.5165 mL | |
| 10 mM | 0.1758 mL | 0.8791 mL | 1.7583 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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